QMS per la lamotrigina (LTG)

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1 QMS per la lamotrigina (LTG) Solo per uso diagnostico in vitro Leggere attentamente questo foglietto illustrativo relativo al sistema Quantitative Microsphere System (QMS, Sistema quantitativo a microsfere) prima dell'uso. Attenersi rigorosamente alle istruzioni contenute nel foglietto illustrativo. Non è possibile garantire l'attendibilità dei risultati del dosaggio in caso di deviazioni dalle istruzioni contenute nel presente foglietto illustrativo. Uso previsto Il dosaggio QMS per la lamotrigina serve a determinare la quantità di lamotrigina presente nel siero o nel plasma umano mediante analizzatori chimico-clinici automatizzati. Le concentrazioni di lamotrigina possono essere utili nella gestione dei pazienti trattati con lamotrigina. Riepilogo e spiegazione del test La lamotrigina (3,5-diamina-6-(2,3-diclorofenile)-1,2,4-triazina) è un farmaco anticonvulsivante approvato per il trattamento dell'epilessia e solitamente prescritto in regime di monoterapia o nell'ambito di una terapia antiepilettica multifarmaco. 1-3 Principi della procedura Il dosaggio QMS per la lamotrigina è un dosaggio immunoturbidimetrico a particelle omogenee. Il dosaggio si basa sulla competizione tra il farmaco presente nel campione e il farmaco di cui sono rivestite le microparticelle per i siti di legame anticorpali del reagente anticorpale anti-lamotrigina. Il reagente contenente le microparticelle rivestite di lamotrigina viene rapidamente agglutinato in presenza del reagente anticorpale anti-lamotrigina e in assenza di farmaci antagonisti nel campione. La velocità della variazione di assorbanza viene misurata tramite fotometria. Quando si aggiunge un campione contenente lamotrigina, la reazione di agglutinazione risulta parzialmente inibita con la conseguente riduzione della velocità della variazione di assorbanza. Una classica curva di inibizione dell'agglutinazione concentrazione-dipendente può essere ottenuta prendendo in considerazione la velocità massima di agglutinazione alla concentrazione minima di lamotrigina e la velocità minima di agglutinazione alla concentrazione massima di lamotrigina. Reagenti Kit reagenti Il dosaggio QMS per la lamotrigina, , 175, viene fornito sotto forma di kit di due reagenti liquidi pronti per l'uso contenente quanto segue: Reagente 1 1 x 19 ml Reagente 2 1 x 19 ml Ingredienti reattivi Ingrediente Anticorpo policlonale anti-lamotrigina (ovino) < 5, % Sodio azide,9 % Microparticelle rivestite di lamotrigina < 1, % Sodio azide,9 % Gestione e conservazione dei reagenti e sono pronti per l'uso. Prima dell'uso, capovolgere più volte evitando la formazione di bollicine. Se presenti nella cartuccia reagenti, rimuovere le bollicine d'aria usando un nuovo bastoncino applicatore. In alternativa, lasciare riposare il reagente alla temperatura di conservazione corretta in modo da consentire la dissipazione delle bollicine. Per ridurre al minimo lo spreco di volume, non usare una pipetta di trasferimento per rimuovere le bollicine. Quando la cartuccia reagente o si esaurisce, sostituire entrambe le cartucce e verificare la calibrazione con almeno due livelli di controlli in base ai requisiti relativi al controllo di qualità stabiliti dal laboratorio di appartenenza. Se i risultati del controllo non rientrano nei limiti dell'intervallo di accettabilità, potrebbe essere necessario eseguire nuovamente la calibrazione. In caso di fuoriuscite accidentali, pulire e smaltire il materiale in conformità alle SOP del laboratorio e alle normative vigenti, tenendo in considerazione che il materiale contiene sostanze potenzialmente infettive. Se la confezione arriva danneggiata, contattare il rappresentante locale dell assistenza tecnica (le informazioni per il contatto si trovano alla fine di questo foglietto illustrativo). ATTENZIONE: eventuali bollicine nel reagente possono interferire con il corretto rilevamento del livello di reagente nella cartuccia, provocando l'aspirazione di una quantità di reagente insufficiente con un possibile effetto negativo sui risultati. I reagenti non aperti rimangono stabili fino alla data di scadenza indicata, se conservati a una temperatura compresa fra 2 e 8 C. Non congelare i reagenti o esporli a temperature superiori a 32 C. Avvertenze e precauzioni Precauzioni per gli utenti Per uso diagnostico in vitro. Non mescolare materiali provenienti da kit con numeri di lotto diversi. PERICOLO: Il dosaggio QMS per la lamotrigina (LTG) contiene 5,% di anticorpi farmacospecifici e 2,% di albumina sierica umana (HSA). H317 - Può provocare una reazione allergica cutanea. H334 - Può provocare sintomi allergici o asmatici o difficoltà respiratorie se inalato. Evitare di respirare la polvere o i vapori. Gli indumenti da lavoro contaminati non devono essere portati fuori dal luogo di lavoro. Indossare guanti protettivi/proteggere gli occhi/il viso. In caso di ventilazione insufficiente utilizzare un apparecchio respiratorio. In caso di contatto con la pelle: lavare abbondantemente con acqua e sapone. IN CASO DI INALAZIONE: se la respirazione è difficile, trasportare l infortunato all aria aperta e mantenerlo a riposo in posizione che favorisca la respirazione. In caso di irritazione o eruzione della pelle: consultare un medico. In caso di sintomi respiratori: contattare un CENTRO ANTIVELENI o un medico. Lavare gli indumenti contaminati prima di indossarli nuovamente. Smaltire il prodotto/recipiente nelle apposite aree in conformità alla regolamentazione locale/regionale/nazionale/internazionale. ATTENZIONE: questo prodotto contiene materiale di origine umana e/o componenti potenzialmente infettivi. I componenti provenienti da sangue umano sono stati sottoposti a test e sono risultati non reattivi per l'hbsag e gli anticorpi anti-hiv 1/2 e anti-hcv. Nessun metodo di test è in grado di assicurare in modo assoluto che i prodotti ottenuti da materiale di origine umana o da microrganismi inattivi non siano in grado di trasmettere infezioni. Pertanto, si raccomanda di considerare potenzialmente infettivi tutti i materiali di origine umana e di gestirli seguendo le procedure di biosicurezza appropriate. Prelievo e gestione dei campioni Ai fini del dosaggio QMS per la lamotrigina possono essere utilizzati i seguenti tipi di provette per prelievo di campioni: Vetro Plastica Siero Senza additivi Con silicone Provetta con separatore di siero (gel) Attivatore della coagulazione Plasma EDTA (K 3 ) EDTA (K 2 ) Litio eparina Sodio eparina Provetta con separatore di plasma con litio eparina (gel) Altre provette per prelievo di campioni non sono state approvate ai fini del dosaggio QMS per la lamotrigina. Per le analisi con provette per siero o plasma, attenersi alle istruzioni fornite dal produttore. La centrifugazione inadeguata dei campioni può provocare risultati errati. Assicurarsi che i campioni siano privi di fibrina, eritrociti e altre sostanze particolate. Rimuovere al più presto il plasma o il siero dalle cellule, dal coagulo o dal gel dopo il prelievo. Alcune provette per siero o plasma potrebbero non essere adatte per i dosaggi di controllo dei farmaci a fini terapeutici; vedere le informazioni fornite dal produttore delle provette. 4 I campioni rimossi dalle cellule, dal coagulo o dal gel possono essere conservati per non più di una settimana a una temperatura compresa tra 2 e 8 C. Se l'analisi non viene effettuata entro una settimana, conservare i campioni congelati ( - C) fino al momento dell'analisi. Non è stata notata alcuna differenza di prestazioni (± % di concentrazione di lamotrigina nell'istante zero) tra i campioni freschi e i campioni conservati a una temperatura compresa tra 2 e 8 C per non più di una settimana o congelati per non più di quattro settimane. Avere cura di limitare il numero di cicli di congelamento-scongelamento. Si raccomanda di prelevare i campioni per il dosaggio QMS per la lamotrigina subito prima di somministrare una dose di farmaco (livello base). La concentrazione di base è quella più indicativa del livello terapeutico di lamotrigina. 5,6 Procedura Materiali forniti Reagenti QMS per la lamotrigina, , 175 Materiali necessari ma non forniti Calibratori QMS per la lamotrigina, CAL A-F: A (1 x 2, ml); B-F (1 1, ml ciascuno) Controlli QMS per la lamotrigina, 379 Livello 1-3: 1 x 2,5 ml ciascuno Procedura di dosaggio Per una descrizione dettagliata delle modalità di esecuzione e di calibrazione del dosaggio, consultare il manuale d'uso specifico dello strumento utilizzato. Procedure di diluizione dei campioni Usare QMS per la lamotrigina CAL A (, µg/ml) per diluire manualmente i campioni al di fuori dell'intervallo refertabile del dosaggio. Protocollo di diluizione manuale È possibile diluire manualmente i campioni paziente contenenti concentrazioni di lamotrigina superiori a, µg/ml con QMS per la lamotrigina CAL A (, µg/ml) prima di pipettarli nell'apposita vaschetta. La diluizione deve essere eseguita in modo che i risultati del test del campione diluito siano superiori alla soglia di sensibilità del dosaggio pari a 2, µg/ml. Per ottenere la concentrazione finale del campione, la concentrazione refertata deve essere moltiplicata per il fattore di diluizione manuale. finale del campione = refertata x fattore di diluizione manuale Fattore di diluizione manuale = (Volume del campione + Volume del CAL A) Volume del campione Calibrazione Il dosaggio QMS per la lamotrigina deve essere calibrato usando una procedura di calibrazione completa (a 6 punti). Per eseguire una calibrazione completa, analizzare in duplicato i calibratori QMS per la lamotrigina A, B, C, D, E ed F. La calibrazione è necessaria per tutti i numeri di lotto nuovi. Verificare la curva di calibrazione con almeno due livelli di controlli in base ai requisiti relativi al controllo di qualità stabiliti dal laboratorio di appartenenza. Se i risultati del controllo non rientrano nei limiti dell'intervallo di accettabilità, potrebbe essere necessario eseguire nuovamente la calibrazione. Nota: Lamotrigina CAL A è il bianco di calibrazione per questo dosaggio.

2 Controllo di qualità Per gli ulteriori requisiti di controllo di qualità e le possibili azioni correttive, consultare le procedure operative standard e/o il programma di garanzia di qualità vigenti nel laboratorio di appartenenza. Occorre soddisfare tutti i requisiti del controllo di qualità, conformemente alle linee guida locali o nazionali o ai requisiti di convalida. Requisiti consigliati dei controlli per il dosaggio QMS per la lamotrigina: Occorre eseguire almeno due livelli di controllo per supportare tutte le eventuali decisioni del personale medico ogni 24 ore. Se è necessario effettuare un monitoraggio di controllo più frequente, attenersi alle procedure relative al controllo di qualità del laboratorio di appartenenza. Se i risultati del controllo di qualità non rientrano nell'intervallo di accettabilità definito dal laboratorio, i risultati dei pazienti possono non essere affidabili ed è necessario intraprendere azioni correttive. Risultati I risultati del dosaggio QMS per la lamotrigina possono essere refertati in µg/ml o µmol/l. Per convertire i risultati espressi in µg/ml di lamotrigina in µmol/l di lamotrigina, moltiplicare i µg/ml per 3,9. 7 Come per tutte le determinazioni di analiti, il valore di lamotrigina deve essere utilizzato congiuntamente alle informazioni disponibili, provenienti da valutazioni cliniche e altre procedure diagnostiche. Codici di errore dei risultati È possibile che alcuni risultati possano riportare codici di errore. Per una descrizione dei codici di errore, consultare il manuale d'uso specifico dello strumento utilizzato. Limiti della procedura Nella popolazione generale, la presenza degli anticorpi eterofili interferenti è scarsamente frequente. Questi anticorpi possono causare l'autoagglutinazione del reagente contenente le microparticelle dando luogo a risultati erroneamente bassi che non vengono rilevati come tali. Ai fini diagnostici, i risultati dell'analisi devono sempre essere valutati nel contesto dell'anamnesi del paziente, degli esiti degli esami e di altri risultati clinici. Consultare le sezioni PRELIEVO E GESTIONE DEI CAMPIONI e CARATTERISTICHE SPECIFICHE DELLE PRESTAZIONI del presente foglio illustrativo. Valori attesi Siero/Plasma Non è stato definito con precisione un intervallo terapeutico per la lamotrigina. Alcune fonti in letteratura suggeriscono un intervallo target per le concentrazioni stabili compreso tra 3 e 15 µg/ml. 7,8 Non esiste, però, una chiara correlazione tra concentrazioni di lamotrigina nel siero e risposta clinica. 7,8 A causa delle differenze individuali tra pazienti e della co-somministrazione di altri farmaci è stata osservata una notevole sovrapposizione delle concentrazioni di lamotrigina tra i soggetti in cui si osserva una reazione a livello sierico e i soggetti non responsivi, oltre che tra i livelli di siero associati al controllo delle convulsioni e agli effetti negativi. 1-3, 6-8,-15 In uno degli studi, il più alto livello di base di siero refertato è di 8,8 µg/ml e meno del 15 % dei pazienti ha riferito eventi negativi a concentrazioni nel siero inferiori a µg/ml. 9 Effetti di intensità da lieve a moderata sono più tipicamente associati a pazienti con concentrazioni di lamotrigina superiore a 15 µg/ml. 8,15 Una volta raggiunta una dose stabile, potrebbero essere necessari fino a sette giorni prima che la concentrazione si normalizzi. 1 Le concentrazioni di farmaco a base di lamotrigina non devono essere il solo mezzo di gestione terapeutica del farmaco. Il dosaggio deve essere usato contestualmente alle informazioni disponibili ottenute mediante valutazioni cliniche e altre procedure diagnostiche. Il personale medico deve monitorare attentamente i pazienti durante la fase iniziale della terapia e nel corso delle regolazioni del dosaggio. Potrebbe essere necessario prelevare più campioni per determinare le variazioni previste delle concentrazioni ottimali (stabili) per i singoli pazienti. Caratteristiche specifiche delle prestazioni Di seguito sono riportati i risultati relativi alle prestazioni rappresentative, ottenuti mediante un analizzatore chimico-clinico automatizzato disponibile in commercio basato sull'analisi quantitativa turbidimetrica. Sensibilità Limite di quantizzazione (LOQ, Limit Of Quantitation) Il limite di quantizzazione del dosaggio QMS per la lamotrigina è definito come la concentrazione minima a cui è possibile osservare una precisione e un recupero accettabili (generalmente, CV < % con recupero ± 15 %) tra un dosaggio e l'altro. Un pool di sieri paziente contenenti lamotrigina e alcuni campioni di plasma addizionati con lamotrigina sono stati diluiti e analizzati in duplicato due volte al giorno per cinque giorni. Sono state analizzate le seguenti concentrazioni teoriche di lamotrigina: Pool di campioni di siero paziente contenenti lamotrigina Target analizzato (µg/ml) 1,74 2,75 3,78 4,88 Media 1,82 2,68 3,64 4,88 DS,9,15,16, CV percentuale 4,74 5,69 4, 6,25 Recupero percentuale 4,48 97,27 96,24, Campioni di plasma addizionati con lamotrigina Target analizzato (µg/ml) 2, 2,74 3,54 Media 2,21 2,38 3,54 DS,7,, CV percentuale 3,21 3,38 2,89 Recupero percentuale 1,69 3,27, Si è stabilito che il valore del LOQ è pari a 2, µg/ml. Intervallo del dosaggio L'intervallo del dosaggio è compreso tra 2, e, µg/ml. Refertare i risultati inferiori a questo intervallo come < 2, µg/ml. Accuratezza L'accuratezza del metodo è stata valutata mediante un test di recupero, aggiungendo il farmaco a base di lamotrigina di grado farmaceutico a siero umano negativo alla lamotrigina. Inizialmente, è stato preparato un brodo di siero di circa µg/ml di lamotrigina con metodo gravimetrico, addizionando siero umano con lamotrigina. Il brodo concentrato è stato quindi aggiunto a siero umano negativo alla lamotrigina con metodo gravimetrico, in modo da riprodurre le concentrazioni di farmaco all'interno dell'intervallo del dosaggio. Ciascun campione è stato analizzato in triplicato con due curve di calibrazione distinte mediante un analizzatore chimicoclinico automatizzato. La media dei risultati calcolata è stata confrontata con la concentrazione target; è stato inoltre calcolato il recupero percentuale. I risultati sono riportati qui di seguito. teorica (µg/ml) Recupero (%) = recuperata media x teorica recuperata media (µg/ml) Recupero (%),2 38,61 96,2 32,74 9,3 19, , 16,5 7 Recupero percentuale medio: 4 9, 9,37 4 5,2 5,33 6 3,75 3,94 5 2,5 2,49 1,52 1, Linearità Gli studi di linearità sono stati condotti diluendo un pool di sieri paziente con elevata concentrazione, in modo da ottenere varie concentrazioni all'interno dell'intervallo del dosaggio. Il pool di sieri paziente è stato modificato in modo da ottenere un valore dal al % superiore rispetto all'intervallo refertabile desiderato, come consigliato dal protocollo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) EP-6A. 16 Le diluizioni sono state eseguite con il calibratore QMS per la lamotrigina A (calibratore bianco). La linearità a diluizioni specifiche è stata considerata accettabile in caso di differenza percentuale di ± % tra i valori di regressione di 1 e 2 ordine previsti. I risultati sono riportati qui di seguito. teorica (µg/ml) recuperata media (µg/ml) Recupero (%) 42,5 43, ,38 37, ,26 31, ,62 27, ,5 22, ,87 16,15 2,75,78 Recupero percentuale medio: 3 5,12 5,19 1 2,56 2,56 1,2 1, Confronto tra metodi Sono stati condotti studi di correlazione in base al protocollo NCCLS EP9-A2. 17 L'indagine sul metodo impiegato dal dosaggio QMS per la lamotrigina è stata condotta sia internamente (studio 1) che presso due diverse sedi esterne (studio 2 e studio 3). I risultati relativi al dosaggio QMS per la lamotrigina sono stati comparati con i risultati ottenuti mediante un metodo di riferimento approvato basato sulla cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC, High Performance Liquid Chromatography). 18 2

3 Studio 1 Nel primo studio, l'intervallo della concentrazione di lamotrigina del dosaggio QMS per la lamotrigina è compreso tra 2,2 e 43,13 µg/ml, con un valore medio di 15,98 µg/ml. L'intervallo della concentrazione di lamotrigina per il metodo HPLC è compreso tra 1,6 e,3 µg/ml, Pendenza (intervallo di confidenza al 95 %) 1,3 Intercetta y (intervallo di confidenza al 95 %),11 Coefficiente di correlazione (R 2 ),96 Errore standard della stima 1,98 Numero di campioni QMS (µg/ml) 5 Studio 2 Nel secondo studio, l'intervallo della concentrazione di lamotrigina del dosaggio QMS per la lamotrigina è compreso tra 2,11 e 41,19 µg/ml, con un valore medio di 16,11 µg/ml. L'intervallo della concentrazione di lamotrigina per il metodo HPLC è compreso tra 1,6 e,3 µg/ml, Pendenza (intervallo di confidenza al 95 %) 1,3 Intercetta y (intervallo di confidenza al 95 %),36 Coefficiente di correlazione (R 2 ),96 Errore standard della stima 1,92 Numero di campioni QMS (µg/ml) 5 QMS (µg/ml) 5 Precisione La precisione è stata determinata in base a quanto descritto nel protocollo NCCLS EP5-A2. Per ciascuno studio sono stati utilizzati un controllo commerciale trilivello a base di siero umano contenente lamotrigina e alcuni pool di sieri paziente con valori terapeutici bassi, medi e alti. Ciascun livello di controllo e pool paziente è stato analizzato in duplicato due volte al giorno per giorni non consecutivi. Almeno due ore sono intercorse tra una sessione di analisi e quella successiva nella stessa giornata. Sono state calcolate le medie, le DS e i CV (%) tra giorni, intra-analisi e totali. I risultati sono riportati qui di seguito. Campione valori bassi valori medi valori alti con valori bassi con valori medi con valori alti N Media (μg/ml) Criteri di accettabilità: CV totale < % Intra-analisi Tra giorni Totali DS CV (%) DS CV (%) DS CV (%) 8 2,17,4 1,6,4 1,2,6 2,9 8 15,51,18 1,1,18,9,29 1,9 8 25,57,39 1,5,26,9,52 2, 8 2,81,5 1,6,2,7,8 2,8 8,79,,9,12 1,1,21 2, 8 23,93, 1,7,16,7,58 2,4 Sostanze interferenti Concentrazioni clinicamente elevate delle seguenti sostanze potenzialmente interferenti sono state aggiunte a siero con livelli noti di lamotrigina (3 e 16 µg/ml circa). Ciascun campione è stato analizzato mediante il dosaggio QMS per la lamotrigina, utilizzando anche un controllo sierico per lamotrigina. Per tutte le sostanze è stato riscontrato un errore di rilevamento della lamotrigina < %. 5 Studio 3 Nel terzo studio, l'intervallo della concentrazione di lamotrigina del dosaggio QMS per la lamotrigina è compreso tra 2,1 e 47,31 µg/ml, con un valore medio di 15,95 µg/ml. L'intervallo della concentrazione di lamotrigina per il metodo HPLC è compreso tra 1,6 e,3 µg/ml, Sostanza interferente Albumina Bilirubina Colesterolo Emoglobina Gammaglobulina Fattore reumatoide* Trigliceridi* Acido urico* interferente 12 g/dl 6 mg/dl 5 mg/dl 1.5 mg/dl g/dl 5 IU/mL 1.5 mg/dl mg/dl Pendenza (intervallo di confidenza al 95 %) 1,6 Intercetta y (intervallo di confidenza al 95 %) -,14 Coefficiente di correlazione (R 2 ),94 Errore standard della stima 2,44 Numero di campioni 167 * Ottenuto diluendo un campione paziente normale con pool di sieri umani addizionati con lamotrigina Specificità Sono stati condotti studi di interferenza in base al protocollo NCCLS EP7-A2 21. La reattività crociata è stata analizzata per i metaboliti noti della lamotrigina. Sono stati analizzati anche altri farmaci contenenti lamotrigina e somministrati regolarmente, allo scopo di stabilire se tali composti influiscono sulla quantizzazione delle concentrazioni di lamotrigina mediante il dosaggio QMS per la lamotrigina. Alti livelli di questi composti sono stati addizionati a pool di sieri contenenti livelli terapeutici bassi e alti di lamotrigina. I campioni sono stati analizzati e le concentrazioni di lamotrigina dei campioni contenenti le sostanze interferenti sono state confrontate con il siero di controllo. 3

4 Metaboliti La lamotrigina viene metabolizzata principalmente grazie alla UDP-glucuroniltransferasi e forma l'n-2-glucuronide, un metabolita inattivo da un punto di vista farmacologico. 22,23 In letteratura vengono menzionati altri tre metaboliti minori, l'n-5-glucuronide, l'n-2-osside e l'n-2-metile. 22,24 Per quanto riguarda la dose espulsa (rintracciata principalmente nelle urine), il % circa del farmaco originario a base di lamotrigina è stato ritrovato inalterato. I metaboliti sono stati rilevati all'incirca con le seguenti concentrazioni: N-2-glucuronide al 71 %, N-5-glucuronide* al 9 %, N-2-metile tra lo e il 5 % e N-2-osside tra lo e il 5 %. 24,25 Ciascuno di questi metaboliti è stato addizionato a due campioni distinti, contenenti concentrazioni basse e alte di lamotrigina, pari a 3 e 16 µg/ml rispettivamente. I seguenti metaboliti sono stati analizzati per valutarne la reattività crociata. * Il metabolita della lamotrigina N-5-glucuronide menzionato in letteratura non era disponibile per l'analisi. Metabolita N-2-glucuronide N-2-metile N-2-osside NR = non rilevato del metabolita (µg/ml) Reattività crociata percentuale Lamotrigina a bassa concentrazione Lamotrigina ad alta concentrazione,6, 8,8 1,6,23 1, NR 6,, 11,9 5-7,9 NR,, 8 NR,5 -, 2, -, 1, -2, 2,6 5-4,7 NR 2, 4, 8 4,6,7 6, 15, 9,6 25, 13, 36,5 5 19,7 92,5 Farmaci interferenti Sono stati condotti studi che si sono avvalsi del dosaggio QMS per la lamotrigina per esaminare l'eventuale effetto di composti farmaceutici comunemente somministrati sul recupero della concentrazione di lamotrigina. Un'alta concentrazione di ciascun composto è stata addizionata a siero umano normale contenente livelli noti di lamotrigina (3 e 16 μg/ml circa) e analizzata utilizzando anche un controllo sierico per lamotrigina. Per tutti i composti è stato riscontrato un errore di rilevamento della lamotrigina < %. Le concentrazioni e i composti analizzati sono elencati di seguito. * * Acetaminofene Lidocaina Acetazolamide Lincomicina 2. Acido acetilsalicilico 5 Mefenitoina Amikacina Mesoridazina 5 Amitriptilina 1 Meticillina Amossapina 1 Metilprednisolone Amfotericina B N-Acetilprocainamide 1 Ampicillina 5 Nefazodone 3 Acido ascorbico Neomicina 1. Bupropione 3 Niacina 12. Caffeina Nirvanolo (idantoina) Carbamazepina 1 Nitrazepam 1,8 Carbamazepina-, 11-eposside 1 Nordossepina 1 Carbenicillina 2.5 Nortriptilina 1 Cloramfenicolo 25 Olanzapina,3 Clorpromazina 2 Oxcarbazepina 5 Citalopram,8 Paroxetina 1 Clobazam Penicillina V Clonazepam.7 Perfenazina 9 Ciclosporina A 1 Fenitoina Desipramina 1 Fenobarbital 15 Diazepam Primidone Digitossina,25 Procainamide 25 Digossina,2 Proclorperazina 1 Doxepina 1 Ranitidina Efedrina solfato 1. Rifampicina 5 Eritromicina Risperidone,6 Etanolo 3.5 Sertralina,6 Etosuccimide 1. Spectinomicina Felbamato 1. Sulfametossazolo Fluoxetina 3,75 Teofillina 25 Furosemide Tioridazina 5 Gabapentina Tobramicina Gentamicina 1. Topiramato 25 Aloperidolo 1 Trazodone 5 Eparina 8. IU/l Trimetoprim Ibuprofene Acido valproico 1. Imipramina,72 Vancomicina 6 Kanamicina A Vigabatrina Kanamicina B Zonisamide Levetiracetam * µg/ml, se non indicato diversamente 4

5 Bibliografia 1. FDA approved labeling text for NDA -764S-5 and NDA -241S-11 dated 5/25/1 for Glaxo Wellcome Inc. 2. Matsuo F. Lamotrigine. Epilepsia 1999;(Suppl 5):S Hachad H, Ragueneau-Majlessi I, Levy RH. New antiepileptic drugs: review on drug interactions. Ther Drug Monit 2;24(1): Dasgupta A, Dean R, Saldana S, et al. Absorption of therapeutic drugs by barrier gels in serum separator blood collection tubes. Am J Clin Pathol 1994;1(4): Moyer TP, Pippenger CE. Therapeutic Drug Monitoring. In: Burtis AC, Ashwood ER, editors. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Second Edition. Philadelphia, PA. WB Saunders, 1994; Patsalos PN, Fröscher W, Pisani F, van Rijn CM. The importance of drug interactions in epilepsy therapy. Epilepsia 2;43(4): Johannessen SI, Battino D, Berry DJ, et al. Therapeutic drug monitoring of the newer antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 3;25(3): Johannessen SI, Tomson T. Pharmacokinetic Variability of Newer Antiepileptic Drugs: When is Monitoring Needed? Clin Pharmacokinet 6;45(11): Hirsch LJ, Weintraub D, Du Y. Correlating lamotrigine serum concentrations with tolerability in patients with epilepsy. Neurology 4;63: Besag FMC, Berry DJ, Pool F, et al. Carbamazepine toxicity with lamotrigine: pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction? Epilepsia 1998;39(2): Eriksson A-S, Hoppu K, Nergårdh A, Boreus L. Pharmacokinetic interactions between lamotrigine and other antiepileptic drugs in children with intractable epilepsy. Epilepsia 1996;37(8): May TW, Rambeck B, Jürgens U. Serum concentrations of lamotrigine in epileptic patients: the influence of dose and comedication. Ther Drug Monit 1996;18(5): Yau MK, Wargin WA, Wolf KB, et al. Effect of valproate on the pharmacokinetics of lamotrigine (Lamictal) at steady state. Epilepsia 1992;33 (Suppl 3): Besag FMC, Berry DJ, Pool F. Methsuximide lowers lamotrigine blood levels: a pharmacokinetic antiepileptic drug interaction. Epilepsia ;41(5): Besag, FM, Craven P, Berry DJ. The Role of Blood Level Monitoring in Assessing Lamotrigine Toxicity. Epilepsia 1998;36(s6): Tholen DW, Kroll M, Astles JR, et al. Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline (EP6-A). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Krouwer JS, Tholen DW, Garber CC, et al. Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline-Second Edition (EP9-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Berry DJ, Wicks JFC, Clarke LA. Determination of Lamotrigine 3,5-diamino-6-(2,3- dichlorophenyl)-1,2,4-triazine at therapeutic concentrations in plasma by reversed phase HPLC. HPLC 92 (abstract no. 183). 19. Bablok W, Passing H, Bender R, Schneider B. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry. Part III. J Clin Chem Clin Biochem 1988;26(11): Tholen DW, Kallner A, Kennedy JW, et al. Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline-Second Edition (EP5-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, McEnroe RJ, Burritt MF, Powers DM, et al. Interference Testing in Clinical Chemistry: Approved Guideline-Second Edition (EP7-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Green MD, Bishop WP, Tephly TR. Expressed human UGT1.4 protein catalyzes the formation of quaternary ammonium-linked glucuronides. Drug Metab Dispos 1995;23(3): Sandson NB, Armstrong SC, Cozza KL. An overview of psychotropic drug-drug interactions. Psychosomatics 5;46(5): Doig MV, Clare RA. Use of thermospray liquid chromatography-mass spectrometry to aid in the identification of urinary metabolites of a novel antiepileptic drug, lamotrigine. J Chromatogr 1991;554: Dickins M, Chen C. Lamotrigine: chemistry, biotransformation, and pharmacokinetics. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E, eds. Antiepileptic drugs, 5th ed. New York: Raven Press, 2:37-9. Microgenics Corporation 465 Kato Road Fremont, CA USA Assistenza clienti e tecnica USA: Microgenics GmbH Spitalhofstrasse 94 D-932 Passau, Germany Tel: +49 () Fax: +49 () Per aggiornamenti del foglietto illustrativo, andare all'indirizzo: Altri paesi: Rivolgersi al rappresentante Thermo Fisher Scientific locale. 15 Thermo Fisher Scientific Inc. Tutti i diritti riservati. Tutti i marchi sono di proprietà di Thermo Fisher Scientific e delle sue consociate H-IT