Aree grigie e prospettive

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1 Il trattamento farmacologico dei sintomi psicologici e comportamentali in corso di demenza: aspetti clinici e medico-giuridici Aree grigie e prospettive Enrico Mossello Carlo Adriano Biagini

2 Aree grigie Valutazione del rischio e del beneficio atteso nel singolo paziente I disturbi del sonno Molecole specifiche La sospensione della terapia

3 Aree grigie Valutazione del rischio e del beneficio atteso nel singolo paziente I disturbi del sonno Molecole specifiche La sospensione della terapia

4 Raccomandazioni La scelta dell eventuale terapia farmacologica dei sintomi psicologici e comportamentali (BPSD) si basa sulla previsione di efficacia (in base a cluster prevalente e gravità dei sintomi) e tollerabilità (in relazione ad età e comorbosità, soprattutto parkinsonismo).

5 Antipsicotici atipici nella demenza: mortalità Favors treatment Favors control Aripiprazolo Meta-analisi di 15 RCT Olanzapina Quetiapina Risperidone 118/ / ( ) Tutti Schneider et al., JAMA, 2005

6 Rischio di mortalità a 180 giorni e utilizzo di diversi antipsicotici o acido valproico N=33604 anziani con demenza seguiti dalla Veteran Health Administration, con prescrizione di antipsicotici o valproato Outcome: mortalità a 180 giorni Kales HC et al., Am J Psychiatry, 2012

7 Rischio di mortalità a 180 giorni e utilizzo di diversi antipsicotici a diversa dose N=136,393 anziani di 45 stati USA (età media 79 anni, 1/3 con demenza), con nuova prescrizione di antipsicotici. Outcome: mortalità a 180 giorni aggiustata per propensity score e stratificata per dosaggio. Eqiuvalenza dosi: Risperidone 2 mg Olanzapina 5 mg Quetiapina 75 mg Aripiprazolo 7.5 mg Ziprasidone 60 mg Aloperidolo 2 mg Rischio sovrapponibile tra soggetti con e senza demenza Gerhard T et al., Br J Psychiatry, 2014

8 Dati rassicuranti sul peso prognostico indipendente degli antipsicotici nella casistica di una Memory Clinic Studio osservazionale su 957 pazienti con malattia di Alzheimer lieve-moderata (età media 73 anni, MMSE medio 18) seguiti per 4.3 anni presso l Alzheimer s Disease Research Center di Pittsburgh Il trattamento con antipsicotici NON è indipendentemente associato ad aumento della mortalità dopo aggiustamento per gravità di malattia, segni extrapiramidali e disturbi del comportamento Lopez LO et al., Am J Psychiatry, 2013

9 Rischio di mortalità: dati farmaco-epidemiologici vs. casistiche specialistiche N=136,393 anziani (età media 79), dati MediCare ( ) Mortalità totale 13.6%/anno Gerhard T et al., Br J Psychiatry, 2014 N=1,618 anziani con demenza (età media 80), casistica UVA Campania ( ) Mortalità totale 6.0%/anno Rafaniello C et al., Eur J Clin Pharmacol, 2014

10 1 livello Psicosi, aggressività e disturbi del sonno: livelli di efficacia (e rischio) crescenti Trazodone ( mg) 2 livello Quetiapina ( mg) 3 livello Olanzapina mg Risperidone mg Aripiprazolo 5-10 mg 2 scelta: Clozapina mg, quetiapina > 200 mg, antipsicotici classici (aloperidolo, clorpromazina, promazina)

11 Aree grigie Valutazione del rischio e del beneficio atteso nel singolo paziente I disturbi del sonno Molecole specifiche La sospensione della terapia

12 Raccomandazioni (2) Il trattamento con antipsicotici può essere indicato in presenza di psicosi (deliri e allucinazioni disturbanti) aggressività verbale o fisica disturbi del sonno con agitazione notturna

13 I disturbi del sonno nella demenza (1)

14 I disturbi del sonno nella demenza Identificazione della diagnosi 1. Identificazione della diagnosi Insonnia Disturbo circadiano del ritmo sonno-veglia Apnee da sonno Disturbi del sonno REM Sindrome delle gambe senza riposo Movimenti periodici degli arti Eccessiva sonnolenza diurna

15 Insonnia nella demenza Strumenti di screening/valutazione (3) 2. Utilizzo di strumenti di screening/valutazione Non disponibili strumenti patologia-specifici. Possibilità: strumenti di screening (Terzano MG et al., Sleep Med, 2006) e valutazione (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) (Curcio G et al., Neurol Sci, 2012) validati nella popolazione generale (PSQI anche nella demenza, ma con MMSE >18) item «sonno» della Neuropsychiatric Inventory (Garcìa Alberca JM et al., J Nerv Ment Dis, 2013)

16 Trattamento dei disturbi del sonno nella demenza (1) although adequatley conducted trials are lacking for most agents and limited consensus statements are available. Guarnieri B et al., Neurol Sci, 2014

17 Trattamento dei disturbi del sonno nella demenza (2) Rischio di effetti avversi cognitivi dei farmaci sedativi nell anziano: meta-analisi Glass J et al., BMJ, 2005

18 Trattamento dei disturbi del sonno nella demenza (3) ma il trazodone è il farmaco usato più frequentemente (Camargos EF et al., Arq Neuropsychiatr, 2011) Guarnieri B et al., Neurol Sci, 2014

19 Trattamento dei disturbi del sonno nella demenza (4) Guarnieri B et al., Neurol Sci, 2014

20 Trattamento dei disturbi del sonno nella M. di Alzheimer Cochrane review We discovered a distinct lack of evidence to help guide drug treatment of sleep problems in AD. In particular, we found no RCTs of many drugs that are widely prescribed for sleep problems in AD, including the benzodiazepine and non-benzodiazepine hypnotics, although there is considerable uncertainty about the balance of benefits and risks associated with these common treatments. From the studies we identified for this review, we found no evidence that melatonin is beneficial to AD patients with moderate to severe dementia and sleep problems. There is some evidence to support the use of a low dose (50 mg) of trazodone, although a larger trial is needed to allow a more definitive conclusion to be reached on the balance of risks and benefits. There was no evidence of any effect of ramelteon on sleep in patients with mild to moderate dementia due to AD. This is an area with a high need for pragmatic trials, particularly of those drugs that are in common clinical use for sleep problems in AD. Systematic assessment of adverse effects is essential. McCleery J et al., Cochrane Datab Syst Rev, 2014

21 Trattamento dei disturbi del sonno nella M. di Alzheimer Trazodone N=30 pazienti (età media 81, MMSE 11) randomizzati a trazodone 50 mg vs. placebo : Lieve ma significativo aumento di durata (+42 minuti) ed efficienza del sonno (+8%) con actigrafia Nessuna differenza di MMSE, ADL, test neuropsicologici ed eventi avversi Camargos EF et al., Am J Geriatr Psychiatry, 2014 Camargos EF et al., J Clin Psychopharmacol, 2015

22 Aree grigie Valutazione del rischio e del beneficio atteso nel singolo paziente I disturbi del sonno Altre classi di farmaci La sospensione della terapia

23 Raccomandazioni (3) Altri trattamenti farmacologici consigliabili e potenzialmente efficaci: trazodone o SSRI per ansia e irritabilità antiepilettici per iperattività e disinibizione anticolinesterasici nella Demenza a corpi di Lewy memantina per ansia, irritabilità ed irrequietezza motoria nessuno per attività motoria aberrante diurna

24 Uso del citalopram per l agitazione nella M. di Alzheimer RCT, n=186 pazienti con AD e agitazione (età media 78, MMSE 16) trattati con citalopram (dose target 30 mg) vs. placebo per 9 settimane Outcome primario: Neurobehavioral Rating Scale-agitation (NBRS-A) agitazione, ostilità, disinibizione Migliorano anche CGIC, CMAI e NPI totale con un lieve ma significativo incremento del tratto QTc Porsteinsson AP et al., JAMA, 2014

25 Memantina nella cura dell agitazione RCT su popolazoni specifiche (1) RCT, n=149 pazienti con AD e agitazione in RSA o ospedale psichiatrico (età media 85, MMSE 7) trattati con memantina 20 mg vs. placebo per 12 settimane CMAI NPI p=0.16 p=0.005 Fox C et al., Plos One, 2012

26 Memantina nella cura dell agitazione RCT su popolazoni specifiche (2) RCT, n=369 pazienti con AD e agitazione in RSA o ospedale psichiatrico (età media 75, MMSE 12) trattati con memantina 20 mg vs. placebo per 24 settimane Herrmann C et al., Int Psychogeriatr, 2013

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28 Aree grigie Valutazione del rischio e del beneficio atteso nel singolo paziente I disturbi del sonno Altre classi di farmaci La sospensione della terapia

29 Raccomandazioni E necessario verificare ogni 2 mesi efficacia e tollerabilità del trattamento con antipsicotici dei BPSD Dopo 3-6 mesi di terapia efficace dei BPSD è indicato tentare una graduale sospensione dell antipsicotico

30 Sospensione randomizzata degli antipsicotici: efficacia (1) N= 109 pazienti di RSA inglesi con AD (MMSE 11/30), in trattamento con antipsicotici tipici o atipici, randomizzati a sospensione vs. mantenimento e rivalutati dopo 6 mesi La prosecuzione del trattamento con antipsicotici a tempo indeterminato non è opportuna ns (Ballard C et al., Plos Med, 2008)

31 Sospensione randomizzata degli antipsicotici: efficacia (2) N= 180 pazienti con AD e agitazione (MMSE 14/30), in terapia efficace con risperidone 1 mg die per 16 settimane, randomizzati a sospensione vs. mantenimento (a tempo 0 e dopo 16 settimane). ma la loro sospensione precoce, quando efficaci, può essere causa di recidiva dei disturbi. (Devanand DP et al., N Engl J Med. 2012)

32 Prospettive (1) Collaborazione UVA-MMG-servizi sociosanitari nella cura del paziente con demenza. Ruolo centrale dello specialista Valutazione di rischi e benefici di un trattamento farmacologico dei BPSD Scelta della molecola Modi e tempi della sospensione della terapia (rischio «forza d inerzia»)

33 Prospettive (2) Superare la necessità del consenso informato da parte del paziente con demenza e BPSD non competent per definizione! Responsabilità del clinico prescrittore Valorizzazione del ruolo del decisore surrogato (proxy) nell ambito delle direttive anticipate

34 Prospettive (3) Realizzazione da parte delle (ex)-uva di una raccolta dati sul trattamento farmacologico dei comportamenti agitati in corso di demenza Obiettivi: identificare le molecole più utilizzate a questo scopo, in assoluto e in rapporto al disturbo per cui sono prescritte; valutare (e confrontare) l'efficacia dei trattamenti sui sintomi target; valutare la durata dei trattamenti fino ad un anno; registrare gli eventi avversi a breve e lungo termine

35 Proposta di raccolta dati (1) Registrazione di nuove prescrizioni di famaci psicoattivi a pazienti con demenza (antipsicotici tipici e atipici, antidepressivi, antiepilettici, agonisti GABA-ergici) Identificazione del sintomo/i target (aggressività, psicosi, attività motoria aberrante, disturbo del sonno, ansia, disinibizione) e quantificazione di frequenza (1-4) e gravità (1-3) tipo Neuropsychiatric Inventory Registrazione delle principali caratteristiche cliniche (MMSE, ADL, IADL, numero di farmaci, parkinsonismo, cardiopatia)

36 Proposta di raccolta dati (2) Valutazione di follow-up a 2 e 12 mesi: rivalutazione di sintomo/i target per frequenza e gravità valutazione semi-quantitativa del cambiamento (scomparso/molto migliorato/poco migliorato/invariato/peggiorato) terapia psicoattiva in corso e dose raggiunta eventi avversi di nuova insorgenza

37 Partecipazione alla raccolta dati In corso di valutazione la realizzazione di una piattaforma online per la raccolta dati in Toscana Per manifestazioni di interesse a partecipare da parte di UVA di altre Regioni contattare Enrico Mossello enrico.mossello@unifi.it Carlo A. Biagini carloadrianobiagini@gmail.com

38 E. Mossello - AIP - 17/04/2015

39 Insonnia nella demenza Strumenti di screening/valutazione (1) 2. Utilizzo di strumenti di screening/valutazione Non disponibili strumenti patologia-specifici. Possibilità: strumenti di screening (Terzano MG et al., Sleep Med, 2006) E. Mossello - AIP - 17/04/2015

40 Insonnia nella demenza Strumenti di screening/valutazione (1) Questionario di screening E. Mossello - AIP - 17/04/2015 Terzano MG, Sleep Med, 2006

41 Insonnia nella demenza Strumenti di screening/valutazione (2) 2. Utilizzo di strumenti di screening/valutazione Non disponibili strumenti patologia-specifici. Possibilità: strumenti di screening (Terzano MG et al., Sleep Med, 2006) strumento di valutazione specifico valutazione (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) (Curcio G et al., Neurol Sci, 2012) validati nella popolazione generale (anche nella demenza, se con MMSE >18) E. Mossello - AIP - 17/04/2015

42 Insonnia nella demenza Strumenti di screening/valutazione (2) E. Mossello - AIP - 17/04/2015 Curcio G et al., Neurol Sci, 2012