Le basi dell immunologia

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1 Le basi dell immunologia La quinta edizione de Le basi dell immunologia di Abbas si propone principalmente agli studenti delle lauree triennali e specialistiche che troveranno in esso un testo semplice ma approfondito su cui studiare i principi di base dell immunologia. In questa quinta edizione tutti i capitoli sono stati aggiornati tenendo conto dei recenti progressi nella comprensione dei principi che regolano le funzioni del sistema immunitario e ponendo particolare attenzione ai meccanismi alla base delle malattie autoimmuni, evidenziando la loro relazione con la risposta immunitaria normale. Sono stati inoltre aggiunti nuovi casi clinici per illustrare come i concetti dell immunologia possano essere applicati alle più frequenti malattie dell uomo. Le numerose illustrazioni sono state rivisitate e, insieme ai concetti chiave riepilogati alla fine di ogni capitolo, aiutano la memorizzazione delle nozioni fondamentali. Accedendo al sito sono disponibili domande di riepilogo (con risposte) con cui verificare la comprensione degli argomenti trattati in ciascun capitolo e animazioni che aiutano a comprendere meglio anche i concetti più complessi, tra cui: la selezione clonale, l attivazione della risposta linfocitaria contro i tumori e l ipersensibilità immediata. Fisiopatologia del sistema immunitario Fisiopatologia del sistema immunitario Le basi dell immunologia Fisiopatologia del sistema immunitario QUINTA EDIZIONE A cura di Silvano Sozzani QUINTA EDIZIONE ISBN L edizione originale è pubblicata con il titolo Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System Fifth Edition. Questa traduzione dalla lingua inglese è pubblicata in accordo con Elsevier. ELSEVIER ABBAS_BASI IMMUNO_11.indd Euro 35,00 A.K. Abbas A.H. Lichtman S.Pillai Le basi dell immunologia Abul K. Abbas Andrew H. Lichtman Shiv Pillai 13/12/16 18:56

2 Introduzione al sistema immunitario Terminologia, proprietà generali e componenti del sistema immunitario IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA, 3 TIPI DI IMMUNITÀ ADATTATIVA, 4 CARATTERISTICHE DELL IMMUNITÀ ADATTATIVA, 6 Specificità e diversificazione, 6 Memoria, 8 Altre caratteristiche dell immunità adattativa, 9 CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO, 9 Linfociti, 10 Cellule che presentano l antigene (APC), 14 L immunità viene definita come resistenza alle malattie, in particolare alle malattie infettive. L insieme delle cellule, dei tessuti e delle molecole responsabili della resistenza alle infezioni è chiamato sistema immunitario e l azione coordinata di queste cellule e molecole contro i microrganismi infettivi costituisce la risposta immunitaria. L immunologia è lo studio del sistema immunitario, delle sue azioni nei confronti degli agenti patogeni e dei tessuti danneggiati e del suo ruolo nelle malattie. La principale funzione fisiologica del sistema immunitario è di prevenire le infezioni e di eradicare quelle in atto (Fig. 1-1), ed è questo il principale contesto in cui il presente volume tratta la risposta immunitaria. L importanza del sistema immunitario per la nostra salute è chiaramente dimostrata dal fatto che i soggetti con deficit immunitari contraggono gravi infezioni, spesso mortali. Al CAPITOLO 1 TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO, 15 Organi linfoidi secondari, 15 Ricircolazione linfocitaria e reclutamento tissutale, 19 INTRODUZIONE ALL IMMUNITÀ ANTIMICROBICA, 21 Immunità innata come prima linea di difesa, 21 Ruolo dell immunità adattativa, 22 Risoluzione delle risposte e sviluppo della memoria immunologica, 24 RIEPILOGO, 24 contrario, la stimolazione della risposta immunitaria antimicrobica attraverso la pratica della vaccinazione è il metodo più efficace per proteggersi dalle infezioni; per esempio, è con questo approccio che si è arrivati all eradicazione del vaiolo da tutto il pianeta, l unica malattia che è stata eliminata grazie all intervento dell uomo (Fig. 1-2). Purtroppo, l interruzione della pratica vaccinale nei Paesi in via di sviluppo e in Paesi sede di conflitti sociali ha causato la ricomparsa di alcune malattie infettive che erano state eliminate in altre parti del mondo, quali la poliomielite. All inizio degli anni Ottanta la comparsa della sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome, AIDS) ha drammaticamente sottolineato l importanza del sistema immunitario nella difesa dell individuo dalle infezioni. Il sistema immunitario non si limita a proteggere dalle infezioni (vedi Fig. 1-1), 1

3 2 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario Ruolo del sistema immunitario Difesa contro le infezioni Difesa contro i tumori Il sistema immunitario può essere causa di danno tissutale ed essere esso stesso causa di patologia Il sistema immunitario riconosce e reagisce nei confronti di organi trapiantati e qualsiasi nuova proteina ma previene anche la crescita tumorale, infatti alcune forme di tumori possono essere curate attraverso la stimolazione delle risposte immunitarie. La risposta immunitaria è anche coinvolta nella rimozione delle cellule morte e nelle fasi iniziali dei meccanismi di riparazione tissutale. Nonostante questi effetti benefici, l eccessiva attivazione del sistema immunitario è causa di molte malattie su base infiammatoria e di morbosità e mortalità. Inoltre, la risposta immunitaria rappresenta il maggiore ostacolo al successo dei trapianti, una pratica spesso utilizzata per fronteggiare gravi insufficienze d organo. Gli anticorpi, uno degli strumenti della risposta immunitaria, possono anche essere reagenti di grande utilità. Infatti gli anticorpi, che sono prodotti da alcune delle cellule del sistema immunitario, sono utilizzati nella diagnostica clinica come strumenti altamente specifici per il riconoscimento di un ampio spettro di molecole presenti in circolo, nelle cellule e nei tessuti. Inoltre, sono ormai comunemente utilizzati per il trattamento di malattie immunologiche, anticorpi in grado di bloccare o eliminare molecole e cellule potenzialmente Implicazioni Un immunità poco efficiente aumenta la suscettibilità alle infezioni, come testimonia l AIDS La vaccinazione potenzia le difese immunitarie e protegge dalle infezioni Potenziale immunoterapia dei tumori La risposta immunitaria è causa di allergie, autoimmunità e malattie a base infiammatoria La risposta immunitaria è causa di allergie, autoimmunità e malattie a base infiammatoria FIGURA 1 1 Importanza del sistema immunitario in condizioni fisiologiche e patologiche. Questa tabella riassume alcune delle funzioni fisiologiche e patologiche del sistema immunitario. AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome), sindrome da immunodeficienza acquisita. dannose, quali i tumori e altri tipi di patologie. Per tutti questi motivi, l immunologia è al centro dell attenzione di clinici, ricercatori e del pubblico non specializzato. In questo primo capitolo verranno trattate la terminologia dell immunologia, le principali caratteristiche delle risposte immunitarie e, infine, le cellule e i tessuti che compongono il sistema immunitario. In particolare, risponderemo alle seguenti domande: Quali sono le risposte immunitarie che proteggono dalle infezioni? Quali sono i meccanismi che governano i vari aspetti delle risposte immunitarie? Quali sono le strategie che il sistema immunitario utilizza per individuare ed eliminare i microrganismi? Il capitolo si concluderà con una breve panoramica delle risposte antimicrobiche. Questo capitolo introduce alcuni concetti fondamentali, che costituiscono la base per la trattazione più approfondita della risposta immunitaria, oggetto del prosieguo di questo libro. Un glossario dei principali termini utilizzati nel volume è fornito nell Appendice I.

4 Immunità innata e adattativa 3 Patologia Difterite Morbillo Parotite Pertosse Poliomielite (paralitica) Rosolia Tetano Infezione da Haemophilus influenzae tipo B Epatite B IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA Numero massimo di casi (anno) (1921) (1941) (1968) (1934) (1952) (1969) (1923) ~ (1984) (1985) I meccanismi di difesa sono suddivisi in immunità innata, che fornisce la protezione iniziale contro l invasione microbica, e immunità adattativa, che si sviluppa più lentamente e costituisce una strategia più specifica contro le infezioni (Fig. 1-3). Il termine immunità innata (definita anche immunità naturale o nativa) si riferisce al fatto che questo tipo di difesa è sempre presente nei soggetti sani (da cui il termine innata) ed è pronto a bloccare l ingresso di microbi e a eliminare rapidamente quelli che sono riusciti a penetrare nei tessuti. L immunità adattativa (definita anche immunità specifica o acquisita) richiede che i linfociti si espandano e si differenzino prima che possa fornire un efficace difesa nei confronti dei microbi: questo tipo di risposta si adatta quindi alla presenza dei microrganismi invasori. L immunità innata è dal punto di vista filogenetico più vecchia Numero di casi nel , ,098 Variazione percentuale ,93 99,51 95, ,99 99,48 99,83 95,87 FIGURA 1 2 Efficacia della terapia vaccinale per alcune comuni malattie infettive. Drammatica riduzione negli Stati Uniti nell incidenza di alcune malattie infettive per le quali sono stati sviluppati vaccini efficaci. (Modificata da: Orenstein WA, Hinman AR, Bart KJ, Hadler SC: Immunization. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R [eds]: Principles and Practices of Infectious Diseases, 4th edition ed. New York, Churchill Livingstone, 1995; e Morbidity and Mortality Weekly Report 64, No. 20, 2015.) della più specializzata e potente immunità adattiva che si è sviluppata successivamente. Nell immunità innata, la prima linea di difesa è garantita dalle barriere epiteliali della cute e dei tessuti mucosi, da cellule specializzate e da sostanze naturali con attività antibiotica che sono secrete dagli epiteli e sono deputate a bloccare l ingresso dei microbi nei tessuti. Nel caso in cui i microbi riescano a superare l epitelio e a penetrare nei tessuti o in circolo, questi vengono attaccati dai fagociti e da linfociti specializzati chiamati cellule linfoidi innate (che comprendono le cellule natural killer) e da molte proteine plasmatiche, tra cui quelle del sistema del complemento. Attraverso questi meccanismi, l immunità innata riconosce i microbi e reagisce contro di essi. Oltre a costituire una prima linea di difesa contro le infezioni, l immunità innata potenzia la risposta immunitaria adattativa. Le componenti e i meccanismi dell immunità innata verranno affrontati approfonditamente nel Capitolo 2.

5 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario Microbo Immunità innata Immunità adattativa Anticorpi Barriere epiteliali Mastociti Fagociti Complemento 0 Ore 6 Cellule dendritiche Linfociti B Cellule NK e ILC Tempo dall infezione 12 Plasmacellule Linfociti T 1 Linfociti T effettori Giorni 3 5 FIGURA 1 3 Principali funzioni dell immunità innata e adattativa. L immunità innata fornisce la difesa iniziale contro le infezioni. Alcuni meccanismi (per esempio le barriere epiteliali) prevengono le infezioni mentre altri (per esempio i fagociti, le cellule natural killer [NK], le cellule linfoidi innate [ILC] e il sistema del complemento) eliminano i microbi. La risposta immunitaria adattativa si sviluppa più tardivamente e si basa sull azione dei linfociti e dei loro prodotti. Gli anticorpi bloccano le infezioni ed eliminano i microbi, mentre i linfociti T uccidono i microbi intracellulari. La cinetica della risposta immunitaria innata e adattativa è qui mostrata in modo approssimato e può variare a seconda del tipo di infezione. L immunità adattativa consiste nell azione dei linfociti e dei loro prodotti, quali gli anticorpi. L immunità adattativa svolge un compito particolarmente importante nella difesa contro gli agenti infettivi che sono patogeni per l uomo (cioè in grado di provocare malattia) e che sono stati in grado di sviluppare meccanismi di resistenza all immunità innata. Mentre i meccanismi dell immunità innata riconoscono strutture condivise da diverse classi di microbi, le cellule dell immunità adattativa, cioè i linfociti, esprimono recettori che riconoscono in modo specifico un variegato numero di sostanze di origine microbica, nonché molecole non correlate ad agenti infettivi. Ogni sostanza riconosciuta in modo specifico dai linfociti o dagli anticorpi prende il nome di antigene. La risposta immunitaria adattativa spesso utilizza, per eliminare i microbi, le cellule e le molecole dell immunità innata, potenziandone enormemente i meccanismi microbicidi. Per esempio, gli anticorpi (una delle 01_ABBAS_001_026.indd 4 componenti dell immunità adattativa) si legano ai microbi, rendendoli più efficacemente riconoscibili dai fagociti (una delle componenti dell immunità innata). I fagociti si attivano e ingeriscono i microbi per ucciderli. Esempi di collaborazione tra immunità innata e adattativa saranno trattati nei prossimi capitoli. Per convenzione, i termini risposta immunitaria e sistema immunitario identificano l immunità adattativa che costituisce l oggetto principale di questo capitolo. TIPI DI IMMUNITÀ ADATTATIVA L immunità umorale e l immunità cellulare, le due strategie dell immunità adattativa, sono messe in atto da diversi tipi di cellule e di molecole che hanno il compito di fornire una difesa contro i microbi extracellulari e intracellulari (Fig. 1-4). 4 07/12/16 14:35

6 Immunità umorale Immunità cellulo-mediata Microbi fagocitati all interno del macrofago Microbi intracellulari (per esempio virus) che si replicano all interno della cellula infettata Linfocita T helper Linfocita T citotossico Microbo Microbi extracellulari Tipo di linfociti che rispondono Linfocita B Meccanismo effettore Funzioni 5 Anticorpo secreto Blocco delle infezioni ed eliminazione dei microbi extracellulari Macrofagi attivati Eliminazione di microbi fagocitati Cellula infettata uccisa Uccisione di cellule infettate ed eliminazione dei serbatoi di infezione FIGURA 1 4 Tipi di risposte adattative. Nell immunità umorale, i linfociti B producono gli anticorpi che eliminano i microbi extracellulari. Nell immunità cellulare, i linfociti T reclutano e attivano i macrofagi affinché uccidano i microbi fagocitati ed eliminino le cellule infettate. L immunità umorale è attuata da proteine chiamate anticorpi, prodotte da cellule chiamate linfociti B. Gli anticorpi prodotti sono presenti in circolo e nelle secrezioni delle mucose e neutralizzano ed eliminano i microbi e le loro tossine presenti nel sangue, nei liquidi extracellulari e nel lume di organi rivestiti da mucosa, come il tratto gastrointestinale e le vie respiratorie. Una delle funzioni più importanti degli anticorpi è quella di impedire ai microbi presenti a livello delle mucose e del sangue di colonizzare le cellule e i tessuti connettivi dell ospite; è questo il modo con cui gli anticorpi impediscono l instaurarsi 01_ABBAS_001_026.indd 5 delle infezioni. Tuttavia, gli anticorpi sono inefficaci nei confronti dei microbi che vivono e si replicano all interno delle cellule infettate. L immunità cellulo-mediata costituisce la difesa contro i microbi intracellulari ed è messa in atto da cellule chiamate linfociti T. Alcuni linfociti T attivano i fagociti a eliminare i microbi racchiusi nelle vescicole fagocitiche, mentre altri uccidono qualsiasi tipo di cellula in cui albergano agenti infettivi. In entrambi i casi, i linfociti T riconoscono antigeni microbici che sono presenti sulla superficie delle cellule dell ospite, a indicare che il microbo è presente all interno della cellula. Tipi di immunità adattativa 07/12/16 14:35

7 6 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario La specificità dei linfociti B e T presenta importanti differenze. La maggior parte dei linfociti T riconosce solo antigeni microbici proteici, mentre gli anticorpi riescono a riconoscere tipi differenti di molecole, quali proteine, carboidrati e lipidi. Queste e altre differenze sono discusse in modo più approfondito più avanti. Il sistema immunitario si attiva in seguito a infezioni o vaccinazioni (immunità attiva), oppure la protezione immunitaria può essere trasferita attraverso la somministrazione di anticorpi o di linfociti provenienti da un individuo immunizzato (immunità passiva). Nell immunità attiva, un individuo esposto agli antigeni microbici genera una risposta immunitaria volta a eradicare l infezione, sviluppando contemporaneamente la resistenza a una futura infezione da parte dello stesso microbo. Tale individuo viene definito immune a quel microbo, rispetto a un individuo naïve (o vergine) che non sia precedentemente venuto a contatto con quegli antigeni. Nell immunità passiva, un individuo naïve riceve anticorpi o cellule (per esempio linfociti, anche se questo è possibile solo utilizzando modelli animali) da un altro soggetto già immune a un certo microbo. Questo conferisce al ricevente la capacità di fronteggiare l infezione finché persistono gli anticorpi o le cellule che sono state inoculate. L immunità passiva, quindi, è utile per conferire rapidamente immunità anche prima che l individuo abbia sviluppato una risposta attiva, ma non genera una resistenza duratura all infezione. L unico esempio fisiologico di immunità passiva si osserva nei neonati, il cui il sistema immunitario non è abbastanza maturo per rispondere a certi agenti patogeni; la loro protezione contro le infezioni deriva dagli anticorpi ricevuti dalla madre attraverso la placenta e l allattamento al seno. Nella pratica clinica, l immunità passiva è utilizzata nel trattamento di alcune immunodeficienze in cui sono inoculati pool di anticorpi ottenuti da donatori sani. Il siero ottenuto da soggetti precedentemente immunizzati è invece utilizzato per il trattamento di alcune infezioni virali e contro il veleno di serpente. CARATTERISTICHE DELL IMMUNITÀ ADATTATIVA Diversi aspetti dell immunità adattativa svolgono un ruolo fondamentale nella difesa dagli agenti infettivi (Fig. 1-5). Specificità e diversificazione L immunità adattativa è in grado di discriminare tra milioni di antigeni diversi. Per specificità si intende proprio la capacità di distinguere un infinità di antigeni diversi. Questo implica che l insieme delle specificità dei singoli linfociti, definito repertorio linfocitario, sia estremamente diversificato. Questa straordinaria moltitudine di specificità si basa sul fatto che i linfociti esprimono i recettori per l antigene in modo clonale, cioè che la popolazione totale dei linfociti è costituita da molti cloni diversi (ciascuno dei quali comprende Caratteristica Specificità Diversità Memoria Espansione clonale Specializzazione Contrazione e omeostasi Mancata reattività al self Significato funzionale Assicura la specificità della risposta per ogni antigene Permette al sistema immunitario di rispondere a un ampia varietà di antigeni Permette di migliorare la risposta in seguito a ripetute esposizioni allo stesso antigene Permette di generare un grande numero di linfociti specifici per lo stesso antigene a partire da un piccolo numero di linfociti naïve Genera risposte ottimali per combattere i diversi tipi di microbi Permette al sistema immunitario di rispondere a nuovi antigeni Impedisce danni all ospite nel corso delle risposte ad antigeni estranei FIGURA 1 5 Caratteristiche delle risposte immunitarie adattative. Sono qui riassunti i principali aspetti della risposta immunitaria adattativa e le modalità con cui ognuno di essi contribuisce ai meccanismi di difesa nei confronti dei microbi.

8 Caratteristiche dell immunità adattativa 7 una cellula e la sua progenie) e ogni clone esprime un recettore diverso da quello degli altri cloni. L ipotesi della selezione clonale, formulata negli anni Cinquanta del secolo scorso, sosteneva correttamente che i diversi cloni linfocitari si sviluppano precedentemente all incontro con l antigene e che ogni antigene innesca una risposta immunitaria selezionando e attivando i linfociti di uno specifico clone (Fig. 1-6). Oggi conosciamo i meccanismi molecolari attraverso i quali si generano sia la specificità sia la diversificazione dei linfociti (vedi Capitolo 4). Negli organi linfoidi primari si sviluppano cloni linfocitari con recettori vari I cloni di linfociti maturi, specifici per molti antigeni, entrano nei tessuti linfoidi I cloni antigene-specifici vengono attivati ( selezionati ) dagli antigeni Si attivano le risposte immunitarie antigene-specifiche Antigene X Diversificazione del repertorio linfocitario significa che un numero estremamente limitato di cellule, per esempio 1 linfocita ogni o 1 ogni , è specifico per un determinato antigene. Quindi, in un individuo, il numero totale di linfociti naïve che può riconoscere e rispondere a un singolo antigene varia tra cellule. Per poter dare luogo a una risposta efficace, queste poche cellule devono proliferare e generare un numero di cellule adeguato a fronteggiare e uccidere i microbi. La sorprendente efficienza della risposta immunitaria si basa su diverse caratteristiche specifiche Precursore linfocitario Anticorpo anti-x Antigene Y Anticorpo anti-y Linfocita maturo FIGURA 1 6 Selezione clonale. I linfociti maturi con i recettori specifici per i diversi antigeni si sviluppano prima di incontrare gli antigeni stessi. Il nome clone identifica una popolazione di linfociti dotati di identico recettore per l antigene, e quindi di identica specificità, verosimilmente originato da un unica cellula progenitrice. Ogni antigene (per esempio X e Y) seleziona un clone preesistente di linfociti e ne induce la proliferazione e differenziazione. La figura mostra solo i linfociti B che danno origine a cellule che producono anticorpi, ma lo stesso principio si applica ai linfociti T. Gli antigeni qui mostrati sono costituiti da molecole microbiche di superficie, ma la selezione clonale è valida anche per gli antigeni solubili e intracellulari.

9 8 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario dell immunità adattativa, quali la notevole espansione clonale dei linfociti specifici che riconoscono un antigene e la presenza di meccanismi che permettono di selezionare i linfociti dotati di maggiore specificità. Descriveremo tutti questi meccanismi dell immunità adattativa nei successivi capitoli. Memoria L immunità adattativa fornisce risposte sempre più ampie ed efficaci in seguito a ripetute esposizioni allo stesso antigene. Questa caratteristica implica che il sistema immunitario ricordi un precedente incontro con l antigene; questo aspetto dell immunità adattativa è definito memoria immunologica. La prima risposta a un antigene, chiamata risposta primaria, è esercitata dai linfociti naïve che incontrano l antigene per la prima volta (Fig. 1-7). Il termine naïve si riferisce al fatto che queste cellule sono immunologicamente Titolo anticorpale serico Antigene X Linfociti B naïve Plasmacellule Linfociti B anti-x Linfociti B anti-y Risposta anti-x primaria Linfociti B della memoria inesperte, non avendo mai incontrato e risposto all antigene. Gli incontri successivi con lo stesso antigene generano risposte definite risposte secondarie, che in genere sono più rapide, più intense e più efficaci rispetto a quelle primarie. Le risposte secondarie derivano dall attivazione dei linfociti della memoria, cellule a lunga sopravvivenza generate durante la risposta immunitaria primaria. Il termine memoria origina dal fatto che queste cellule devono ricordare un precedente incontro con l antigene dato che sono in grado di rispondere più efficacemente a un successivo incontro. La memoria immunologica ottimizza la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni persistenti e ricorrenti, in quanto ogni successiva esposizione a un microbo genera nuove cellule della memoria e attiva quelle già presenti. La memoria è anche una delle ragioni per cui i vaccini conferiscono una protezione di lunga durata contro le infezioni. Antigene X + Antigene Y Risposta anti-x secondaria Risposta anti-y primaria Plasmacellule Plasmacellule Settimane dall immunizzazione FIGURA 1 7 Risposta primaria e secondaria. Gli antigeni X e Y stimolano la produzione di anticorpi (dotati di diversa specificità per l antigene). La risposta secondaria all antigene X è più rapida e potente rispetto alla risposta primaria (grazie alla memoria immunologica) ed è diversa dalla risposta primaria all antigene Y (a causa della diversa specificità). I livelli anticorpali diminuiscono con il passare del tempo. I livelli di anticorpi sono qui definiti in unità arbitrarie e dipendono dal tipo di antigene coinvolto. Sono mostrati solo i linfociti B ma lo stesso andamento è osservabile nelle risposte T. La risposta primaria si attiva 1-3 settimane dopo l immunizzazione, mentre la secondaria dopo 2-7 giorni, tuttavia la cinetica varia in funzione del tipo di antigene e della via di immunizzazione.

10 Cellule del sistema immunitario 9 Altre caratteristiche dell immunità adattativa L immunità adattativa possiede altre caratteristiche importanti per esercitare le proprie funzioni (vedi Fig. 1-5). L attivazione dei linfociti da parte dell antigene determina la loro proliferazione, con la conseguente generazione di popolazioni clonali, in cui tutte le cellule sono specifiche per lo stesso antigene. Tale processo, chiamato espansione clonale, consiste nel rapido aumento del numero di cellule specifiche per l antigene incontrato, questo serve per fronteggiare la rapida proliferazione microbica. Le risposte immunitarie sono diversificate per combattere al meglio i diversi tipi di microbi. Tutte le risposte si autolimitano e terminano quando l infezione è debellata, permettendo al Tipo cellulare Linfociti: linfociti B; linfociti T Cellule che presentano l antigene: cellule dendritiche; macrofagi; linfociti B; cellule dendritiche follicolari Cellule effettrici: linfociti T; macrofagi; granulociti Linfocita circolante Cellula dendritica Macrofago sistema immunitario di ritornare alle condizioni omeostatiche, pronto a rispondere a una nuova infezione. Il sistema immunitario è in grado di attivarsi in risposta a un ampia varietà di microbi e di antigeni, ma di norma non reagisce agli antigeni dell ospite, definiti antigeni autologhi, o self. La mancata risposta verso il self è definita tolleranza immunologica, in riferimento al fatto che il sistema immunitario coesiste (tollera) molecole, cellule e tessuti self potenzialmente antigenici. CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO Le cellule del sistema immunitario si distribuiscono nei tessuti dove assolvono a diverse funzioni (Fig. 1-8). I linfociti si distribuiscono sia negli organi linfoidi sia in quelli non linfoidi dove riconoscono Funzione/i principale/i Riconoscimento specifico degli antigeni: Linfociti B: mediatori dell immunità umorale Linfociti T: mediatori dell immunità cellulo-mediata Cattura degli antigeni e loro presentazione ai linfociti: Cellule dendritiche: inizio delle risposte T Macrofagi: fase effettrice dell immunità cellulo-mediata Cellule dendritiche follicolari: esposizione degli antigeni ai linfociti B nelle risposte immunitarie umorali Eliminazione degli antigeni: Linfociti T: attivazione delle cellule fagocitiche, uccisione delle cellule infettate Macrofagi: fagocitosi e uccisione dei microbi Granulociti: uccisione dei microbi FIGURA 1 8 Principali cellule del sistema immunitario. Principali cellule coinvolte nelle risposte immunitarie e loro funzioni peculiari. Le micrografie illustrano la morfologia di ognuno dei diversi tipi cellulari.

11 10 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario antigeni non self e danno luogo alle risposte immunitarie adattative. Le cellule che risiedono nei tessuti hanno il compito di riconoscere e reagire in risposta ai microbi. Queste comprendono: i macrofagi, che sono responsabili della fagocitosi e dell uccisione dei microbi; le cellule dendritiche, che hanno il compito di catturare i microbi e presentare i loro antigeni ai linfociti per dare inizio alle risposte (per questa ragione vengono chiamate cellule che presentano l antigene); e i mastociti, che contribuiscono a reclutare i leucociti e promuovono le loro funzioni microbicide. Le cellule fagocitiche, quali i neutrofili e i monociti, sono normalmente presenti in circolo e vengono rapidamente reclutate nei focolai di infezione, dando luogo a un processo che prende il nome di infiammazione. I leucociti (globuli bianchi) inglobano e uccidono i microbi e danno inizio al processo di riparazione dei tessuti danneggiati. Dato che le cellule fagocitiche e alcuni tipi di linfociti T sono responsabili dell azione effettrice del sistema immunitario, che è quella di eliminare i microbi, queste cellule vengono anche chiamate cellule effettrici. In questa sezione verranno descritti gli aspetti cruciali delle principali popolazioni dell immunità adattativa, vale a dire i linfociti e le cellule che presentano l antigene. Le cellule dell immunità innata sono descritte nel Capitolo 2. Linfociti I linfociti sono le uniche cellule del sistema immunitario che esprimono, in modo clonale, recettori specifici per l antigene e rappresentano la componente centrale dell immunità adattativa. Un adulto possiede 0, linfociti. Sebbene tutti i linfociti siano morfologicamente simili e apparentemente privi di caratteristiche particolari, queste cellule sono estremamente eterogenee sotto il profilo ontogenetico, funzionale e fenotipico e sono capaci di risposte biologiche e funzioni estremamente complesse (Fig. 1-9). Attualmente queste cellule vengono differenziate in base all espressione di proteine di superficie, le quali possono essere identificate tramite l utilizzo di anticorpi monoclonali. Queste proteine sono classificate mediante una nomenclatura standard, la classificazione CD (cluster di differenziamento), utilizzata per indicare le proteine di membrana che definiscono un particolare tipo o stadio di differenziazione cellulare e che vengono riconosciute da un gruppo (o cluster) di anticorpi. (Una lista delle molecole CD citate nel volume è fornita nell Appendice II.) Come già precedentemente descritto, i linfociti B sono le uniche cellule in grado di produrre anticorpi; quindi, sono queste le cellule responsabili dell immunità umorale. I linfociti B esprimono sulla membrana anticorpi che fungono da recettore per l antigene, il cui ingaggio è responsabile dell inizio del processo di attivazione. Gli antigeni solubili e quelli presenti sulla superficie dei microbi e di altre cellule possono quindi legarsi ai recettori dei linfociti B e dare inizio al processo di attivazione. L attivazione dei linfociti B porta alla secrezione di forme solubili degli anticorpi dotate della stessa specificità per l antigene dei recettori di membrana. I linfociti T sono le cellule dell immunità cellulare. I recettori della maggior parte dei linfociti T riconoscono solo frammenti peptidici legati a molecole specializzate nel presentare l antigene chiamate molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex, MHC), espresse sulla superficie di cellule specializzate, dette cellule che presentano l antigene (Antigen- Presenting Cells, APC) o cellule accessorie (vedi Capitolo 3). Tra i linfociti T, quelli che esprimono la molecola CD4 (T CD4 + ) sono definiti linfociti T helper, perché aiutano i linfociti B a produrre anticorpi e le cellule fagocitiche a uccidere i microbi fagocitati. I linfociti T CD8 + sono chiamati linfociti T citotossici (Cytotoxic T Lymphocytes, CTL), in quanto uccidono le cellule infettate. Alcuni linfociti T CD4 + costituiscono una popolazione particolare, deputata a prevenire o limitare le risposte immunitarie; queste cellule sono chiamate linfociti T regolatori. Tutti i linfociti originano da cellule staminali presenti nel midollo osseo (Fig. 1-10). I linfociti B maturano nel midollo osseo, mentre i linfociti T maturano in un organo chiamato timo; le sedi anatomiche in cui vengono generati i linfociti sono definite organi linfoidi generativi, o primari. Una volta maturi, i linfociti lasciano gli organi linfoidi primari per entrare in circolo e negli organi linfoidi secondari, dove potranno incontrare gli antigeni per cui esprimono recettori specifici.

12 Riconoscimento dell antigene Linfocita B Funzioni effettrici Neutralizzazione del microbo, fagocitosi, attivazione del complemento + Microbo Anticorpo Citochine + Linfocita T helper Antigene microbico presentato da una cellula che presenta l antigene Linfocita T citotossico (CTL) Linfocita T regolatorio Cellula infettata che esprime antigeni microbici 11 Attivazione dei macrofagi Infiammazione Attivazione (proliferazione e differenziamento) dei linfociti TeB Uccisione della cellula infettata Inibizione della risposta immunitaria FIGURA 1 9 Tipi di linfociti. Nell ambito della risposta adattativa, diversi tipi di linfociti riconoscono diversi tipi di antigene e si differenziano in cellule effettrici, la cui funzione è eliminare gli antigeni. I linfociti B riconoscono antigeni solubili o presenti sulle membrane cellulari e si differenziano in cellule che secernono anticorpi. I linfociti T helper riconoscono gli antigeni sulla superficie delle cellule accessorie e producono citochine che stimolano differenti meccanismi dell immunità e dell infiammazione. I linfociti T citotossici riconoscono gli antigeni presenti sulle cellule infettate che devono essere uccise. (Si noti che i linfociti T riconoscono peptidi che sono alloggiati su molecole MHC; questo processo è descritto nel Capitolo 3.) I linfociti T regolatori impediscono l attivazione degli altri linfociti, specialmente di quelli T, allo scopo di prevenire risposte autoimmuni. 01_ABBAS_001_026.indd 11 Cellule del sistema immunitario 07/12/16 14:35

13 12 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario Precursore linfoide comune Linea di sviluppo dei linfociti B Linea di sviluppo dei linfociti T Organi linfoidi primari Midollo osseo Timo Quando i linfociti naïve riconoscono antigeni microbici e, contemporaneamente, ricevono segnali aggiuntivi dai microbi, proliferano e si differenziano in linfociti effettori e della memoria (Fig. 1-11). I linfociti naïve esprimono il recettore per l antigene, ma non sono in grado di svolgere le funzioni necessarie per eliminarlo. Queste cellule transitano negli organi linfoidi secondari, sopravvivendo per diverse settimane o mesi in attesa di rispondere all antigene. In caso di mancata attivazione, i linfociti naïve muoiono per apoptosi e sono rimpiazzati da nuove cellule che si sono sviluppate negli organi linfoidi primari. Questa regolazione tra cellule che muoiono e che vengono rimpiazzate permette di mantenere costante il numero dei linfociti; tale fenomeno è chiamato omeostasi. La differenziazione dei linfociti in cellule effettrici e della memoria è innescata dal riconoscimento dell antigene, garantendo quindi la specificità della risposta che si sviluppa. I linfociti effettori costituiscono la popolazione di linfociti T naïve che si è differenziata Sangue, linfa Linfocita T maturo Linfocita B maturo Ricircolo Ricircolo Organi linfoidi secondari Linfonodi Milza Tessuti linfoidi mucosali e cutanei FIGURA 1 10 Maturazione dei linfociti. I linfociti si sviluppano a partire da precursori presenti negli organi linfoidi primari (midollo osseo e timo). I linfociti maturi transitano dagli organi linfoidi secondari attraverso il sangue e la linfa, e qui si fermano per rispondere agli antigeni. Alcuni linfociti B abbandonano il midollo osseo per completare la loro maturazione nella milza (non mostrato). e ha acquisito la capacità di produrre molecole in grado di eliminare l antigene. Nello stipite linfocitario B, le cellule effettrici sono capaci di secernere anticorpi e prendono il nome di plasmacellule. Le plasmacellule si sviluppano negli organi linfoidi secondari in seguito al riconoscimento dell antigene e qui possono rimanere durante la loro produzione anticorpale. Un numero limitato di cellule che producono anticorpi sono anche presenti in circolo e prendono il nome di plasmablasti. Alcune di queste possono migrare al midollo osseo e maturare in plasmacellule a lunga sopravvivenza in grado di produrre bassi livelli di anticorpi per lunghi periodi anche dopo l eradicazione dell infezione. Questi anticorpi forniscono una protezione immediata in caso di nuova infezione. I linfociti T effettori CD4 + producono proteine chiamate citochine, che attivano i linfociti B, i macrofagi e altre cellule, svolgendo la funzione helper (o di aiuto) propria di questo tipo cellulare. I linfociti effettori CD8 + (CTL) hanno gli strumenti per uccidere le cellule dell ospite infettate. Lo sviluppo e le funzioni delle cellule

14 Tipo cellulare Stadio Linfociti della memoria Linfociti T effettori o attivati Linfociti naïve Linfociti B Riconoscimento dell antigene Proliferazione Differenziamento Linfociti T helper Riconoscimento dell antigene Proliferazione Differenziamento B Linfociti naïve Linfocita effettore o attivato Linfociti della memoria Soprattutto ai linfonodi periferici Soprattutto ai tessuti infiammati Eterogenea: ai linfonodi o alle mucose e tessuti infiammati Frequenza delle cellule Molto bassa specifiche per un determinato antigene Alta Bassa Funzioni effettrici Nessuna Produzione di citochine; attività citotossica Nessuna Immunoglobuline (Ig) di membrana isotipo IgM e IgD In genere IgG, IgA e IgE In genere IgG, IgA e IgE Affinità delle Ig prodotte Relativamente bassa Aumenta durante la risposta immunitaria Relativamente alta Funzioni effettrici Nessuna Produzione di anticorpi Nessuna Linfociti T Migrazione Linfociti B FIGURA 1 11 Fasi della risposta linfocitaria. (A) I linfociti naïve, quando riconoscono un antigene, danno origine alla risposta immunitaria adattativa. I linfociti naïve richiedono, insieme al riconoscimento dell antigene, stimoli accessori (qui non mostrati) per proliferare e differenziarsi in cellule effettrici. Le cellule effettrici che originano dai linfociti naïve, hanno la funzione di eliminare gli antigeni. I linfociti B effettori sono plasmacellule (alcune di queste a lunga sopravvivenza) che secernono anticorpi, mentre i linfociti T CD4+ effettori producono citochine. (I linfociti CD8+ effettori sono i CTL, qui non mostrati.) Altri linfociti si differenziano in cellule della memoria a lunga sopravvivenza. (B) Sono riassunte le principali caratteristiche dei linfociti B e T naïve, effettori e della memoria. Lo sviluppo e le funzioni delle cellule effettrici, quali la loro capacità di migrazione e il tipo di immunoglobuline prodotte, saranno descritte nei prossimi capitoli. 01_ABBAS_001_026.indd 13 A 07/12/16 14:35

15 14 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario effettrici saranno trattati nei prossimi capitoli. La maggior parte dei linfociti effettori ha una vita breve e muore non appena l antigene è stato eliminato. Le cellule della memoria, anch esse generate dalla progenie dei linfociti stimolati dall antigene, sopravvive per lunghi periodi in assenza dell antigene. Quindi, la popolazione delle cellule della memoria aumenta con l età, in seguito alla ripetuta esposizione agli antigeni microbici. Infatti, le cellule della memoria costituiscono meno del 5% dei linfociti T circolanti nel neonato, ma raggiungono e superano il 50% nell adulto (Fig. 1-12). Con il passare degli anni, le cellule della memoria si accumulano e tendono a compensare la diminuzione della produzione di linfociti T naïve dal timo legata alla sua involuzione dopo la pubertà (vedi Capitolo 4). Le cellule della memoria sono funzionalmente silenti, ossia non svolgono funzioni effettrici a meno che non vengano stimolate dall antigene. Quando incontrano lo stesso antigene che le aveva originariamente generate, le cellule della memoria rispondono rapidamente, sviluppando una risposta secondaria. Sappiamo ancora poco % Linfociti T circolanti Linfociti T naïve Linfociti T della memoria Produzione timica Età (anni) FIGURA 1-12 Mutamenti della distribuzione relativa dei linfociti T naïve e della memoria con l età. I dati qui mostrati della proporzione di linfociti T naïve e della memoria derivano dall osservazione di popolazioni di individui sani. La stima della produzione timica è invece un approssimazione. (Per gentile concessione del Dr. Donna L. Farber, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York.) sui meccanismi che determinano lo sviluppo delle cellule della memoria, ma è noto che le citochine sono coinvolte in questa risposta. Cellule che presentano l antigene (APC) Le vie più comuni di ingresso dei microbi, ossia la cute, il tratto gastrointestinale e l apparato respiratorio, contengono nell epitelio cellule che presentano l antigene (APC) specializzate nella cattura degli antigeni, nel loro trasporto agli organi linfoidi secondari e nella loro presentazione ai linfociti. La funzione di cattura e presentazione dell antigene è caratteristica di un tipo di cellule, le cellule dendritiche, così chiamate per i lunghi prolungamenti simili a dendriti. Le cellule dendritiche catturano gli antigeni proteici dei microbi che penetrano attraverso l epitelio e trasportano gli antigeni ai linfonodi regionali. Qui le cellule dendritiche espongono frammenti di antigene sulla membrana, in modo che siano riconosciuti da parte dei linfociti T. Un microbo penetrato attraverso l epitelio può essere fagocitato e presentato dai macrofagi tissutali. I microbi e i loro antigeni che arrivano agli organi linfoidi sono catturati dalle cellule dendritiche e dai macrofagi residenti e presentati ai linfociti. Le cellule dendritiche sono le APC più efficienti nell attivazione delle risposte T. Il processo di presentazione dell antigene ai linfociti T verrà descritto nel Capitolo 3. Le cellule specializzate nella presentazione dell antigene condividono un altra importante caratteristica, che permette loro di stimolare la risposta dei linfociti T. Queste cellule, in seguito al contatto con i microbi, producono proteine sia in forma di membrana sia secrete, in grado di attivare la proliferazione e la differenziazione in cellule effettrici dei linfociti T naïve. Le cellule che sono specializzate a presentare gli antigeni ai linfociti T e forniscono gli ulteriori stimoli necessari per la loro attivazione sono chiamate APC professionali. Il prototipo delle APC professionali è rappresentato dalle cellule dendritiche; tuttavia, i macrofagi, i linfociti B e alcuni altri tipi cellulari possono svolgere la stessa funzione nell ambito di alcune risposte immunologiche. Meno chiare sono le caratteristiche delle cellule che catturano gli antigeni e li espongono ai linfociti B. Questi ultimi, infatti, possono riconoscere

16 direttamente gli antigeni microbici (sia sulla superficie dei microbi sia rilasciati); inoltre, i macrofagi che rivestono i vasi linfatici possono catturare gli antigeni ed esporli per il riconoscimento ai linfociti B. Nei centri germinativi dei follicoli degli organi linfoidi secondari è presente un tipo di cellula dendritica, chiamata cellula dendritica follicolare (Follicular Dendritic Cell, FDC), che espone gli antigeni ai linfociti B e ne stimola la differenziazione (vedi Capitolo 7). Le FDC non sono in grado di presentare gli antigeni ai linfociti T e sono profondamente diverse dalle cellule dendritiche sopra descritte. TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO I tessuti del sistema immunitario comprendono gli organi linfoidi primari, in cui i linfociti B e T maturano e acquisiscono la capacità di rispondere agli antigeni, e gli organi linfoidi secondari, in cui ha inizio l immunità adattativa (vedi Fig. 1-10). In condizioni normali, la maggior parte dei linfociti si trova negli organi linfoidi (Fig. 1-13). Tuttavia, come vedremo più avanti, i linfociti possiedono la peculiarità di transitare attraverso diversi tessuti. Gli organi linfoidi primari (detti anche generativi o centrali) saranno Tessuto Numero di linfociti Milza Linfonodi Midollo Sangue Cute Intestino Fegato Polmoni FIGURA 1-13 Distribuzione dei linfociti negli organi linfoidi e nei tessuti. Stima del numero di linfociti presenti negli organi di un individuo adulto sano. Tessuti del sistema immunitario 15 descritti nel Capitolo 4, quando discuteremo il processo della maturazione dei linfociti. Nel paragrafo che segue sottolineeremo alcuni aspetti degli organi linfoidi secondari, cruciali per lo sviluppo dell immunità adattativa. Organi linfoidi secondari Gli organi linfoidi secondari, che comprendono i linfonodi, la milza e il sistema immunitario associato alle mucose e alla cute, sono organizzati per favorire lo sviluppo della risposta immunitaria. I linfociti T e B devono localizzare i microbi che entrano, indipendentemente dal loro sito di ingresso, quindi rispondere ed eliminarli. Inoltre, come già menzionato, in condizioni normali i linfociti T e B specifici per un antigene sono presenti in numero estremamente limitato e non è per loro possibile sorvegliare tutti i possibili siti di ingresso degli antigeni. L organizzazione anatomica degli organi linfoidi secondari permette alle APC di concentrare gli antigeni in questi organi e ai linfociti di venire in contatto con i microbi per ucciderli. Questa organizzazione è sostenuta dalla straordinaria capacità dei linfociti di transitare attraverso tutti i distretti dell organismo, in modo da favorire la localizzazione dei linfociti T naïve negli organi linfoidi secondari dove è concentrato l antigene, e delle cellule effettrici nelle sedi di infezione in cui i microbi devono essere eliminati. Inoltre, per generare una risposta immunitaria efficace, i vari tipi di linfociti spesso devono comunicare tra loro. Per esempio, i linfociti T helper, specifici per un antigene, interagiscono con i linfociti B specifici per lo stesso antigene, aiutandoli a produrre anticorpi. In seguito alla stimolazione da parte dell antigene, un importante funzione degli organi linfoidi è quella di concentrare queste cellule, facilitando la loro interazione. I principali organi linfoidi secondari condividono molte funzioni ma possiedono anche alcune caratteristiche specifiche. I linfonodi sono aggregati nodulari incapsulati di tessuti linfoidi, localizzati lungo le vie linfatiche in tutto il corpo (Fig. 1-14). I fluidi provenienti da tutti gli epiteli, dai tessuti connettivi e dalla maggior parte degli organi parenchimali vengono drenati dai vasi linfatici, i quali trasportano un fluido, chiamato linfa. La linfa drena dai

17 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario A Follicolo (area B) Seno sottocapsulare Antigene Venula a endotelio alto (HEV) Vaso linfatico afferente Trabecula Trabecola Area T Midollo Centro germinativo Vena Seno Arteria Vaso midollare linfatico efferente B Capsula Linfocita Follicolo linfoide primario (area B) Paracorticale (area T) Follicolo secondario con centro germinativo FIGURA 1 14 Morfologia dei linfonodi. (A) Lo schema mostra l organizzazione strutturale di un linfonodo. (B) Questa micrografia mostra una sezione trasversale di un linfonodo con numerosi follicoli nell area corticale, alcuni dei quali contengono aree centrali debolmente colorate (centri germinativi). 01_ABBAS_001_026.indd 16 tessuti ai linfonodi attraverso i vasi linfatici per poi immettersi nel torrente ematico. Quindi la linfa contiene una miscela di sostanze che sono drenate dagli epiteli e dai tessuti. Quando la linfa passa attraverso i linfonodi, le APC sono in grado di catturare gli antigeni microbici presenti. Inoltre, le cellule dendritiche catturano gli antigeni a livello epiteliale e li trasportano fino ai linfonodi, sempre tramite la linfa. Ne consegue che questo processo di cattura e trasporto permette agli antigeni penetrati attraverso gli epiteli, o che hanno colonizzato i tessuti, di concentrarsi nei linfonodi drenanti. La milza (Fig. 1-15) è un organo altamente vascolarizzato situato nell addome che svolge nei confronti degli antigeni presenti nel sangue lo stesso ruolo svolto dai linfonodi per gli antigeni della linfa. Il sangue che entra nella milza scorre attraverso una rete di canali (chiamati sinusoidi); gli antigeni in esso presenti vengono catturati e concentrati dalle cellule dendritiche e dai macrofagi. La milza contiene un gran numero di fagociti, che ingeriscono e uccidono i microbi presenti nel sangue. Il sistema linfoide associato alla cute e alle mucose costituisce un insieme di tessuti linfoidi e APC, localizzato al di sotto dell epitelio che riveste la cute e gli apparati gastrointestinale e respiratorio. In questi tessuti, nonostante la maggior parte delle cellule del sistema immunitario sia dispersa sotto le barriere epiteliali, esistono dei raggruppamenti di linfociti e APC organizzati in strutture simili a quelle dei linfonodi. Per esempio, le tonsille parafaringee e le placche di Peyer intestinali sono due tipici esempi di tessuti linfoidi associati alle mucose (Fig. 1-16). Di norma, almeno un quarto dei linfociti totali risiede nei tessuti mucosi e nella pelle (a testimonianza della grande estensione di questi tessuti) (vedi Fig. 1-13), di cui la maggior parte è costituita da cellule della memoria. I tessuti linfoidi della cute e delle mucose sono deputati alle risposte immunitarie contro gli antigeni che penetrano attraverso l epitelio. Una caratteristica importante del sistema immunitario associato alla cute e alle mucose è di rispondere ai patogeni e non all enorme quantità di microbi innocui appartenenti alla flora commensale presente a 16 07/12/16 14:35

18 $ 6HQR PDUJLQDOH Polpa rossa $UWHULROD IROOLFRODUH $UHD % IROOLFRODUH % $UWHULD WUDEHFRODUH $UWHULROD FHQWUDOH Manicotto linfoide periarteriolare (PALS) =RQD PDUJLQDOH $UHD 7 PDQLFRWWR OLQIRLGH SHUL DUWHULRODUH Centro germinativo del follicolo linfoide FIGURA 1 15 Morfologia della milza. (A) Questo schema mostra un arteriola circondata dal manicotto periarteriolare (PALS) e un follicolo contiguo, che contiene un centro germinativo prominente. Le PALS e i follicoli linfatici costituiscono nel loro insieme la polpa bianca. (B) Questa fotografia al microscopio ottico di una sezione della milza mostra un arteriola con PALS e un follicolo con un centro germinativo, circondati dalla polpa rossa, che è ricca di vasi sinusoidali. livello delle barriere epiteliali. Questo compito è svolto attraverso molteplici meccanismi, tra cui l azione dei linfociti T regolatori e di alcune altre cellule che sopprimono, invece di attivare, le risposte T. All interno degli organi linfoidi secondari, i linfociti T e i linfociti B sono segregati in diversi compartimenti anatomici (Fig. 1-17). Nei linfonodi, i linfociti B sono concentrati nei follicoli, strutture localizzate nella zona periferica, 01_ABBAS_001_026.indd o corticale, del linfonodo. Se i linfociti B presenti in un follicolo hanno risposto recentemente a un antigene, all interno del follicolo è presente una regione, che si colora con minore intensità, chiamata centro germinativo. Il ruolo dei centri germinativi nella produzione degli anticorpi verrà descritto nel Capitolo 7. I linfociti T si localizzano all esterno dei follicoli, nella zona paracorticale. Come descritto precedentemente, i follicoli contengono le FDC che sono coinvolte nell attivazione dei linfociti B, mentre la zona paracorticale contiene le cellule dendritiche che presentano gli antigeni ai linfociti T. Nella milza, i linfociti T sono concentrati nei manicotti linfoidi periarteriolari che circondano le arteriole di piccolo calibro, mentre i linfociti B sono localizzati nei follicoli. L organizzazione anatomica degli organi linfoidi periferici è rigidamente regolata in modo tale da permettere lo svolgimento delle risposte immunitarie. I linfociti B sono localizzati e trattenuti nei follicoli grazie all azione di una classe di citochine chiamata chemochine (citochine chemotattiche; le chemochine saranno discusse nei capitoli successivi insieme ad altre citochine). Le FDC presenti nei follicoli producono una particolare chemochina per la quale i linfociti B naïve esprimono il recettore, chiamato CXCR5. La chemochina che lega il CXCR5 attrae i linfociti B presenti nel sangue all interno dei follicoli degli organi linfoidi. Analogamente, i linfociti T sono segregati nelle aree paracorticali dei linfonodi e nei manicotti linfoidi periarteriolari della milza, poiché i linfociti T esprimono il recettore CCR7, che riconosce chemochine prodotte dalle cellule presenti in queste regioni. Questo determina il reclutamento dei linfociti T dal sangue alle regioni paracorticali dei linfonodi e dei manicotti periarteriolari nella milza. Quando i linfociti vengono attivati dagli antigeni, modificano l espressione dei recettori per le chemochine; di conseguenza, i linfociti B e T attivati migrano gli uni verso gli altri per incontrarsi lungo il margine dei follicoli, dove i linfociti T helper interagiscono con i linfociti B aiutandoli a differenziarsi in cellule che producono anticorpi (vedi Capitolo 7). Quindi queste due popolazioni linfocitarie sono mantenute separate fino a quando non è necessario che interagiscano, cioè dopo il riconoscimento dell antigene. Questo rappresenta uno splendido Tessuti del sistema immunitario 07/12/16 14:36

19 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario Batteri commensali Villo Linfociti infraepiteliali Cellula epiteliale intestinale Cellula dendritica Cellula M Muco Placca di Peyer Cripta Drenaggio linfatico IgA Linfatico afferente Cellula dendritica Lume intestinale Lamina propria Follicolo Linfocita B Linfonodo mesenterico Linfocita T Epitellio mucosale Macrofago Plasmacellula Mesentere FIGURA 1 16 Il sistema immunitario delle mucose. Questa rappresentazione schematica del sistema immunitario dell intestino fa riferimento all intestino tenue, caratterizzato dalla presenza di molti batteri commensali nel lume. L epitelio, con la sua capacità di produrre muco, costituisce una barriera naturale all invasione microbica (discusso nel Capitolo 2). Cellule epiteliali specializzate, quali le cellule M, promuovono il trasporto degli antigeni, presenti nel lume, nel tessuto sottostante. Le cellule presenti nella lamina propria, quali le cellule dendritiche, i linfociti T e i macrofagi, sono responsabili delle risposte innate e adattative. Alcune di queste cellule sono organizzate in strutture specializzate, come per esempio le placche di Peyer nell intestino tenue. Le immunoglobuline A (IgA) sono la classe di anticorpi maggiormente prodotta nei tessuti mucosi, questi anticorpi vengono trasportati nel lume intestinale per neutralizzare i microbi presenti (Capitolo 8). esempio di come le strutture degli organi linfoidi assicurano che le cellule che hanno riconosciuto e che stanno rispondendo a un antigene possano interagire e comunicare le une con le altre. Molti dei linfociti attivati, specialmente dei linfociti T effettori e della memoria, alla fine fuoriescono dal linfonodo attraverso i vasi linfatici efferenti e 01_ABBAS_001_026.indd 18 dalla milza tramite il circolo venoso. Questi linfociti attivati entrano in circolo per raggiungere le sedi periferiche di infezione. Alcuni dei linfociti T attivati restano negli organi linfoidi in cui si sono attivati e migrano nei follicoli, dove aiutano i linfociti B a produrre anticorpi dotati di alta affinità per l antigene /12/16 14:36

20 19 A Cellula dendritica Linfocita B Venula Chemochina specifica naïve a endotelio per i linfociti B alto B Vaso linfatico afferente Paracorticale (area T) Area B Area T Linfocita T naïve Chemochina specifica per i linfociti T e per le cellule dendritiche Arteria Follicolo linfoide (area B) Linfocita B Linfocita T FIGURA 1 17 Segregazione dei linfociti T e B negli organi linfoidi secondari. (A) Il disegno mostra in modo schematico le vie di migrazione dei linfociti B e dei linfociti T naïve nelle diverse aree del linfonodo. I linfociti T e B naïve entrano attraverso le venule a endotelio alto (HEV), qui mostrata in sezione trasversale, e sono selettivamente guidati nelle diverse aree del linfonodo dalla produzione locale di chemochine. Viene anche mostrata la migrazione delle cellule dendritiche, che catturano l antigene negli epiteli ed entrano nel linfonodo attraverso i vasi linfatici afferenti per posizionarsi nelle aree T (Capitolo 3). (B) In questa sezione di linfonodo, i linfociti B, localizzati nei follicoli, sono colorati in verde, mentre i linfociti T, della corteccia parafollicolare, in rosso. Il metodo usato per colorare queste cellule è chiamato immunofluorescenza. Con questa tecnica, una sezione di tessuto viene colorata con anticorpi, specifici per i linfociti T o B, che sono stati marcati con fluorocromi che emettono differenti colorazioni quando vengono eccitati alle appropriate lunghezze d onda. La segregazione anatomica dei linfociti T e B si ritrova anche nella milza (non mostrato in figura). (Per gentile concessione dei Dr. Kathryn Pape e Jennifer Walter, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.) Ricircolazione linfocitaria e reclutamento tissutale I linfociti naïve transitano costantemente tra il sangue e gli organi linfoidi secondari, dove vengono attivati dall antigene a diventare cellule effettrici. Le cellule effettrici migrano ai focolai infettivi per eradicare i microbi (Fig. 1-18). Quindi, i linfociti si localizzano in diverse sedi anatomiche a seconda del loro stadio maturativo e della loro funzione. Il processo di ricircolazione linfocitaria è particolarmente rilevante per i linfociti T 01_ABBAS_001_026.indd 19 che necessitano di raggiungere i siti di infezione per l eliminazione dei patogeni. Al contrario, le plasmacellule non hanno bisogno di migrare ai siti di infezione poiché gli anticorpi da loro secreti entrano in circolo dove possono legare antigeni circolanti o tossine batteriche. Le plasmacellule presenti negli organi mucosi producono anticorpi che vengono secreti nel loro lume, dove possono legare e combattere gli antigeni ingeriti e i microbi inalati. Dopo la maturazione timica, i linfociti T naïve entrano in circolo e migrano nei linfonodi, dove trovano gli antigeni che sono arrivati tramite i Tessuti del sistema immunitario 07/12/16 14:36

21 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario Linfonodo Tessuto periferico Venula a endotelio alto Arteria LinfocitaT effettore o della memoria Linfocita T naïve Vaso sanguigno Vaso sanguigno periferico Vaso linfatico efferente FIGURA 1 18 Ricircolo dei linfociti T. I linfociti T naïve migrano dal sangue nelle aree T del linfonodo attraverso le venule a endotelio alto (HEV), dove si attivano in seguito all incontro con l antigene. I linfociti T attivati escono dai linfonodi, entrano nel torrente ematico e migrano preferenzialmente ai tessuti periferici sede di infezione e infiammazione. Le molecole implicate nell adesione dei linfociti T alle cellule endoteliali sono descritte nei Capitoli 5 e 6. vasi linfatici che drenano gli epiteli e gli organi parenchimatosi. Questi linfociti T naïve penetrano nei linfonodi attraverso venule postcapillari specializzate, chiamate venule a endotelio alto (High Endothelial Venules, HEV). Le molecole di adesione utilizzate dai linfociti T per interagire con le cellule endoteliali saranno descritte nel Capitolo 6. I linfociti T naïve esprimono un recettore di membrana, chiamato L-selectina, che si lega ai carboidrati espressi sulla superficie delle cellule endoteliali che rivestono le HEV. Le selectine sono una famiglia di proteine coinvolte nell adesione cellula-cellula che presentano aspetti strutturali costanti, quali un dominio lectinico capace di legare i carboidrati. Maggiori informazioni su questo tipo di proteine si trovano nel Capitolo 6. Le chemochine prodotte nelle aree T dei linfonodi sono presentate sulla superficie delle HEV per essere riconosciute dal CCR7 espresso dai linfociti T naïve, causandone la ferma adesione. Successivamente i linfociti T naïve migrano nelle aree T dove gli antigeni vengono presentati dalle cellule dendritiche. Anche i linfociti B naïve entrano nei tessuti linfoidi, dove sono indirizzati a migrare nei follicoli in risposta alla chemochina che lega il CXCR5, il recettore espresso dai linfociti B. 01_ABBAS_001_026.indd 20 Nel linfonodo, il riconoscimento di un antigene determina l arresto temporaneo del linfocita T naïve, la formazione di un coniugato con la cellula dendritica e l attivazione. L incontro di un antigene da parte del linfocita specifico è verosimilmente un evento casuale, ma il fatto che la maggior parte dei linfociti T transiti attraverso i diversi linfonodi almeno una volta al giorno aumenta fortemente questa possibilità. Come abbiamo già accennato e descriveremo meglio nel Capitolo 3, le probabilità di un incontro tra un linfocita T e l antigene sono maggiori negli organi linfoidi secondari, in particolare nei linfonodi, poiché qui gli antigeni microbici vengono concentrati nelle stesse aree in cui sono presenti i linfociti T naïve. In risposta agli antigeni microbici, i linfociti T naïve proliferano e si differenziano. Le cellule naïve che non hanno incontrato l antigene fuoriescono dal linfonodo e rientrano in circolo. Le cellule effettrici migrano preferenzialmente nei tessuti colonizzati dai microbi, dove i linfociti T devono svolgere la loro funzione di eradicazione dell infezione. Particolari segnali controllano i diversi programmi di migrazione dei linfociti T naïve ed effettori (vedi Capitolo 6) /12/16 14:36

22 Introduzione all immunità antimicrobica 21 I linfociti B che vengono attivati dall antigene nei follicoli linfonodali si differenziano in cellule in grado di produrre anticorpi che possono rimanere nel linfonodo o migrare nel midollo osseo (vedi Capitolo 7). I linfociti T della memoria comprendono diverse popolazioni: alcune cellule transitano attraverso il linfonodo, dove possono dare luogo a risposte secondarie verso gli antigeni qui presenti, mentre altre migrano ai focolai di infezione dove possono venire rapidamente attivate per eliminare l agente infettivo. Le nostre conoscenze sulla migrazione linfocitaria attraverso la milza o gli altri tessuti linfoidi sono più limitate. La milza non possiede HEV, ma la migrazione dei linfociti attraverso questo organo sembra essere simile a quella dei linfonodi. INTRODUZIONE ALL IMMUNITÀ ANTIMICROBICA Ora che abbiamo descritto le componenti principali del sistema immunitario, è utile riassumere gli aspetti cruciali delle risposte antimicrobiche che rappresentano la funzione fisiologica del sistema immunitario, la difesa contro le infezioni. Nei capitoli successivi ciascuno di questi aspetti verrà maggiormente approfondito. Immunità innata come prima linea di difesa In condizioni normali, l immunità innata è costantemente responsabile della difesa di un individuo dai microrganismi presenti nell ambiente e da quelli commensali che vivono a livello delle nostre barriere epiteliali, quali la cute e le mucose (polmone, sistema gastrointestinale e sistema urogenitale). Nella maggior parte dei casi il sistema immunitario innato previene l attraversamento delle barriere epiteliali da parte di questi organismi. Tuttavia, se i microbi penetrano questa protezione, il sistema immunitario innato è pronto a rispondere rapidamente per fronteggiare questa invasione. I due principali meccanismi attraverso cui l immunità innata affronta i microbi sono: l attivazione della risposta infiammatoria e l attivazione dei meccanismi antivirali. L infiammazione, una risposta che si attiva in presenza di qualsiasi tipo di microbo, consiste nel reclutamento, alla sede dell infezione, dei leucociti circolanti (per esempio i fagociti e i linfociti) e di varie proteine (per esempio complemento, anticorpi e fibrinogeno), che hanno il compito di uccidere i microbi e riparare il tessuto danneggiato anche attraverso la produzione di uno svariato numero di citochine. I meccanismi antivirali, invece, creano nelle cellule coinvolte una condizione sfavorevole all infezione e alla replicazione virale. Queste due risposte sono spesso sufficienti per prevenire l infezione sia localmente sia a livello sistemico. Per mantenere questo stato di allerta, il sistema immunitario innato è presente in tutti i tessuti con cellule sentinella, quali i macrofagi, le cellule dendritiche e i mastociti, che esprimono numerose molecole, di membrana e intracellulari, in grado di riconoscere migliaia di strutture caratteristiche di differenti classi di microbi, quali i componenti della parete cellulare microbica e gli acidi nucleici virali. Alcuni di questi recettori sono anche espressi dalle cellule delle barriere epiteliali. Il riconoscimento di questi prodotti microbici attiva cascate biochimiche intracellulari responsabili dell attivazione delle risposte infiammatorie e antivirali. Oltre alle cellule che risiedono nei tessuti o che sono ivi reclutate dal circolo, esistono molecole solubili, presenti in circolo e nei liquidi extracellulari, in grado di riconoscere e attivarsi in risposta ai microbi. Per esempio, le proteine solubili del complemento modificano la superficie dei microbi rendendoli più facilmente catturabili da parte dei fagociti. Oltre che ai microbi, l immunità innata risponde anche a cellule che sono state danneggiate in seguito a infezioni microbiche. Questa risposta si attiva anche in caso di condizioni sterili, in quanto danni cellulari possono facilitare l ingresso di microbi e l instaurarsi di infezioni. Le risposte innate danno inizio anche al processo di riparazione tissutale, cruciale per la guarigione e per il ripristino della struttura e della funzione dei tessuti danneggiati. Nonostante l immunità innata sia sufficiente per garantire la sopravvivenza dell individuo e per fronteggiare molti agenti infettivi, può non essere sufficiente per eliminare o per controllare patogeni che si sono evoluti per eludere le risposte dell immunità innata. L immunità innata può anche essere insufficiente per difendere l organismo nel

23 22 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario caso di infezione da parte di un elevato numero di microbi che penetrano in seguito al danno delle barriere epiteliali, come nel caso di traumi o ustioni. Queste sono le situazioni in cui l immunità adattativa entra in gioco. Ruolo dell immunità adattativa L immunità adattativa utilizza diverse strategie per combattere la maggior parte dei microbi. Secrezione di anticorpi che legano i microrganismi extracellulari e ne impediscono l interazione con le cellule dell ospite. Gli anticorpi promuovono anche l ingestione e l uccisione dei microbi da parte dei fagociti. Le cellule fagocitiche ingeriscono e uccidono i microbi con l aiuto dei linfociti T helper che ne aumentano il potenziale microbicida. I linfociti T helper reclutano i leucociti per uccidere i microbi e potenziano le funzioni delle barriere epiteliali. I linfociti T citotossici uccidono le cellule infettate. L obiettivo dell immunità adattativa è di attivare questi meccanismi di difesa nei confronti dei microbi che si localizzano in diversi distretti anatomici come, per esempio, il lume intestinale, il circolo o all interno delle cellule dell ospite. Tutte le risposte adattative si sviluppano in stadi, ognuno dei quali corrisponde a specifiche azioni dei linfociti (Fig. 1-19). Attivazione delle risposte dell immunità adattativa Nel caso che un microbo superi le iniziali difese dell immunità innata, l immunità adattativa si attiva e risponde. L immunità adattativa è costituita da un ampio repertorio di cloni di linfociti B e T naïve che possiedono milioni di diverse specificità verso gli antigeni microbici; ognuno di questi cloni si genera prima dell incontro con l antigene specifico. Questi linfociti si distribuiscono in qualsiasi distretto anatomico e transitano in continuazione attraverso gli organi linfoidi secondari (linfonodi, milza e tessuto linfoide associato alle mucose). Data la loro diversificazione, esiste un alta probabilità che in qualsiasi momento esista un piccolo numero di linfociti T naïve in grado di riconoscere almeno alcune delle molecole prodotte da un qualsiasi microbo. L inizio di una risposta adattativa avviene quando un antigene, caratteristico di un microbo, sceglie un linfocita naïve dotato della giusta specificità (selezione clonale). Il linfocita risponde proliferando e generando decine di migliaia di linfociti effettori dotati della stessa specificità che sono in grado di eradicare l infezione microbica. Cattura e presentazione dell antigene Per garantire che l attivazione dei linfociti naïve avvenga efficientemente, il sistema immunitario indirizza gli antigeni presenti nei focolai infettivi verso gli organi linfoidi secondari attraverso cui i linfociti naïve transitano in continuazione. I microbi che penetrano attraverso gli epiteli, insieme ai loro antigeni proteici, sono catturati dalle cellule dendritiche che risiedono negli epiteli e trasportati ai linfonodi drenanti. Gli antigeni microbici sono processati dalle cellule dendritiche e trasformati in peptidi presentati sulla superficie della cellula in associazione con molecole MHC. Il primo passo nell attivazione dei linfociti T naïve avviene con il riconoscimento dei complessi peptide-mhc. Gli antigeni proteici sono riconosciuti anche dai linfociti B presenti nei follicoli degli organi linfoidi secondari. I polisaccaridi e gli antigeni di natura non proteica sono invece riconosciuti soltanto dai linfociti B presenti negli organi linfoidi, ma non dai linfociti T. Nell ambito delle risposte innate, le cellule dendritiche che presentano l antigene ai linfociti T naïve cominciano a esprimere molecole, chiamate costimolatorie, e a produrre citochine coinvolte nell attivazione e nella differenziazione dei linfociti T che hanno riconosciuto l antigene. Le risposte innate nei confronti di alcuni microbi determinano anche la produzione di frammenti delle proteine del complemento in grado di potenziare la risposta dei linfociti B naïve all antigene. Quindi, l antigene (in genere identificato come segnale 1 ) e le molecole prodotte dall immunità innata ( segnale 2 ) cooperano nell attivazione linfocitaria. La necessità del segnale 2, attivato dalla presenza del microbo, assicura che l immunità adattativa non venga attivata da sostanze non pericolose, ma solo in presenza di patogeni. Il programma di attivazione cellulare innescato in seguito all ingaggio del recettore per l antigene e dei recettori per le molecole costimolatorie porta alla trascrizione di numerosi geni che codificano per citochine, recettori per citochine,

24 Numero relativo dei linfociti specifici per un dato antigene Riconoscimento dell antigene Attivazione linfocitaria Cellula che secerne anticorpi Linfocita T effettore Eliminazione dell antigene Contrazione (omeostasi) 23 Memoria Eliminazione degli antigeni Differenziamento Immunità umorale Cellula che presenta l antigene Linfociti della memoria che sopravvivono Immunità cellulo-mediata Apoptosi Espansione clonale Linfocita T naïve Linfocita B naïve 0 7 Giorni dall esposizione all antigene 14 FIGURA 1 19 Fasi delle risposte adattative. La risposta immunitaria adattativa è costituita da fasi sequenziali, le prime tre delle quali sono: riconoscimento dell antigene, attivazione dei linfociti ed eliminazione dell antigene (fase effettrice). La risposta immunitaria declina a mano a mano che l antigene viene eliminato e la maggioranza dei linfociti stimolati dall antigene muore per apoptosi, ripristinando l omeostasi. Le cellule antigene-specifiche che sopravvivono sono responsabili della memoria immunologica. La durata di ciascuna fase può variare nelle differenti risposte immunitarie. Questi principi si applicano all immunità umorale (esercitata dai linfociti B) e cellulare (esercitata dai linfociti T). molecole effettrici e proteine che controllano il ciclo cellulare e la sopravvivenza cellulare. Tutte queste molecole sono coinvolte nelle risposte dei linfociti. Immunità cellulare: attivazione dei linfociti T ed eliminazione dei microrganismi intracellulari L attivazione negli organi linfoidi dei linfociti T da parte dell antigene e delle molecole costimolatorie determina la produzione di fattori di crescita e l acquisizione della capacità di rispondere ad altre 01_ABBAS_001_026.indd 23 citochine prodotte dalle cellule dendritiche. L azione combinata dei vari stimoli (antigene, molecole costimolatorie e citochine) porta alla proliferazione dei linfociti T e alla loro differenziazione in cellule effettrici. Alcune delle cellule effettrici che si generano negli organi linfoidi ritornano nel sangue e da qui migrano nel tessuto dove l antigene o il microbo sono presenti. Nei focolai infettivi, le cellule effettrici sono nuovamente attivate dall antigene e svolgono le loro funzioni effettrici che portano Introduzione all immunità antimicrobica 07/12/16 14:36

25 24 CAPITOLO 1 Introduzione al sistema immunitario all eliminazione dei microbi. I linfociti T helper svolgono la loro funzione attraverso la produzione di citochine solubili e l espressione di molecole di membrana. I linfociti T helper si differenziano in diverse classi di linfociti ognuna caratterizzata da distinte funzioni. Alcuni reclutano i neutrofili e altri tipi cellulari al focolaio infettivo, altri attivano i macrofagi a uccidere i microbi fagocitati, altri ancora rimangono negli organi linfoidi e cooperano con i linfociti B. I CTL sono in grado di uccidere le cellule infettate da microbi. Uccidendo le cellule infettate, i CTL eliminano i serbatoi di infezione. Immunità umorale: attivazione dei linfociti B ed eliminazione dei microrganismi extracellulari L attivazione dei linfociti B determina la proliferazione e la differenziazione in plasmacellule in grado di produrre classi anticorpali diverse, ognuna dotata di specifiche funzioni. Molti antigeni di natura non proteica, quali i polisaccaridi e i lipidi, possiedono molteplici e ripetute determinanti antigeniche, in grado di legare molti recettori sulla stessa cellula e dare inizio al processo di attivazione. Nella loro conformazione nativa, in genere gli antigeni proteici non presentano epitopi identici ripetuti e quindi non sono in grado di legare simultaneamente molteplici recettori sulla stessa cellula. Quindi per raggiungere la completa attivazione, i linfociti B necessitano dell intervento dei linfociti T CD4 +. I linfociti B endocitano gli antigeni proteici, li degradano e li presentano per essere riconosciuti dai linfociti T helper sotto forma di peptidi associati a molecole MHC. I linfociti T helper attivati esprimono citochine e molecole di membrana che promuovono l attivazione dei linfociti B. Parte della progenie dei linfociti B attivati si differenzia in plasmacellule in grado di produrre anticorpi. Ogni plasmacellula produce anticorpi dotati di una specificità per l antigene simile a quella degli anticorpi presenti sulla superficie della cellula (recettori dei linfociti B) che inizialmente ha riconosciuto l antigene. Gli antigeni non proteici stimolano la produzione di anticorpi dotati di specificità per l antigene e funzioni limitate. Invece, gli antigeni proteici, in grado di usufruire dei segnali di attivazione dei linfociti T helper, stimolano la produzione di diversi tipi di anticorpi, dotati di funzioni diverse e di elevata affinità per l antigene. Inoltre, gli antigeni proteici promuovono la generazione di plasmacellule e linfociti B della memoria a lunga sopravvivenza. L immunità umorale combatte i microrganismi attraverso molteplici strategie. Gli anticorpi, legandosi ai microbi, prevengono l infezione delle cellule dell ospite neutralizzando i microbi. Gli anticorpi rivestono i microbi e li rendono facile bersaglio per la fagocitosi, poiché le cellule fagocitiche (neutrofili e macrofagi) esprimono recettori che legano gli anticorpi. Inoltre, gli anticorpi attivano il sistema del complemento, che genera la formazione di polipeptidi che promuovono la fagocitosi e l eliminazione dei microbi. Alcune classi anticorpali assolvono a distinte funzioni in determinati distretti anatomici dotati di sistemi particolari di trasporto delle immunoglobuline, quali il lume del tratto respiratorio e gastrointestinale, la placenta e il feto. Risoluzione delle risposte e sviluppo della memoria immunologica La maggior parte dei linfociti generati in risposta a un patogeno muore per apoptosi una volta che il microbo viene eliminato, riportando il sistema immunitario alla sua condizione di base. Questo processo, chiamato omeostasi, avviene poiché i microbi forniscono ai linfociti, altrimenti caratterizzati da una breve emivita, stimoli di sopravvivenza e attivazione. Quindi, quando questi stimoli vengono eliminati, i linfociti attivati non riescono più a sopravvivere. L attivazione iniziale dei linfociti genera cellule di memoria a lunga sopravvivenza, che possono sopravvivere per anni dopo l infezione e dare luogo a risposte rapide ed efficaci in caso di successivi incontri con lo stesso antigene. RIEPILOGO n La funzione fisiologica del sistema immunitario è quella di proteggere gli individui contro le infezioni. n L immunità innata è la prima linea di difesa dell organismo ed è mediata da cellule e da molecole sempre presenti e pronte a eliminare gli agenti infettivi. n L immunità adattativa è esercitata dai linfociti stimolati da agenti microbici, richiede espansione

26 clonale e differenziazione dei linfociti prima di essere efficace. L immunità adattativa è in grado di rispondere sempre più efficacemente a successive stimolazioni da parte dello stesso microbo. n l linfociti appartengono all immunità adattativa e costituiscono le uniche cellule dotate di recettori distribuiti clonalmente e altamente specifici per l antigene. n L immunità adattativa è costituita dall immunità umorale, in cui gli anticorpi neutralizzano ed eliminano i microbi extracellulari e le tossine, e dall immunità cellulare, in cui i linfociti T eradicano i microbi intracellulari. n La risposta immunitaria adattativa è costituita da fasi successive: riconoscimento dell antigene da parte dei linfociti, proliferazione e differenziazione dei linfociti in cellule effettrici e della memoria, eliminazione dei microbi, graduale declino della risposta immunitaria e creazione di una memoria a lungo termine. n I linfociti includono popolazioni che assolvono a diverse funzioni e che possono essere distinte sulla base dell espressione di particolari molecole di membrana. n l linfociti B sono le uniche cellule che producono anticorpi. Gli anticorpi di membrana servono Riepilogo 25 per il riconoscimento degli antigeni, mentre gli anticorpi rilasciati dalle cellule effettrici, chiamate plasmacellule, servono a neutralizzare ed eliminare l antigene. n l linfociti T riconoscono frammenti peptidici di antigeni proteici esposti sulla membrana di altre cellule. I linfociti T helper producono citochine che attivano i fagociti a uccidere i microbi fagocitati, reclutano leucociti e attivano i linfociti B a produrre anticorpi. I linfociti T citotossici uccidono le cellule infettate che ospitano microbi nel loro citoplasma. n Le cellule che presentano l antigene (APC) catturano gli antigeni dei microbi che penetrano attraverso gli epiteli e li concentrano negli organi linfoidi per presentarli ai linfociti T. n l linfociti e le APC sono localizzati negli organi linfoidi secondari, dove si avviano e si sviluppano le risposte immunitarie. n l linfociti naïve circolano attraverso gli organi linfoidi secondari alla ricerca di antigeni non self. I linfociti T effettori migrano nei siti periferici di infezione, dove svolgono la funzione di eliminare i microbi. Le plasmacellule restano negli organi linfoidi e nel midollo osseo, dove producono gli anticorpi che entrano in circolo per eliminare i microbi.

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