Insegnamento di Epidemiologia

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1 Insegnamento di Epidemiologia

2 Epidemiologia E' lo studio della frequenza e della distribuzione dei fenomeni salute/malattia nelle popolazioni e dei fattori e le circostanze che le determinano Descrivere la situazione di salute/malattia di gruppi o popolazioni Identificare le variabili che influiscono su tale situazione Effettuare idonei interventi di prevenzione e programmazione sanitaria

3 John Snow e il Colera a Londra Londra, UK settembre 1854

4 L epidemia di colera a Londra, 1854 La sera del 31 Agosto del 1854 il colera compare nella area centrale della città, presso Broad Street John Snow, che aveva studiato altri episodi epidemici negli anni precedenti, sospetta che l acqua della pompa del pozzo vicino all incrocio tra Broad Street e Cambridge Street sia contaminata a quel tempo, l origine del colera non era nota, e si pensava la trasmissione potesse verificarsi attraverso l aria una fantasiosa teoria sosteneva che il colera deriva dai vapori che risalivano dai sepolcri dei morti durante la peste di due secoli prima solo nel 1886 (30 anni dopo) sarà scoperto il Vibrio cholerae La sera del 3 settembre, Snow esamina l acqua del pozzo, ma non trova impurità sospette, e non ha elementi per una conclusione continuerà ad esaminare l acqua nei giorni seguenti, notando che varia nel contenuto di impurità organiche visibili a occhio nudo sotto forma di piccoli flocculi bianchi...

5 Tasso di mortalità per colera per abitanti Mortalità osservata ed attesa per colera a vari livelli di altezza del fiume Tamigi, Inghiletrra, Mortalità osservata Mortalità attesa in base alla teoria del miasma Altezza sul fiume Tamigi (piedi)

6 L epidemia di colera a Londra, 1854 Snow ottiene dal General Registrar Office una lista degli 83 deceduti per colera e pensa di riportare i dati su una mappa della zona I decessi si distribuiscono intorno alla pompa di Broad Street L ipotesi prende sostanza Come verificarla? Ho potuto osservare che quasi tutti i decessi sono avvenuti nelle immediate vicinanze della pompa. Ci sono soltanto dieci casi vicini ad un altra pompa. In cinque di questi casi, le famiglie dei deceduti mi hanno informato che erano soliti andare a prendere l acqua alla pompa di Broad Street, perchè era migliore di quella della pompa più vicina. In altri tre casi, i morti erano bambini che andavano a scuola vicino alla pompa di Broad Street. Le rimanenti due morti non sono altro che la quantità di casi che si verificava prima dell epidemia nell area servita dalla pompa

7 La mappa di John Snow

8 L epidemia di colera a Londra, 1854 La sera del 7 settembre, Snow descrive i risultati delle sue indagini alle autorità responsabili della fornitura di acqua alla comunità il Board of Guardians of St. James s Parish ordina l immediata rimozione della pompa di Broad Street La pompa viene rimossa la mattina dell 8 settembre 1854, l epidemia declina rapidamente E assunta la dimostrazione che il colera (ancora di eziologia sconosciuta) si acquisisca dalle acque infette vengono definite le misure di prevenzione: evitare la contaminazione di acqua destinata al consumo umano, cibo e mani con rifiuti liquidi infetti Ma fu davvero la rimozione della pompa a fermare l epidemia?

9 Lezioni da questo caso Snow ebbe una buona idea una teoria causale sulla diffusione della malattia che lo guidò nella raccolta dei dati Snow aveva studiato le epidemie precedenti conosceva la situazione ed era preparato a raccogliere i dati giusti Snow usò un metodo giusto, basato su: Mettere i dati nel contesto appropriato per valutare causa ed effetto Fare comparazioni quantitative Considerare spiegazioni alternative e casi contrari Valutare i possibili errori nei numeri riportati sui grafici

10 Mettere i dati nel contesto appropriato per valutare l associazione tra causa ed effetto I dati che Snow aveva a disposizione erano una lista di nomi dei deceduti, i loro indirizzi, le date del loro decesso La più naturale delle descrizioni era la rappresentazione della serie temporale, la curva epidemica dei decessi Ma la narrazione descrittiva non è spiegazione il solo passare del tempo non sempre spiega tutto e John Snow decise di usare una mappa dove presentava gli EFFETTI, i decessi ma anche le ESPOSIZIONI, le pompe l aggregarsi di esposizioni ed effetti nello spazio, il clustering, indicava associazione

11 Fare comparazioni quantitative La profonda e fondamentale domanda della analisi statistica è: Confrontato con cosa? Non basta studiare i colpiti dal colera ma sono importanti anche i NON COLPITI! John Snow identificò due aree colpite meno di quelle circostanti la Fabbrica di Birra e l Ospizio dei Poveri (Workhouse) nessuno si era ammalato nella Fabbrica (dove gli operai potevano bere liberamente certe quantità di birra!) solo 5 su 535 nell Ospizio si erano ammalati (l ospizio aveva un suo pozzo!)

12 Considerare spiegazioni alternative e casi contrari La credibilità di un risultato è fortificata dalla valutazione di tutte le prove, non solo di quelle apertamente conformi alla spiegazione proposta Nella mappa di Snow c erano alcuni mortie residenti lontano dalla pompa di Broad Street ma ad una ricerca attenta, alcuni lavoravano vicino, altri andavano a scuola nei pressi. Una donna abitante nel West End mandava a prendere ogni giorno l acqua della pompa di Broad Street, che trovava più piacevole prove apparentemente contrarie ad un esame più attento diventano favorevoli! Eppure, l aspetto più noto della storia, la rimozione della pompa, non fu forse il vero motivo del risolversi dell epidemia, che già scemava per la fuga della popolazione

13 Valutare i possibili errori nei numeri riportati sui grafici Nel suo testo, Snow menziona la presenza di dati missing soggetti dei quali non era conosciuta la residenza, casi non identificati, casi allontanatisi prima di morire, ecc. Snow usa una mappa per punti si vedono i valori assoluti, non i casi in proporzione alla popolazione e se le aree con pochi punti fossero soltanto scarsamente popolate D altronde, tassi e rapporti possono essere rappresentati solo su mappe areali e la scelta dei confini delle aree influenza il risultato Anche la curva epidemica, dice cose diverse se rappresentiamo giorni o settimane...

14 I fondamenti dell epidemiologia: Definizioni e principi generali. Causa, esposizione, effetto

15 Epidemiologia: un assioma fondamentale Stallones RA, To advance epidemiology, Ann Rev Publ Health, 1:69-82, 1980 Le patologie non si distribuiscono a caso nella popolazione Corollari: Le aggregazioni non-casuali delle patologie nell uomo si manifestano secondo gli assi di misura del tempo, dello spazio, delle caratteristiche individuali e di certe caratteristiche delle comunità Variazioni nella frequenza delle patologie umane si verificano in risposta a variazioni nella intensità della esposizione ad agenti eziologici o ad altre cause più remote, o a variazioni nella suscettibilità degli individui all azione di tali cause.

16 Definizione di Causa Possiamo definire la causa di uno specifico evento di malattia come un evento, condizione o caratteristica che ha preceduto l evento di malattia, e senza il quale la malattia non si sarebbe per nulla verificata o si sarebbe verificata in un tempo successivo In effetti, nessun evento, condizione o caratteristica specifiche sono sufficienti di per sé a produrre l effetto questa definizione non si riferisce al complesso del meccanismo causale, ma soltanto ad un suo componente Rothman K, Greenland S, Causation and Causal Inference, In: Rothman K, Greenland S Modern Epidemiology, Lippincott-Raven, 1998

17 Cause Necessarie e Sufficienti Causa necessaria precede sempre un effetto Causa sufficiente inizia o produce inevitabilmente un effetto Se la variabile indipendente X causa Y, avremo: X è necessaria X è sufficiente (1) SI SI (2) SI NO (3) NO SI (4) NO NO Last JM, A Dictionary of Epidemiology, 3rd Ed, Oxford Univ Press, 1995 (Causality)

18 Condizioni che anticipano l insorgenza di una malattia o ne rendono più grave il decorso Esiste una correlazione causale fra queste condizioni e la malattia? SI Sono potenzialmente controllabili? NO Agenti fisici, chimici, biologici FATTORI DI RISCHIO Età, sesso, etnia MARKERS DI RISCHIO

19 Esposizione Situazione in cui sono presenti insieme agente (o fattore di rischio) e ospite: sono possibili l incontro e l interazione tra essi. Effetto Risultato della interazione tra agente (o fattore di rischio) e ospite

20 Cosa è il Rischio? E la probabilità che si verifichi un evento negativo per la salute L effetto può essere definito, nelal sua più semplice accezione, come un evento aleatorio binario, che si verifica oppure no Affermare che esiste un rischio del 5%, significa affermare che ci attende che 5 esposizioni su 100 portino all effetto e 95 no

21 Situazione a rischio Probabilità Danno Ambiente Ospite Fattore di rischio Fattore di rischio Non danno La misura del rischio è strettamente legata al concetto di probabilità perchè il rischio riguarda avvenimenti futuri che possono verificarsi o meno che possono svolgersi con diversa intensità

22 RISCHIO: I punti chiave Si tratta di una grandezza misurabile La valutazione del rischio richiede criteri adatti a specifiche situazioni Esistono rischi di azione e rischi di omissione La percezione del rischio da parte del pubblico non è sempre coerente con la realtà E necessario organizzare coerentemente i dati disponibili e tradurli in azioni preventive (normative e di comportamento) efficaci

23 La valutazione del rischio comporta diverse modalità di analisi Gravità dell effetto Danno reversibile o irreversibile Scala del danno: biologica, economica, ecc. Distanza nel tempo tra esposizione ed effetto Danno immediato o ritardato Probabilità dell effetto Esercizio normale o in condizioni di incidente Condizioni dell esposizione Addetti ai lavori o popolazione generale

24 Previsione del rischio La valutazione del rischio comporta necessariamente la previsione del rischio per una qualche situazione futura, ma per questa non si può prescindere dall adozione di un modello: Frequenza di accadimento costante Frequenza di accadimento funzione del tempo (trend temporale) Frequenza di accadimento funzione del tempo e dello stato di variabili riconosciute come correlate all evento in esame (fattori di rischio, indicatori)

25 I gruppi a rischio Le popolazioni possono essere aggregate secondo diverse variabili gruppi di età provenienza geografica etnia occupazione, ecc. Qualora le aggregazioni risultanti presentino una maggiore frequenza di accadimento dell evento in studio rispetto alla popolazione generale si può parlare di Gruppi a rischio

26 Stima del rischio individuale La stima della probabilità individuale di sviluppare (rischio individuale), ad es., una patologia tumorale è dunque condizionata dalla disponibilità di informazioni sull appartenenza del soggetto ad una o più popolazioni a rischio Infine, non va dimenticato che l effetto di più fattori di rischio (o di fattori di rischio in rapporto all età, sesso, ecc.) può realizzarsi come un effetto di combinazione sinergico, additivo, o antagonistico

27 La percezione del rischio La percezione del rischio da parte del pubblico si presenta spesso diversa dalle misure obiettive proposte dagli esperti e si basa prevalentemente su caratteristiche qualitative più che quantitative familiarità, controllo, potenziale catastrofico, pericolo per le generazioni future Situazioni potenzialmente pericolose ritenute volontarie sono anche comunemente considerate controllabili Situazioni i cui effetti negativi sono ritardati tendono ad essere identificate come situazioni a rischio poco conosciuto

28 Le metodologie dell epidemiologia: Studi Epidemiologici

29 Utilità dell epidemiologia DESCRITTIVA: Distribuzione delle patologie in sottogruppi della popolazione (Studi Trasversali) Programmaz. Sanitaria COSTRUTTIVA: suggeriscono Associazione tra variabili, consistenza temporale di fenomeni (Studi Caso-Controllo e Coorte) Problemi emergenti Generazione ipotesi suggeriscono Valutazione di ipotesi SPERIMENTALE: Verifica dell efficacia di interventi (Studi Sperimentali) Standards della pratica medica

30 Strategie dell Epidemiologia Studi Retrospettivi Epidemiologia Sperimentale Epidemiologia Costruttiva Epidemiologia Epidemiologia Studi Prospettici Osservazionale Epidemiologia Descrittiva

31 Persona Epidemiologia Descrittiva Studio della distribuzione del continuum salute/malattia nella popolazione in esame Tempo Luogo Le variabili più comunemente esaminate possono essere classificate come descrizione di persona, tempo, luogo: caratteri che descrivono il tempo durante il quale le persone sono state affette dalla malattia C è una inusuale caratteristica della distribuzione dei casi per anno, mese, giorno oppure ora della comparsa? caratteri che descrivono il luogo nel quale si è verificata la malattia I casi sono egualmente distribuiti in relazione al paese, regioni, provincie, comuni? caratteri che descrivono le persone affette età, sesso, gruppo etnico, occupazione, scolarità, livello socioeconomico;

32 Gen Apr Lug Ott Gravità Gravità Gen Apr Lug Ott Gen Apr Lug Ott Gravità Gravità Tempo - Durata dei fenomeni Acuti (es. Morbillo) Cronico-degenerativi (es. Cancro) Recidivanti (es. LES) Multipli (es. Zoster) Varicella Zoster

33 Popolazione coinvolta Popolazione coinvolta Tempo - Ciclicità mar-92 set-92 mar-93 set-93 mar-94 set-94 mar-95 set-95 mar-96 set-96 Ciclicità pluriennale da variazione nell agente (es. Influenza) da variazione nel pool dei suscettibili (es. Rosolia) mar-92 set-92 mar-93 set-93 mar-94 set-94 mar-95 set-95 mar-96 set-96 Ciclicità stagionale inverno - contagio diretto (es. infezioni vie respir.) estate - contaminazione (es. tossinfezioni alimentari)

34 Epidemiologia Costruttiva Consiste nella ricerca di correlazioni tra la situazione di salute/malattia e l azione di una numerosissima serie di fattori che si può logicamente presumere abbiano una influenza su tale situazione... Modello prospettico Modello retrospettivo Osservazione nel tempo degli effetti procurati sulla popolazione dall azione di una determinata variabile Si considera una situazione di salutemalattia e si cerca di individuare a ritroso le variabili che hanno più contribuito a produrre la malattia

35 Tipi di studio Studi Case reports dettagliata descrizione di segni e sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un caso tipico od un piccolo gruppo di casi

36 Tipi di studio Studi Case series dettagliata descrizione di segni e sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un elevato numero di casi

37 Case reports Vantaggi economico valido per generare ipotesi Svantaggi non può essere usato per testare ipotesi Case series valido per generare ipotesi dati più attendibili su caratteristiche della malattia non può essere usato per testare ipotesi

38 Tipi di studio Studi cross-sectional (trasversali) in una popolazione si valuta, in un determinato istante, l esposizione ad un possibile fattore di rischio e la presenza di malattia (prevalenza)

39 Vantaggi Svantaggi Cross sectional misura la prevalenza facilità di escuzione valido per generare ipotesi può consentire una iniziale valutazione dell associazione esposizioneeffetto non può essere valutato il tempo della esposizione

40 Tipi di studio Studi ecological (ecologici) valutano l associazione tra esposizione ed effetto ed analizzano la corrispondenza dei due fenomeni in diverse aree geografiche od intervalli di tempo

41 Ecological Vantaggi rapidità di escuzione valido per generare ipotesi può consentire una iniziale valutazione dell associazione esposizioneeffetto Svantaggi difficile il controllo delle variabili di confondimento

42 Studi Caso-Controllo Esposti Non esposti Esposti Non esposti Malati Non malati Retrospettivi Passato Presente Futuro

43 Studi di Coorte Esposti Malati Non malati Prospettici Non esposti Malati Non malati Passato Presente Futuro Esposti Malati Storici Non malati Non esposti Malati Non malati

44 Studio caso-controllo Studio di coorte breve limitata tempo necessario spesa necessaria lungo elevata rare difficile da scegliere malattie considerate gruppo di controllo frequenti è la coorte non esposta

45 Studio caso-controllo Studio di coorte non necessario consenso allo studio necessario (volontari) dubbia (esperienze passate) attendibilità dei dati buona (raccolti durante lo studio) piccolo assenti n soggetti necessari persi allo studio grande presenti

46 Epidemiologia Sperimentale intervento non intervento Valutazione degli effetti dell intervento

47 Rilevanza di effetto ed esposizione negli studi epidemiologici Case reports Case series Studi trasversali Studi ecologici Studi caso-controllo Studi di coorte Studi sperimentali EFFETTO ESPOSIZION E Descrittivi Costruttivi Sperimentali

48 Parole chiave di interesse statistico in un Randomized Controlled Trial (RCT) Disegno dello studio Randomizzazione Calcolo delle dimensioni del campione Criteri di inclusione/esclusione Cecità Obiettivi dello studio Definizione ENDPOINTS e loro misura Hard: sopravvivenza, intervallo libero da malattia Soft: Percezione individuale di dimensioni della Qualità di Vita Valutazione dei risultati Intention to treat Rappresentazione sintetica dei dati Formalizzazione ipotesi nulla ed ipotesi alternativa Scelta del test statistico

49 Livelli di evidence e forza delle raccomandazioni (Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, Grimshaw J, Developing Guidelines, BMJ, 318: , 1999) Livelli di prova (evidence) Ia Prove basate su studi di meta-analisi o trials clinici controllati randomizzati (RCT) Ib Prove basate su almeno 1 trial clinico randomizzato IIa Prove basate su almeno 1 studio controllato ma non randomizzato IIb Prove basate su almeno un altro tipo di studio quasisperimentale III Prove basate su studi descrittivi non sperimentali, quali studi comparativi, studi di correlazione, studi caso-controllo IV Prove basate su Reports di Comitati di Esperti, o Esperienza clinica di autorità rispettate, o entrambi

50 La misura della frequenza

51 Frequenza in Epidemiologia L epidemiologia è lo studio della distribuzione della frequenza nello spazio e nel tempo delle variabili legate ai fenomeni salute-malattia per studiare la frequenza (conta delle occorrenze) di un fenomeno è necessario: definire il fenomeno in maniera univoca definizione del caso, dell entità clinica definizione di codici di patologia o di attività definire la popolazione nella quale si intende contare le occorrenze definizione del supporto spaziale e temporale valutazione delle fonti dei dati

52 Misurare la frequenza di una patologia Frequenza assoluta Conta del numero di eventi che si sono verificati Definizione dell evento da contare Frequenza relativa Conta del numero di eventi che si sono verificati, rapportati ad un totale di riferimento Definizione del totale di riferimento (il denominatore) Incidenza» Morbosità incidente - conta del numero di nuovi casi di malattia che sono stati diagnosticati in un dato intervallo di tempo, rapportato alla popolazione media dei soggetti che potevano ammalarsi (popolazione media del periodo)» Mortalità (incidente) - conta del numero di morti in un determinato periodo di tempo, rapportato alla popolazione media del periodo Prevalenza» Morbosità prevalente - frequenza relativa dei soggetti malati sulla popolazione in un istante (prevalenza puntuale) o in un intervallo di tempo (prevalenza periodale)

53 Proporzioni,Tassi, Rapporti statistici La conta dei soggetti ad es. malati deve essere espressa in riferimento alla popolazione di origine (rapporto di derivazione) PROPORZIONI (es. malati/suscettibili) il numeratore è compreso nel denominatore potranno essere assunti valori da 0 a 1 (probabilità!) se si fa riferimento alla popolazione presente nel tempo in cui i dati sono stati raccolti (tempo/persona) TASSI o QUOZIENTI (es. malati/suscettibili per anno) oppure in riferimento ad un altro fenomeno RAPPORTI (es. anziani/giovani) il numeratore non è compreso nel denominatore potranno essere assunti valori da 0 a infinito talvolta i rapporti confrontano entità mutuamente esclusive ODDS (es. maschi/femmine, malati/sani)

54 PROPORZIONE RAPPORTI, PROPORZIONI, TASSI esprime il numero di soggetti che presentano una particolare caratteristica come percentuale di tutti i soggetti che compongono la popolazione gli eventi al numeratore fanno parte di quelli al denominatore, e dunque sono compresi in esso (rapporto di derivazione) Mortalità = N morti / N abitanti

55 RAPPORTI, PROPORZIONI, TASSI TASSO è una derivazione della proporzione che tiene conto delle variazioni nel tempo è utilizzato nella letteratura medica per misurare la frequenza di accadimento di morte o malattia durante uno specificato intervallo di tempo INCIDENZA: nuovi casi di malattia PREVALENZA DI PERIODO: casi presenti di malattia in uno specifico punto del tempo PREVALENZA PUNTUALE: casi presenti di malattia (in realtà è una proporzione, idealmente) il denominatore rappresenta la popolazione media a rischio durante l intervallo considerato quando l evento può essere osservato solo una volta durante lo studio, si può dire che il tasso approssima la PROBABILITA di accadimento dell evento (il rischio)

56 Tassi grezzi e tassi specifici TASSO GREZZO un singolo numero calcolato come misura sintetica per una intera popolazione non considera le differenze dovute all età, al sesso, alla etnia, e ad altre caratteristiche E TASSI SPECIFICI Tassi calcolati per gruppi di popolazione relativamente piccoli, ben definiti E1 P1 E1 E3 E2 P3 P2 E P P = Tasso grezzo P1 E3 P3 E2 P2 = Tassi specifici

57 Misure di frequenza di malattia t 0 A B C D E F G H I L

58 Misure di frequenza di malattia A B C D E F G H I L t 0 PREVALENZA PUNTUALE= n casi in t 0 (C,E) 2 = = tutta la popolazione (A,B,C,D,E,F,G,H,I,L) 10

59 Misure di frequenza di malattia t 0 A B C D E F G H I L PREVALENZA PUNTUALE= n casi in t 0 (C,E) 2 = = tutta la popolazione (A,B,C,D,E,F,G,H,I,L) 10

60 Misure di frequenza di malattia t 0 t 1 A B C D E F G H I L PREVALENZA PERIODALE= n casi tra t 0e t 1 (C,E,F,G,H,I) 6 = = tutta la popolazione (A,B,C,D,E,F,G,H,I,L) 10

61 Misure di frequenza di malattia t 0 t 1 A B C D E F G H I L INCIDENZA= n nuovi casi tra t0 e t 1 (F,G,H,I) 4 = = tutta la popolazione (A,B,C,D,E,F,G,H,I,L) 10

62 Incidenza, Prevalenza, Sopravvivenza Morbosità incidente Morbosità prevalente Prevalenza = Incidenza - Mortalità Mortalità

63 La misura del rischio

64 La tabella di contingenza 2x2 Supponiamo di avere un campione di 100 soggetti da noi raccolto: Esposti Non esposti Malati Non esposti malati / non esposti = Rischio assoluto per i non esposti Non malati /50 = Esposti malati / Esposti = Rischio assoluto per gli esposti 19/50 = Proporzioni campo esistenza: 0 1 Stime puntuali della probabilità di malattia

65 Il Rischio relativo (RR) Rischio Assoluto per gli esposti = Rischio Relativo Rischio Assoluto per i non esposti Rapporto campo esistenza: 0 0 Fattore protettivo 1 Fattore di rischio 0 0

66 La tabella di contingenza 2x2 Ma possiamo anche considerare gli ODDs, rapporti tra eventi tra loro esclusivi: Esposti Non esposti Malati Malati esposti / Malati non esposti = Odd per i malati Non malati /1 = Non malati esposti / Non malati non esposti = Odd per i non malati 31/49 = 0.63 Rapporti campo esistenza: 0 Espressione alternativa della probabilità

67 L Odds Ratio (OR) Odd per i malati 0 0 = Odds Ratio Odd per i non malati Rapporto campo esistenza: 0 0 Fattore protettivo 1 Fattore di rischio 0 0

68 Studi di Coorte Esposti Malati Non malati Prospettici Non esposti Malati Non malati Passato Presente Futuro Esposti Malati Storici Non malati Non esposti Malati Non malati RR, OR

69 Studi Caso-Controllo Esposti Non esposti Esposti Non esposti Malati Non malati OR Retrospettivi Passato Presente Futuro