I FARMACI ANTIPSICOTICI

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1 Complessità dei sintomi nella schizofrenia Si possono identificare 5 gruppi di sintomi psicotici: Ognuno di essi richiede un trattamento i sintomi negativi comprendono restrizioni dell espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere, motivazione e attenzione negativo positivo ostilità i sintomi ostili comprendono insolenza verbale o fisica, autolesionismo, o altri comportamenti impulsivi i sintomi affettivi comprendono depressione e ansia, senso di colpa, tensione e irritabilità affettivo cognitivo i sintomi positivi comprendono deliri e allucinazioni, nonché linguaggio disorganizzato e comportamento agitato i sintomi cognitivi comprendono incoerenza e deficit nell elaborazione e nell apprendimento dell informazione I FARMACI ANTIPSICOTICI Composti che esplicano attività terapeutica nei confronti dei sintomi psicotici (deliri e allucinazioni: esperienze dispercettive o contenuti ideativi dereistici, cioè non corrispondente alla realtà obiettiva) che si verificano nei pazienti affetti da quel gruppo di condizioni morbose a cui si dà oggi il nome di schizofrenia, in alcuni pazienti con sindromi affettive, con patologia cerebrale conclamata (sindromi psicorganiche quali la demenza), nonché in soggetti normali che hanno assunto sostanze psicotomimetiche (purchè questi sintomi non siano secondari ad alterazioni del tono dell umore: es. deliri di colpa). 1

2 Neurolettico/Tranquillante Maggiore/ Antipsicotico Neurolettico: indica l associazione con effetti indesiderati neurologici di tipo extrapiramidale (si riteneva che gli effetti collaterali extrapiramidali rappresentassero un fattore prognostico positivo per l effetto antipsicotico; è invece ipotizzabile che tali effetti siano associati al superamento della dose terapeutica). Tranquillante maggiore: indica la marcata azione sedativa, che però è correlata a meccanismi biochimici diversi (α1-adrenolitico ed anti-h) da quelli relativi all azione antipsicotica (D2). Es. la clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cui azione antipsicotica si riteneva fosse secondaria alla sedazione: esistono farmaci dotati di un notevole effetto sedativo ma non antipsicotico (es. promazina) e viceversa (es. pimozide). Antipsicotico: Deliriolitico/Allucinolitico, indipendentemente dal tipo di patologia che causa tali sintomi. Sviluppo dei trattamenti medici per i disturbi psicotici ECT Clorpromazina Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Loxapina Perfenazina Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Bifeprunox* Ziprasidone Amisulpride Antipsicotici tipici o I Generazione Antipsicotici atipici o II Generazione Antipsicotici atipici di III generazione * In fase di sviluppo clinico 2

3 Storia dei Neurolettici Il primo farmaco AP, la Clorpromazina, fu sintetizzato in Francia nel 1950 da Paul Charpentier. Il primo clinico ad adoperare la clorpromazina fù, invece, Laborit che era alla ricerca di un farmaco che riducesse l ansia preoperatoria e trovò che la clorpromazina, somministrata per e.v. alla dose di mg, induceva in alcuni soggetti sonnolenza, ma nella grande maggioranza una sorta di indifferenza nei confronti delle procedure operatorie. Laborit consigliò, quindi, l uso di tale farmaco nei pazienti psicotici. Successivamente l uso della clorpromazina come AP si diffuse ampiamente. Nello stesso periodo fu introdotta nella pratica clinica anche la reserpina, che inizialmente ebbe una diffusione pari a quella della clorpromazina, che cadde progressivamente in disuso tanto per gli effetti indesiderati quanto per la sua scarsa efficacia clinica. VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA MESO- LIMBICO: dall area ventro-tegmentale del mesencefalo al sistema limbico (n. accumbens, tubercolo olfattorio e amigdala ): è importante per i sintomi positivi (D2: effetto antipsicotico deliriolitico/allucinolitico); 3

4 Iperattività mesolimbica = sintomi positivi della psicosi VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA MESO- CORTICALE: dall area ventrotegmentale alla neocortex, soprattutto a quella prefrontale. E importante per la sintomatologia negativa. 4

5 deficienza dopaminergica primaria Blocco dei recettori D2 Deficienza dopaminergica secondaria Aumento dei sintomi negativi Via mesocorticale VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA NIGRO- STRIATALE: dalla substantia nigra al caudato-putamen ed è importante per gli effetti collaterali extrapiramidali; 5

6 VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA TUBERO- INFUNDIBOLARE: dal n. arcuato dell ipotalamo all eminenza mediana, attraverso i capillari portali dell adenoipofisi. E importante per gli effetti endocrini (iperprolattinemia); Recettori Dopaminergici (1) L azione della DA è legata alla sua interazione con specifici recettori ed alla modulazione di questi ultimi anche da parte di altri neurotrasmettitori. Sono stati identificati sulla base delle loro differenti caratteristiche farmacologiche e biochimiche 2 tipi di recettori DAergici denominati D1 e D2 : essi possiedono una diversa affinità di legame sia per la stessa DA che per molti altri agonisti ed antagonisti, naturali o sintetici. A tutt oggi si conoscono 5 tipi diversi di recettori DAergici definiti come D1, D2, D3, D4 e D5. 6

7 Recettori Dopaminergici (2) I recettori D1 e D5 possiedono una farmacologia di tipo D1, mentre i recettori D2, D3 e D4 possiedono una farmacologia di tipo D2. I recettori tipo D1 attivano la adenilato-ciclasi e attraverso di essa mediano la fosforilazione di una proteina denominata DARRP-32; mentre quelli D2 sono accoppiati a sistemi di trasduzione differenti tra cui l inibizione della adenilato ciclasi, la soppressione di correnti al Ca++, l attivazione di quelle al K+ e la modulazione del metabolismo del PI. La trasduzione del segnale dei recettori D3 e D4 non è stata ancora definita. Recettori DAergici: presinaptici e postsinaptici I recettori postsinaptici sono localizzati sui dendriti, sul corpo cellulare o sulle terminazioni nervose di neuroni di altri sistemi neurotrasmettitoriali (neuroni GABAergici, Colinergici, Glutammatergici, etc.). I recettori presinaptici sono localizzati nelle terminazioni nervose, sui dendriti e sul corpo cellulare dei neuroni DAergici: tali recettori sono anche chiamati autorecettori presinaptici ed il loro ruolo funzionale è quello di impedire un eccessiva attività del neurone DAergico. Esistono dei farmaci DA-agonisti capaci di stimolare preferenzialmente o selettivamente gli autorecettori rispetto ai recettori postsinaptici: queste sostanze inibiscono l attività dei neuroni DAergici e possono esplicare un effetto antipsicotico. 7

8 Classificazione degli antipsicotici 1. Antagonisti del recettore D 2 : la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici) 1. Efficacia contro sintomi positivi 2. EPS, DT, iperprolattinemia 2. Antagonisti del recettore D 2 /5-HT 2A : seconda generazione (Antipsicotici atipici) 1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia 2. Più efficaci contro i sintomi negativi 3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi negativi, cognitivi e depressivi 4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri) 3. Agonisti parziali del recettore D 2 /5-HT1 A, antagonista 5-HT 2A : ultima generazione (Aripiprazolo). Meccanismo d azione dei farmaci antipsicotici di prima generazione M1 H1 Antipsicotico convenzionale D2 1 Si legano strettamente ai recettori D 2 e si dissociano lentamente Correlazione positiva tra dose terapeutica e affinità per il recettore D 2 Attività antipsicotica associata con una percentuale di occupazione dei recettori D 2 striatali compresa tra 65-70% Effetti EPS con occupazione dei recettori D 2 striatali >80% Il blocco recettoriale è un effetto acuto, ma l azione antipsicotica si manifesta dopo giorni Stahl SM, Essential Psychopharmacology,

9 Antipsicotici di prima generazione Caratteristiche farmacodinamiche Blocco recettori D 2 - effetto antipsicotico - effetti extrapiramidali - peggioramento sintomi negativi e deficit cognitivo - iperprolattinemia D2 ANTIPSICOTICO CLASSICO M 1 H 1 Blocco recettori M 1 - secchezza delle fauci - visione offuscata -stipsi - ritenzione urinaria Blocco recettori H 1 - aumento di peso - sonnolenza Blocco recettori α 1 - ipotensione - vertigini - sonnolenza Classificazione degli AP Tipici Fenotiazine: molecole a struttura triciclica Si possono suddividere a loro volta in 3 sottogruppi in rapporto alla natura della catena laterale legata al nucleo triciclico: 1) Fenotiazine alifatiche 2) Fenotiazine piperidiniche 3) Fenotiazine piperaziniche 9

10 1) Fenotiazine alifatiche Sono caratterizzate da: - discreta azione bloccante i recettori dopaminergici D2 (effetto AP, EPS); - notevole attività antistaminica ed alfa-1 adrenolitica con marcato effetto sedativo e ipotensione posturale; - discreta attività anticolinergica (muscarinica) ed endocrina. Clorpromazina 2) Fenotiazine piperidiniche Sono caratterizzate da: - minore attività nel bloccare i recettori D2, discreto effetto AP, scarsi EPS; - maggiore attività nel bloccare i recettori colinergici muscarinici - marcato effetto sedativo ed ipotensivante - modesto effetto endocrino Tioridazina 10

11 3) Fenotiazine piperaziniche Sono caratterizzate da: - marcata attività bloccante i recettori D2 - minore attività alfa-1 adrenolitica, antistaminica ed anticolinergica rispetto alle fenotiazine alifatiche e piperidiniche Flufenazina, Trifluperazina Classificazione degli AP Tipici Butirrofenoni : farmaci differenti sul piano strutturale dalle fenotiazine e caratterizzati da: - notevole attività bloccante i recettori D2 - marcato effetto AP ed EPS - scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica (modesto effetto sedativo ed ipotensivante) - modesto effetto anticolinergico, a causa del preponderante effetto procolinergico indiretto a livello della bilancia DA/Ach a livello striatale - modesto effetto endocrino. Aloperidolo 11

12 Classificazione degli AP Tipici Difenilbutilpiperidine: simili ai butirrofenoni sul piano strutturale e caratterizzate da: - scarsa attività come bloccanti i recettori D2 - scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica - poco attivi come anticolinergici Pimozide Classificazione degli AP Tipici Tioxanteni: simili sul piano strutturale alle fenotiazine: - il tiotixene possiede la catena laterale piperidinica - il clopentixolo ed il flupentixolo hanno la catena laterale piperazinica. 12

13 Classificazione degli AP Tipici Dibenzoazepine : composti a struttura triciclica, caratterizzati da: - discreta attività bloccante il recettore D2 - notevole attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica - discreta attività anticolinergica (molto simile alla clorpromazina per l effetto ipotensivante e sedativo). Clotiapina Classificazione degli AP Tipici Benzamidi : differenti dalle precedenti classi di NL, caratterizzate da: - discreta attività nel bloccare solo i recettori D2 a livello extracerebrale (ipofisario) in quanto attraversano con difficoltà la BEE - notevoli effetti endocrini con cospicua iperprolattinemia, amenorrea, diminuzione della libido e ginecomastia - poco attivi come alfa-1 adrenolitici, antistaminici ed anticolinergici. Sulpiride 13

14 Classi di Farmaci Principi attivi Specialità Fenotiazine Alifatiche Piperidiniche Piperaziniche CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA PROPERICIAZINA TIORIDAZINA FLUFENAZINA PERFENAZINA TRIFLUOPERAZINA Largactil, Prozin Nozinan Neuleptil Melleril, Mellerette Anatensol, Moditen Trilafon Modalina Butirrofenoni ALOPERIDOLO BROMPERIDOLO PIPAMPERONE TRIFLUOPERIDOLO Haldol, Serenase, Bioperidolo Impromen Piperonil Psicoperidol Difenilbutilpiperidine PIMOZIDE Orap Tioxanteni ZUCLOPENTIXOLO Clopixol Dibenzo-x-azepine CLOTIAPINA Entumin Benzamidi sostituite LEVOSULPIRIDE SULPIRIDE SULTOPRIDE TIAPRIDE Levopraid, Levobren Dobren, Equilid Barnotil Sereprile Dosi equivalenti ed ambiti di dosaggio terapeutico dei NL Antipsicotico CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA TIORIDAZINA FLUFENAZINA PERFENAZINA TRIFLUOPERAZINA ALOPERIDOLO TRIFLUOPERIDOLO PIMOZIDE ZUCLOPENTIXOLO CLOTIAPINA SULPIRIDE Dose equivalente a 1 mg di aloperidolo 60 mg 60 mg 50 mg 1 mg 4 mg 3 mg - 1 mg 1 mg 1 mg 8 mg 100 mg Ambito di dosaggio terapeutico giornaliero mg mg mg 4-40 mg mg 6-50 mg 4-30 mg 4-30 mg 4-30 mg 4-30 mg mg mg 14

15 FARMACOCINETICA dei NL ASSORBIMENTO - Irregolare ed imprevedibile soprattutto se per os - Le preparazioni liquide sembrano avere un assorbimento più completo, quelle depot più lento - L assorbimento della clorpromazina dal tratto gastro-intestinale viene modificato in maniera imprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidi - La maggiore affinità per i recettori muscarinici intestinali può modificare l assorbimento della tioridazina FARMACOCINETICA dei NL BIODISPONIBILITA (1) -Effetto di primo passaggio epatico consistente ( ) - in misura notevole se somministrati per via parenterale, anche di 4-10 volte per le preparazioni i.m. (evitamento dell effetto di primo passaggio epatico: LP in min.) -Per la clorpromazina, la biodisponibilità aumenta soprattutto se somministrata in preparazioni liquide rispetto alle compresse -Volume di distribuzione apparente elevato (da 20 a 150 L/Kg): i NL sono molecole altamente lipofile -Alto legame farmaco-proteico (tra 85 e 95%) -Accumulo nei tessuti a maggior contenuto lipidico e con elevato flusso ematico (es.encefalo, polmoni, barriera placentare): la clorpromazina, l aloperidolo ed altri NL possono raggiungere nell encefalo concentrazioni 10 volte superiori a quelle plasmatiche 15

16 FARMACOCINETICA dei NL BIODISPONIBILITA (2) -I picchi plasmatici sono raggiunti in 2-4 ore (clorpromazina e tioridazina) o in tempi più brevi se la molecola è altamente lipofila (aloperidolo) -Emivita: compresa tra 10 e 40 ore -Steady-state: viene raggiunto dopo 3-10 giorni -Variabilità dei LP tra soggetto e soggetto: LP inferiori a 30 ng/ml di clorpromazina sono in grado di esercitare un adeguata risposta terapeutica, mentre LP superiori a 759 ng/ml provocano effetti collaterali marcati; LP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forse a causa della relativa idrofilia; LP dell aloperidolo frequentemente compresi tra ng/ml: al di sotto di 4 ng/ml, l aloperidolo non è in grado di esplicare un adeguata attività terapeutica in fase acuta o di prevenire le ricadute in fase di mantenimento. FARMACOCINETICA dei NL METABOLISMO Processi ossidativi (enzimi microsomiali epatici P450, sottotipo CYP2D6): reazioni di N-dealchilazione per l aloperidolo, formazione di sulfossidi per i tioxanteni, demetilazione per la clorpromazina Coniugazione con acido glucuronico per rendere i composti maggiormente idrofili e quindi favorirne l escrezione urinaria e, in parte minore, biliare Metaboliti: - inattivi (sulfossidi derivati in posizione 5 della tioridazina) - attivi (7-idrossi-clorpromazina, mesoridazina,idrossi-aloperidolo) I LP di clorpromazina e di altre fenotiazine tendono ad essere più bassi nell assunzione cronica rispetto a quella iniziale: si è ipotizzato che i composti a bassa potenza siano in grado di indurre il proprio metabolismo, anche se è possibile che a ciò contribuiscano alterazioni della motilità intestinale Feto, bambino piccolo e anziani presentano una minore capacità di metabolizzare e di eliminare i NL, mentre i bambini tendono a metabolizzarli più rapidamente rispetto agli adulti. 16

17 FARMACOCINETICA dei NL ESCREZIONE Quasi interamente per via renale (70-80%), che è molto più rapida di quella dai siti ricchi di lipidi (SNC): relativa lentezza con la quale ricompaiono i sintomi psicotici dopo sospensione del trattamento Eliminazione più lenta per le preparazioni depot: - Flufenazina cloridrato per os: t ½ circa 20 ore - Flufenazina decanoato i.m.: t ½ circa 7-10 giorni steady-state: 3-4 mesi L eliminazione della clorpromazina dal plasma comprende una fase di rapida distribuzione (t ½ di circa 2 ore) ed una fase di eliminazione più lenta (t ½ di circa 30 ore) EFFETTI COLLATERALI dei NL 1. EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime settimane di terapia): A. SINDROME PARKINSONSIMILE: Triade (tremore, rigidità, acinesia o bradicinesia) Incidenza variabile (5-90%) E dovuta al blocco dei recettori DA a livello striatale e conseguente disinibizione dei neuroni colinergici Trattamento: farmaci anticolinergici B. CRISI DISTONICHE ACUTE: Spasmi muscolari ad insorgenza brusca (mm. della testa e del collo, mm.masticatori [TRISMA], mm. orbicolari degli occhi[blefarospasmo], mm. oculomotori [CRISI OCULOGIRE], mm. del collo [TORCICOLLO SPASMODICO], mm. del tronco [OPISTOTONO, SPASMI IN TORSIONE], mm. masseteri [SUBLUSSAZIONE dell ARTICOLAZIONE TEMPORO-MANDIBOLARE], più raramente mm. della deglutizione o della fonazione). Incidenza: maggiore nei maschi ed in età giovanile Patogenesi: non chiara; probabilmente da condizione ipodaergica acuta, con effetto compensatorio di aumento del release della DA nei neuroni a monte. Trattamento: anticolinergici e BDZ somministrate per e.v. C. ACATISIA: Sensazione di irrequietezza motoria per cui il soggetto cammina in continuazione, oppure se sta seduto muove continuamente le gambe. Incidenza: 25-75% Patogenesi: incerta (da blocco dei recettori DA meso-corticali). Terapia: non confondere con agitazione psicomotoria; ridurre la dose di NL o passare ad uno di più bassa potenza; usare BDZ e beta-bloccanti (propranololo) 17

18 EFFETTI COLLATERALI dei NL 2. EXTRAPIRAMIDALI: TARDIVI (compaiono dopo mesi o anni di terapia): A. DISCINESIA TARDIVA: Consiste in movimenti involontari prevalentemente a carico del distretto buccolinguo-masticatorio (Rabbit Syndrome), movimenti di sbuffamento, di succhiamento, di protrusione della lingua, etc. Raramente interessa i mm.del tronco e quelli degli arti (movimenti coreoatetosici), i mm. Della fonazione, deglutizione, respirazione, deambulazione. Incidenza: 5-50% Fattori di rischio: >F, età avanzata, presenza di patologia cerebrale conclamata, uso di NL ad alta potenza. Patogenesi: Supersensitività conseguente al blocco dei recettori DA da non uso a livello striatale; probabili anche meccanismi GABAergici e NAergici Trattamento: NO anticolinergici SI GABA-Agonisti, BDZ, VIT.E (per l attività antiossidante) Sostituzione del NL con clozapina EFFETTI COLLATERALI dei NL 3. CARDIOVASCOLARI: - ipotensione posturale (da effetto alfa-1 ed antistaminico) - tachicardia (riflessa e per azione atropino-simile diretta sul muscolo cardiaco) - parametri ecgrafici con appiattimento dell onda T ed allungamento del QRS (azione atropino-simile). 4. SEDAZIONE: - per effetto alfa-1 ed antistaminico 5. AUMENTO DI PESO - parzialmente legato alla sedazione - da effetto antistaminico e Daergico a livello ipotalamico (polifagia) 6. EFFETTI ENDOCRINI - iperprolattinemia (F: amenorrea e galattorrea; M: riduzione libido e ginecomastia) - alterata funzione erettile e dell eiaculazione nei M (Fenotiazine) 18

19 EFFETTI COLLATERALI dei NL 7. EFFETTI ANTICOLINERGICI - secchezza delle fauci - disturbi dell accomodazione visiva - ritardo della minzione - anorgasmia 8. EFFETTI CUTANEI - Fotosensibilizzazione con rash cutanei o pigmentazione cutanea, decolorazione cutanea 9. EFFETTI OCULARI - Retinopatia pigmentosa per dosi superiori a 800 mg di tioridazina 10. ITTERO - Da meccanismo allergico idiosincrasico 11. DISTURBI della CRASI EMATICA - Leucocitosi o leucopenia - Eosinofilia - Agranulocitosi ( %) (Fenotiazine) SINDROME MALIGNA da NEUROLETTICI Fattori di rischio: -sesso M -età giovanile -uso di dosi elevate di NL ad alta potenza con rapido incremento delle stesse dosi Incidenza di mortalità: % Trattamento: - Sospendere il NL - Correggere lo squilibrio idro-elettrolitico - Agire sulla febbre e sull ipertensione - Somministrare miorilassanti (dantrolene) ed un agonista DAergico (bromocriptina) Quadro clinico: - rigidità muscolare - ipertermia - ipotensione od ipertensione - tachicardia e tachipnea - sudorazione - leucocitosi - aumento CPK sieriche - Fluttuazioni dello stato di coscienza 19

20 OVERDOSE DA NL Si manifesta (soprattutto per somministrazione di dosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: ad es 10 gr di Clorpromazina) con: - una grave sindrome extrapiramidale e - depressione cardiorespiratoria, - iper/ipotermia, -coma. Raramente letale, purchè si intervenga tempestivamente (con dantrolene o bromocriptina). Pazienti considerati a rischio per il trattamento con NL Tipo di pazienti Tipo di rischio Parkinsoniani e pazienti con disturbi extrapiramidali Cardiopatici Epilettici Epatopatici Anziani Donne in gravidanza Peggioramento del quadro clinico di base Pericolo di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e della conduzione a causa del passaggio di K dal compartimento extra a quello intracellulare (specie con tioridazina) Pericolo di scatenare o riattivare crisi epilettiche per l abbassamento della soglia di convulsività (specie con le fenotiazine) Ittero da stasi. Alterato metabolismo con ridotta eliminazione del farmaco. Potenziamento di tutte le attività dei NL per rallentata metabolizzazione e per aumentata sensibilità dei recettori Effetto teratogeno nel I trimestre 20

21 Trattamenti farmacologici ad azione prolungata Garantiscono un rilascio continuo nel tempo del farmaco: esempi sono aloperidolo decanoato, zuclopentixolo decanoato, perfenazina enantato, flufenazina decanoato Sono associati a: picchi delle concentrazioni plasmatiche inferiori (25-32%), senza alcuna differenza nelle concentrazioni di valle e ridotte fluttuazioni dei livelli plasmatici 1 miglioramento di tollerabilità e aderenza 2,3 Consentono di monitorare e di indirizzare in modo corretto la scarsa aderenza 4 1. Eerdekens, et al. Schizo Res 2004; 70:91-100; 2. Kane, et al. Am J Psych 2003; 160: ; 3. Fleischhacker, et al. J Clin Psych 2003; 64:1250-7; 4. Weiden, Glazer. Psychiatric Quarterly 1997; 68:377-92; Panoramica sugli antipsicotici: lo stato dell arte 1. Antagonisti del recettore D 2 : la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici) 1. Efficacia contro sintomi positivi 2. EPS, DT, iperprolattinemia 2. Antagonisti del recettore D 2 /5-HT 2A : seconda generazione (Antipsicotici atipici) 1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia 2. Più efficaci contro i sintomi negativi 3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi negativi, cognitivi e depressivi 4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri) 3. Agonisti parziali del recettore D 2 /5-HT1 A, antagonista 5- HT 2A : ultima generazione (Aripiprazolo). 21

22 Struttura chimica degli AA Aripiprazolo N Cl O N H O N Cl Risperidone N CH3 N N O N O O H N Ziprasidone Cl N N N S F Olanzapina Clozapina Quetiapina O C H3 C H3 N N N O H N N C l N N N N N S C H3 N S Antipsicotici di seconda generazione Caratteristiche farmacodinamiche M 1 H 1 SDA Risperidon e Paliperidon e Ziprasidon e D2 5-HT2C MARTA Clozapina Olanzapin a Quetiapin a Asenapina D3 D2 ANTAGONISTI SELETTIVI D2- D3 Amisulpride AGONISTI DOPAMINERGI CI PARZIALI Aripiprazolo D3 D2 D3 D2 22

23 Meccanismo d azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT 2A /D 2 (maggiore affinità per i recettori 5- HT 2A che per i recettori D 2 ) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D 2 Maggiore affinità per i recettori D 2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Agonismo parziale dei recettori D 2 Azione su altri recettori (5-HT 1A,5-HT 1D,5-HT 2C,5-HT 3,5-HT 6,5-HT 7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori Azione neurotrofica e neuroprotettiva Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo d azione degli antipsicotici La stimolazione dei recettori 5-HT 2A inibisce il rilascio di dopamina 5HT DA 23

24 Ruolo dei recettori 5HT 2A nel meccanismo d azione degli antipsicotici Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT 2A 5HT DA Corteccia prefrontale Gangli della base Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Minore incidenza di EPS Antipsicotici di seconda generazione Meccanismi di potenziamento della trasmissione monoaminergica Agonismo parziale recettori 5HT 1A Meccanismi neurotrasmettitoriali Antagonismo recettori 5HT 2A Antagonismo recettori 5HT 2C Antagonismo recettori 2 - adrenergici Blocco trasportatore noradrenalina e serotonina Potenziamento della trasmissione monoaminergica a livello corticale Modified from Blier and Szabo, J Clin Psychiatry, 2005 and Stahl, Essential Psychopharmacology,

25 Recettori 5HT 2C : effetto inibitorio sul rilascio di dopamina e noradrenalina nella corteccia prefrontale Norquetiapina, Olanzapina e Ziprasidone bloccano i recettori 5HT 2C Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008 Norquetiapina: potente inibitore del trasportatore della noradrenalina Compound / drug Quetiapine Norquetiapine Clozapine Olanzapine Risperidone Aripiprazole Haloperidol Nortriptyline Duloxetine Amitriptyline Nomifensine Paroxetine NET Ki (nm) > >10000 > Goldstein et al.,

26 Azione neurotrofica e neuroprotettiva dei nuovi antipsicotici Possibili meccanismi: inibizione della neurotossicità da glutammato aumento dell espressione di fattori neurotrofici stimolazione della neurogenesi ippocampale Antipsicotici atipici e glutammato Ruolo della serotonina nel controllo del rilascio di glutammato nella corteccia Stahl, Essential Psychopharmacology,

27 Mania I nuovi antipsicotici riducono l iperattivita glutammatergica Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008 Antipsicotici Atipici: occupazione recettoriale alla PET La clozapina, a dosi terapeutiche, produce una bassa occupazione dei recettori D2 (dal 20 al 70% in media); Il risperidone, alla dose di 6 mg/die, produce un blocco D2 superiore all 80%; L olanzapina, a dosi terapeutiche di mg/die, blocca i D2 in un range del 70-80%. 27

28 Antipsicotici Atipici: similitudini Elevato rapporto di affinità 5HT2/D2 Elevata potenza Alfa-1 Profilo multirecettoriale Antipsicotici Atipici: differenze (alta affinità per alcuni recettori) D1: clozapina e olanzapina 5HT2c: sertindolo, clozapina, olanzapina, ziprasidone Alfa-2: risperidone H1: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina Muscarinici: clozapina, olanzapina 28

29 Caratteristiche di legame ai recettori della 5-HT Antagonisti ad alta affinità dei recettori 5-HT 2A, agonisti parziali dei recettori 5-HT 1A Gli antagonisti dei recettori di 5-HT 2A riducono gli EPS e migliorano i sintomi negativi L uso di agonisti parziali dei recettori 5-HT 1A si associa a effetti ansiolitici e antidepressivi Dose-equivalenza degli AA rispetto all Aloperidolo ed al Risperidone Aloperidolo (1 mg) Risperidone (1 mg) Clozapina 75 mg 75 mg Olanzapina 2,5 mg 5 mg Risperidone 1 mg 1 mg Quetiapina 100 mg 100 mg Ziprasidone 40 mg 40 mg Aripiprazolo 5 mg 5 mg 29

30 Principali parametri farmacocinetici degli AA Parametro Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Ziprasidone Assorbimento (%) Biodisponibilità (%) Legame farmaco proteico (%) >99 Tmax (h) 1,1-3, , (os) 0,5 (i..m.) T 1/2 (h) 9,1-17, (21-54) Steady-State (g) (os) 1 (i.m.) Metabolismo (enzimi coinvolti) 1A2, 2D6, 3A4, 2C19 2D6 1A2, 2D6, 3A4 3A4, 2D6 3A4, 2D6 3A4 Interazioni Fumo, caffè, eritromicina, cbz, fnt, cmt, SSRI NL Fluvoxamina, cbz, fumo Fnt, cmt, ketoconazolo, eritromicina, tioridazina Ketoconazolo, Cbz, SSRI, Quinidina Cbz Fattori di interferenza Età, sesso, durata trattamento, dose Etaà avanzata, Insuff. Renale ed epatica Sesso, Insuff. Renale ed epatica, peso Età avanzata, Insuff. epatica Antipsicotici atipici: clozapina M1 H1 1 30

31 Antipsicotici atipici: Risperidone 1 5HT2A Antipsicotici atipici: Paliperidone 5HT2A 31

32 Farmacocinetica del Paliperidone E disponibile sotto forma di compresse a rilascio modificato basate su un sistema osmotico (SISTEMA OROS) che permette una cessione controllata del farmaco nell arco delle 24 h e non richiede una titolazione iniziale della dose; Nelle pompe osmotiche orali, il farmaco è eventualmente miscelato con un eccipiente solubile in acqua (un polimero, un sale inerte) che rappresenta la parte interna del sistema. La parete di rivestimento è costituita da una membrana polimerica insolubile in acqua e semipermeabile rispetto ad essa, nella quale è praticato (con un laser) un piccolissimo foro. Le molecole di acqua diffondono all'interno del sistema attraverso la membrana semipermeabile formandovi una soluzione concentrata. In questo modo, si genera una differenza di concentrazione tale da drenare il farmaco fuori dal foro. Farmacocinetica del Paliperidone All'inizio, l'acqua - per osmosi - entra nel sistema fino a raggiungere la pressione idrostatica necessaria alla fuoriuscita del farmaco. Quando questo accade, le molecole di farmaco escono dal foro trascinate dall'acqua; però la matrice contenente il farmaco ne rilascia una quantità corrispondente a quella che fuoriesce, sicché la concentrazione Cs rimane all'incirca costante. Poiché la concentrazione di farmaco è costante, anche la pressione osmotica interna al sistema può ritenersi costante ed in equilibrio con la pressione osmotica esterna, sicché la variazione (pipe) è nulla; conseguentemente, la velocità di fuoriuscita del farmaco segue una cinetica approssimativamente di ordine zero (dq/dt = 0). Successivamente, quando il numero di molecole del farmaco diminuisce oltre un certo valore, la concentrazione prende a diminuire rapidamente e con essa la pressione osmotica interna al sistema: la velocità di fuoriuscita del farmaco segue allora una cinetica di primo ordine. 32

33 Antipsicotici atipici: Olanzapina M1 H1 1 Antipsicotici atipici: Quetiapina H1 1 33

34 Antipsicotici atipici: Ziprasidone H1 1 2 Antipsicotici atipici: Asenapina 34

35 Antipsicotici atipici: Aripiprazolo Agonista parziale: D2 e 5-HT1a Antagonista: 5-HT2a H1 1 Aripiprazolo:meccanismo d azione Razionale per l uso clinico di un parziale agonista DAergico Una gestione ottimale della disregolazione DAergica associata alla psicosi : - farebbe diminuire l attività DAergica nella via mesolimbica - farebbe aumentare l attività DAergica nella via mesocorticale - non avrebbe alcun effetto sulle vie nigrostriatali o tuberoinfundibolari 35

36 Aripiprazolo: modulatore del sistema DAergico Aripiprazolo è un agonista parziale ad alta affinità per il recettore D 2 In condizioni di iperattività dopaminergica Antagonista funzionale (controllo dei sintomi positivi) In condizioni di ipoattività dopaminergica Agonista funzionale (controllo dei sintomi negativi, miglioramento delle funzioni cognitive, basso potenziale di comparsa di EPS) Farmacologia esclusiva di aripiprazolo: implicazioni di tollerabilità Agonista parziale ad alta affinità per i recettori D 2 Basso potenziale di comparsa di sindrome extrapiramidale e assenza di iperprolattinemia Nessuna affinità per i recettori muscarinici e moderata affinità per i recettori 1 e H 1 Basso potenziale di comparsa di aumento ponderale e di sonnolenza (recettori H 1 per l istamina) Basso potenziale di sviluppo di deficit cognitivo (recettori colinergici muscarinici) Bassa tendenza allo sviluppo di ipotensione ortostatica (recettori 1 -adrenergici) 36

37 37

38 Iperprolattinemia: potenziali conseguenze cliniche Ciclo mestruale Anovulazione Accorciamento della fase luteinica Oligoamenorrea o amenorrea Seno Tensione mammaria Galattorrea Carcinoma Funzione sessuale Diminuzione della libido Disfunzione orgasmica Densità ossea Diminuzione della densità ossea Halbreich et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53 67 Insulina ed antipsicotici 1 Sia gli AP convenzionale che gli atipici possono aumentare la produzione di insulina anche se in modo differenziato, in relazione alla struttura chimica ed al profilo recettoriale. La capacità di indurre insulino-resistenza da parte degli AP appare secondaria all effetto diretto dei farmaci sulla funzione della beta cellula pancreatica. 38

39 Insulina ed antipsicotici 2 Un ulteriore ipotesi è che l azione sui recettori H1, 5HT2a e 5HT2c e muscarinici inducano uno stato di insulino-resistenza incrementando i livelli di ormoni anti-insulina come il cortisolo e l adrenalina. Baptista 2001, Baptista 2002, Newcomer 2004, Melkersson 2001 Insulinoresistenza Per insulinoresistenza si intende la condizione in cui l esposizione ad un determinata quantità di insulina, strutturalmente e funzionalmente normale, evoca una risposta biologica inferiore all attesa. L iperinsulinemia è l espressione plasmatica dell insulinoresistenza. 39

40 Associazione tra schizofrenia e grasso viscerale Thakore JH Int J Obes Relat Metab Disord 2002 Diabete, incremento ponderale e antipsicotici Rischio aumentato in certe condizioni psicotiche Clozapina Olanzapina Diabete Tipo II Incremento ponderale H 1 antagonismo Complicazioni Mukhergee et al. 1996; Wirshing et al. 1998; Lean et al

41 Alterazioni metabolismo glucidico e neurolettici Peggioramento del diabete pre-esistente 1 Insorgenza DM II 2 dopo clorpromazina la prevalenza è aumentata da 4.2% a 17.2% 3 Alterazioni regolazione glucosio 4 Aumento rischio non è dimostrato per tutti i farmaci 5 1) Hiles, 1956; 2) Cooperberg and Eidlow, 1956; Korenyi C, Lowenstein B.Dis Nerv Syst 1968;29:827 8; 3) Thonnard Neumann E. Am J Psychiatry 1968;124:978 82; 4) Arneson,1964; National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28: ; Erle G et al. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:15 8; O'Byrne S, Feely J. Drugs 1990;40:203 19; Pandit MK et al. Ann Intern Med 1993;118:529 39; 5) Keskiner A et al. Psychosomatics 1973;14:176 81; Schwarz L, Munoz R. Am J Psychiatry 1968;125: Resistenza all insulina da atipici: possibili meccanismi d azione Azione sui recettori cerebrali (non dimostrata per nessun neurotrasmettitore) Aumento di peso corporeo e/o elevato BMI Effetto neuroendocrino centrale (diminuzione di IGF-1 e aumento insulina) Effetto periferico pancreas (tossicità su cellule ß isole di Langerhans) meccanismo di trasporto del glucosio (inibizione penetrazione glucosio nelle cellule)) 41

42 Clozapina e olanzapina: effetti su glicemia e diabete Anomalie metabolismo glucosio Esacerbazione DM II pre-esistente Insorgenza nuovi casi DM II (clozapina 12-36% 1 ; olanzapina 6-30% 2 ) Insorgenza chetoacidosi diabetica (DKA) Effetti riportati indipendentemente da aumento peso 1) Hagg S et al. J Clin Psychiatry 1998;59:294 9; Popli AP et al. J Clin Psychiatry 1997;58:108 11; Peterson GA, Byrd SL. Am J Psychiatry 1996;153:737 8; Ai D et al. Postgrad Med J 1998;74:493 4; Kostakoglu AE et al. Acta Psychiatr Scand 1996;93:217 8; Koval MS et al. Am J Psychiatry1994;151:1520 1; Kamran A et al. Am J Psychiatry 1994;151:1395; Mohan D et al. Br J Psychiatry 1999;174:180 1; Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778 83; Shiigi Y et al. ACNP 1999:202 (abstract); Melson AK et al. Soc Neurosci abstr 1999;25:2074 (abstract); Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract); Colli A et al. Diabetes Care 1999;22:176 7; Henderson DC et al, Am J Psych 2000;157:975 81; 2) Fertig MK et al. J Clin Psychiatry 1998;59:687 9; Ober SK et al. Am J Psychiatry 1999;156:970; Meyer JM. ACNP 1999:211 (abstract); Shiigi Y et al. ACNP abstr 1999:202; Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778 83; Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract); Newcomer JW et al. ACNP abstr 1999:212 (abstract); 3Eli Lilly. data on file. Manifestations of Insulin Resistance: The Deadly Quartet Type 2 diabetes Hypertension Insulin resistance Hypercoagulability Dyslipidemia Early cardiovascular disease Macrovascular Microvascular Amputations StrokeCoronary artery disease Blindness Renal failure Adapted from Opara JU, Levine JH. South Med J. 1997;90:

43 Affinità per il recettore H1 dell istamina come predittore l aumento ponderale 4 Spearman 0,72; p<0,01 Variazione ponderale (kg/10 sett.) Clozapina 1,2 Olanzapina 2 Quetiapina Aripiprazolo Aloperidolo 11 Risperidone 15 29,7 Ziprasidone Riduzione dell affinità per il recettore H 1 (K i nm) Adattato da Kroeze et al., Neuropsychopharmacology, 2003; 28:519 43

44 Antipsicotici e dislipemie La cosidetta dislipidemia diabetica consiste in: - elevati livelli di trigliceridemia - riduzione del colesterolo HDL - pressoché normali livelli di LDL anche se la morfologia delle particelle LDL può essere ancora più piccola e più aterogena. L aumento dei livelli dei trigliceridi correla con il guadagno ponderale. Change in Triglyceride Levels (mg/dl) r= p< Weight Increase (lb) Osser DN, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(11):

45 Antipsicotici e dislipemie Nei pz in trattamento con AP la trigliceridemia correla spesso con i livelli ematici di glicemia e di insulina mentre la colesterolemia correla con i livelli ematici di glucosio Melkersson 2000 Prevalence of Dyslipidemia in Patients Receiving Antipsychotics % Frequency * Olanzapine Risperidone Conventionals 20 0 Total Cholesterol 200 mg/dl HDL 40 mg/dl LDL 160 mg/dl Triglycerides 200 mg/dl *p<.05 olanzapine vs conventionals. Eberly, et al. AHA Biostatistical Fact Sheet; Data on file, Eli Lilly and Company. 45

46 Variazione % dei trigliceridi in pazienti che assumono farmaci antipsicotici (West Los Angeles Veterans Affairs Medical Center) * * * p < 0,05 Wirshing 2000 Conseguenze delle dislipidemie Aumentano il rischio di malattia coronarica e di accidenti cerebrovascolari Uno studio del NIH ha dimostrato che valori di trigliceridi >250 mg/dl sono associati con un raddoppio del rischio di malattia coronarica Wirshing

47 Antipsicotici atipici e anomalie metaboliche Farmaco Incremento ponderale Rischio di diabete Profilo dei lipidi in peggioramento Clozapina Olanzapina Risperidone ++ D D Quetiapina ++ D D Aripiprazolo* +/- - - Ziprasidone* +/ effetto accresciuto; - nessun effetto; D risultati discrepanti *Farmaci più recenti con dati a lungo termine limitati American Diabetes Association et al. Diabetes Care. 2004;27: La sindrome metabolica Criteri diagnostici - National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III Almeno 3 tra i seguenti parametri: Glicemia a digiuno >6.1 mmol/l (110 mg/dl) Ipertensione arteriosa >135/85 mmhg o trattamento con antipertensivi Trigliceridi plasmatici >1.7 mmol/l (150 mg/dl) HDL colesterolo plasmatico <1.03 mmol/l (40 mg/dl) nell uomo o <1.29 mmol/l (50 mg/dl) nella donna) Circonferenza alla vita >102 cm nell uomo o >88 cm nella donna 47

48 Sinossi Alcuni farmaci antipsicotici possono causare» incremento del peso corporeo» alterazioni del metabolismo glicidico» dislipidemie E importante monitorare tutti i 3 aspetti metabolici Wirshing