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1 Psichiatria e Psicoterapia Analitica (2002), 21, 3: EDITORIALE GESTIONE DEL PAZIENTE PSICOTICO ACUTO: SCELTA, IMPOSTAZIONE E CONDUZIONE DEL TRATTAMENTO* Giuseppe Bersani Considerazioni generali La progressiva estensione dell impiego dei neurolettici atipici nel trattamento dei disturbi psicotici propone quesiti più complessi che nel passato rispetto alle scelte operative nella terapia dei pazienti in fase acuta del disturbo. La scelta del trattamento, l importanza di questo nelle sue fasi iniziali e di stabilizzazione, la valutazione e la gestione della risposta clinica e somatica comportano una serie di considerazioni e decisioni per le quali non vengono sempre fornite al momento delle univoche linee di orientamento. D altro canto, l ampia eterogeneità sindromica dei disturbi psicotici e l estrema variabilità individuale nella risposta ai trattamenti costituiscono dei fattori almeno in parte giustificativi di tale difficoltà. Figura 1 *Questo editoriale è tratto dal corso interattivo a distanza Psicofarmacologia Clinica, Formazione in Medicina. 185

2 Giuseppe Bersani Anche la recente evoluzione dei modelli interpretativi della patogenesi dei sintomi psicotici contribuisce ancora in grado solo molto parziale a fornire reali criteri operativi di trattamento. Il rapporto tra le alterazioni cerebrali strutturali di volta in volta evidenziate in malati schizofrenici e le alterazioni neurotrasmettitoriali ipotizzate in rapporto ai sintomi è ancora noto solo molto incompletamente. Appare comunque verosimile che le componenti sintomatiche dei quadri clinici acuti, quali prevalentemente quelle di tipo produttivo, siano in relazione molto più diretta di quelle di natura deficitaria, più intrinseche all evoluzione cronica della malattia, con le anomalie della neurotrasmissione e quindi più sensibili all azione dei trattamenti farmacologici. Obiettivi della terapia Indipendentemente dalla diagnosi nosologica, che è comunque di importanza centrale nell inquadramento clinico e prognostico, gli obiettivi delle terapie farmacologiche nel paziente psicotico acuto possono essere più utilmente considerati in una valutazione di tipo dimensionale, inquadrando i casi clinici individuali come il prodotto dell associazione variabile di diverse dimensioni psicopatologiche e comportamentali ed indirizzando su queste la ricerca dell effetto terapeutico. Le differenze sindromiche tra quadri clinici con diversa diagnosi rappresentano nella maggior parte dei casi un motivo di diverso orientamento nella scelta degli obiettivi terapeutici, da non considerare tuttavia come specifici dell una o dell altra diagnosi. Nel paziente schizofrenico acuto, ad esempio, sintomi quali ideazione delirante, allucinazioni, esperienza distorta della realtà, agitazione, prevalentemente attinenti alla dimensione psicopatologica positiva, rappresentano spesso il primo obiettivo della terapia, ma anche sintomi più attinenti ad altre dimensioni, quali quelli di disorganizzazione, di eccitamento o di aggressività, richiedono spesso in prima istanza uno specifico trattamento, con una richiesta di urgenza di intervento più rapido di quanto non richiedano altre dimensioni, quali quelle negativa o depressiva. Nel paziente maniacale, i sintomi della dimensione di eccitamento costituiscono naturalmente il primo obiettivo della terapia, ma anche sintomi di natura positiva, ad esempio ideazione delirante con contenuti più o meno congrui all elevazione dell umore, si collocano tra i primi obiettivi del trattamento. In sintesi, un individuazione razionale degli obiettivi della terapia farmacologica nel paziente psicotico acuto dovrebbe seguire il riconoscimento nel singolo caso clinico del peso relativo delle diverse dimensioni psicopatologiche delle psicosi e la valutazione dei modelli più accettati rispetto ai loro substrati neurobiologici ed alle azioni recettoriali dei diversi farmaci considerati. La scelta del trattamento: neurolettici convenzionali e neurolettici atipici La scelta del trattamento neurolettico, sia nei quadri di natura più propriamente schizofrenica che in quelli di natura più propriamente affettiva, comporta in primo luogo la scelta tra neurolettici convenzionali e neurolettici atipici. Soprattutto nel paziente acuto, i neurolettici convenzionali conservano ancora un elevata indicazione di impiego, sia per la specificità dell azione antipsicotica che per la generale efficacia sulle componenti comportamentali del disturbo. L uso dei neurolettici convenzionali è, ormai, ampiamente standardizzato e le limitazioni cliniche del loro impiego, cioè l effetto scarso o peggiorativo sulle componenti negative del quadro psicopatologico e l induzione di effetti collaterali extrapiramidali (vedi Meco modulo 1 pag1 tab 186

3 Gestione del paziente psicotico acuto 1), hanno costituito l esigenza clinica da cui si è sviluppata la ricerca di farmaci con le caratteristiche dei neurolettici atipici. I neurolettici convenzionali Nel trattamento del paziente psicotico acuto, i neurolettici convenzionali, peraltro ampiamente diversificati all interno della loro classe, sono contraddistinti da alcune comuni caratteristiche di azione clinica: a) elevata efficacia in generale nel controllo del quadro clinico acuto, in rapporto sia alla potenza dell azione farmacologica che all ampiezza del profilo di azione recettoriale; b) azione prevalente e diretta sui sintomi psicotici positivi (es., come nel caso di aloperidolo). L azione di blocco dei recettori D2 viene considerata da molto tempo come quella più direttamente associata all effetto antipsicotico specifico. Il modello iperdopaminergico dell origine dei sintomi della schizofrenia, oggi limitato all origine dei sintomi della dimensione positiva e, in misura meno definita, dei sintomi della dimensione di disorganizzazione, è almeno in parte anche sostenuto dall effetto antipsicotico dei farmaci D2-antagonisti e l azione antidopaminergica viene quindi ritenuta in grado di interferire in modo diretto con la patogenesi dei sintomi produttivi della psicosi. Questo costituisce evidentemente una motivazione all impiego nei quadri psicotici acuti nei quali, indipendentemente dalla presenza o meno di anomalie comportamentali, la presenza di sintomi quali ideazione delirante, allucinazioni, alterazioni dell organizzazione del pensiero rappresentano molto spesso il nucleo prevalente del quadro psicopatologico. L effetto antimaniacale dei neurolettici convenzionali è ben documentato e lo stato di eccitamento acuto costituisce certamente una loro possibile indicazione, anche se è spesso difficile differenziare l effetto realmente antipsicotico da quello più specificamente antimaniacale; c) l effetto terapeutico degli antipsicotici tradizionali può realizzarsi anche mediante la loro azione su componenti del quadro clinico diverse dalla dimensione di alterato giudizio di realtà. In particolare, agitazione e aggressività rappresentano spesso obiettivi terapeutici primari nel paziente psicotico acuto. L effetto sedativo sembra essere attribuibile in misura prevalente alla combinazione dell azione antidopaminergica con l azione di antagonismo per i recettori H1 dell istamina e per i recettori alfa-adrenergici. L effetto di controllo di alterazioni comportamentali può quindi essere ricercato in modo indiretto, cioè secondario al decremento dei sintomi paranoidei, come nel caso del trattamento con aloperidolo (vedi scheda farmaco), od in modo diretto, con l impiego di farmaci, come la clorpromazina (scheda farmaco), dotati di uno spettro molto ampio di affinità recettoriale, inclusivo delle azioni antiistaminica ed antialfa-adrenergica, o secondo entrambe le modalità, mediante l impiego di farmaci, come ad esempio la clotiapina (vedi scheda farmaco), riunenti in modo significativo le proprietà di azione recettoriale delle altre classi di molecole. I neurolettici atipici Nonostante le reciproche diversità tra i farmaci di tale classe, è possibile tracciare un profilo generale del loro impiego nel paziente acuto, che appare produrre risultati terapeutici in parte non diversi da quelli dei farmaci convenzionali, in parte estesi a dimensioni psicopatologiche su cui questi ultimi dimostrano un efficacia nettamente minore o del tutto assente. a)l effetto terapeutico sulle componenti produttive dei quadri psicotici non è sostanzialmente diverso da quello dei neurolettici convenzionali. L azione sulle componenti delirante ed 187

4 Giuseppe Bersani allucinatoria risulta comparabile in quasi tutti gli studi di confronto ed emerge come pressoché sovrapponibile nell esperienza clinica comune. L azione di clozapina nei casi di pazienti resistenti ad altri neurolettici è spesso più evidente nel trattamento a lungo termine di pazienti cronici piuttosto che nella risposta a breve termine del paziente acuto. Sul piano farmacodinamico, d altro lato, l azione dei neurolettici atipici non differisce da quella dei convenzionali rispetto all attività di antagonismo per i recettori D2, associato all effetto antipsicotico. Anche se in misura diversa l una dalle altre (ad esempio, in grado molto elevato per risperidone e molto ridotto per clozapina), tutte le molecole della classe condividono questa proprietà, che viene quindi considerata alla base del comune effetto sulla sintomatologia di tipo positivo; b)è stata spesso sostenuta una maggiore efficacia dei nuovi antipsicotici rispetto alla componente dimensionale della disorganizzazione, intesa sia in senso di alterazione formale del pensiero che di incongruità affettiva o di bizzarria comportamentale. La disorganizzazione costituisce in realtà un area sintomatica molto composita e l effetto dei trattamenti farmacologici in generale è molto variabile e spesso insufficiente. Sul piano clinico, comunque, un certo grado di più incisivo effetto terapeutico viene spesso osservato con i neurolettici atipici, in particolare con clozapina. L interpretazione farmacodinamica di tale dato è ancora molto incompleta; è stato ipotizzato che l effetto terapeutico possa essere mediato dall antagonismo per i recettori D3 ed, in particolare, D4, esercitato da clozapina in misura più rilevante che da altre molecole, ma le conferme in questo senso sono ancora insufficienti; c)l area psicopatologica di natura affettiva appare sensibile all effetto dei neurolettici atipici, sia, con un grado di minore definizione, per quanto riguarda i sintomi depressivi o, più in generale, di inibizione, che, in particolare, per quanto riguarda i quadri di eccitamento, sia specificamente maniacale che nell ambito di quadri psicotici di altra natura; naturalmente è quest ultimo effetto quello di maggiore rilievo nel trattamento del paziente acuto. L efficacia antimaniacale è descritta per tutti i farmaci della classe, con differenze di risposta in rapporto alla variabilità psicopatologica dei quadri clinici, ed estesa anche ad un azione di tipo preventivo nei casi di disturbi ad andamento ricorrente. Anche se la maggioranza degli studi o delle osservazioni cliniche fanno riferimento all associazione dei neurolettici ad altri trattamenti stabilizzanti dell umore, quali quelli con litio, valproato, carbamazepina etc., esistono dati clinici di trattamento in monoterapia che lasciano intravedere per i neurolettici atipici un azione specifica sulla regolazione del tono affettivo, almeno in parte indipendente da quella antipsicotica e non del tutto sovrapponibile a quella degli altri stabilizzanti dell umore. Esiste al momento una certa discordanza tra dati dell esperienza clinica e modelli interpretativi di tale effetto; viene naturalmente ipotizzato un ruolo per l antagonismo dei recettori 5-HT2, esercitato dai neurolettici atipici in misura molto più rilevante che dai convenzionali, ma un modello conclusivo sull origine dell azione antimaniacale non è ancora formulato in modo sufficientemente organico; d)una delle principali peculiarità di azione clinica è rappresentata da un variabile grado di efficacia sulla dimensione negativa delle psicosi. Tuttavia, questa rappresenta una delle dimensioni costitutive della cronicità psicotica e la ricerca di un effetto su di essa non rientra se non in casi molto rari tra gli obiettivi di un trattamento neurolettico nel paziente acuto. Tuttavia, l azione dei neurolettici atipici sembra manifestarsi in modo diverso da quella degli atipici per quanto riguarda la prevenzione dell insorgenza della sindrome negativa successiva alla remissione del quadro psicotico acuto od anche, almeno in parte, allo stesso trattamento con farmaci convenzionali. Anche in questo caso le ipotesi interpretative fanno riferimento in misura principale all azione sui recettori 5-HT2; il loro blocco, forse anche associato all azione di agonismo sui recettori pre-sinaptici 5-HT1a posseduta da alcune molecole, soprattutto clozapina, sembrerebbe esercitare un azione di potenziamento della trasmissione dopaminergica prefrontale 188

5 Gestione del paziente psicotico acuto Figura 2 che viene messa in rapporto sia all azione sui sintomi negativi che a quella sui quadri deficitari di natura cognitivo, peraltro spesso anche essi più evidenti nel paziente cronico. L impostazione del trattamento neurolettico Fasi del trattamento e obiettivi della terapia del paziente acuto Il trattamento neurolettico del paziente psicotico acuto deve tenere conto dei tempi richiesti per lo sviluppo di un reale effetto terapeutico. Questi possono nella realtà variare in una certa misura in rapporto alla condizione di esordio acuto di un disturbo, di riacutizzazione di un pregresso disturbo ad andamento cronico dopo sospensione di precedenti trattamenti, di comparsa di una nuova fase di malattia in un disturbo ad andamento ricorrente o di riacutizzazione sintomatica in paziente cronico o recidivante in terapia di mantenimento. Nonostante tale variabilità, il trattamento farmacologico del paziente acuto, per definizione in stato di più o meno marcata gravità sintomatica, presenta comunque una certa comunanza di fasi operative. a)la scelta del farmaco, sulla base di criteri, già delineati, che tengano conto della prevalenza nel singolo caso delle diverse dimensioni psicopatologiche e delle ipotesi di rapporto tra i modelli di implicazione neurobiologica delle diverse dimensioni e le conoscenze circa i meccanismi di azione delle diverse classi farmacologiche e dei diversi farmaci. 189

6 Giuseppe Bersani b)le modalità di inizio del trattamento, condizionate dalle caratteristiche comportamentali del paziente, dal contesto operativo, dalle caratteristiche di farmacodinamica, farmacocinetica e tollerabilità del farmaco utilizzato. c) il tempo di latenza nell inizio della risposta terapeutica, meno rigido di quello attendibile per altri trattamenti, quali quelli con antidepressivi, ma comportante comunque una discrepanza cronologica tra prime assunzioni di terapia e modificazioni del quadro clinico, queste ultime a loro volta da valutare in base alla distinzione tra effetto sedativo, antipsicotico, antimaniacale etc.. d) l adeguamento posologico, da effettuare anch esso in rapporto alla valutazione delle caratteristiche di farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, nella ricerca di un dosaggio che contemperi il massimo dell efficacia terapeutica con la minore quota possibile di effetti collaterali. e) le associazioni farmacologiche, quasi sempre necessarie nel paziente acuto, rivolte, nelle prime fasi del trattamento, al contenimento di aspetti sintomatici comportamentali, al potenziamento dell effetto antipsicotico o di quello antimaniacale, alla riduzione delle alterazioni emotive, alla regolarizzazione del ritmo sonno/veglia, utilizzanti in modo potenziale un gamma molto ampia di farmaci da individuare in rapporto all effetto terapeutico ricercato (associazioni con altri neurolettici), con stabilizzanti dell umore, con ansiolitici/ipnotici etc.). L obiettivo della terapia del paziente acuto, almeno nella sua fase iniziale, è spesso rappresentato in modo duplice dal controllo delle alterazioni comportamentali, per lo più precoce e connesso all azione sedativa dei farmaci, e dall effetto antipsicotico specifico, di Figura 3 190

7 Gestione del paziente psicotico acuto insorgenza più lenta e connesso alla reale azione farmacodinamica delle sostanze impiegate. Punti critici nell impostazione del trattamento con neurolettici atipici L inizio del trattamento con un neurolettico atipico nel paziente psicotico acuto richiede la valutazione di una serie di elementi clinici, la cui corretta gestione consente il passaggio efficace verso la fase di reale azione terapeutica del trattamento. a) Via di somministrazione. Nel paziente acuto la via di somministrazione intramuscolare viene frequentemente utilizzata nell obiettivo di raggiungere in tempi più rapidi elevati livelli ematici di farmaco o di garantire l assunzione della terapia in caso di ridotta od assente collaborazione da parte del paziente. Tale uso è tuttavia ristretto ai neurolettici convenzionali, in quanto al momento non sono disponibili preparazioni per uso intramuscolare di neurolettici atipici. L eventuale disponibilità futura di queste ultime potrebbe estendere a tali farmaci anche alcune aree di impiego clinico che sono ancora necessariamente limitate ai farmaci convenzionali. b) Cambio di trattamento neurolettico (lo switch ). È un evenienza molto frequente quella della necessità di passare da un trattamento neurolettico ad un altro. Il cambio può verificarsi da un farmaco convenzionale ad un altro convenzionale, o da un convenzionale ad un atipico, o da un atipico ad un convenzionale o, più raramente, da un atipico ad un altro atipico. Le motivazioni del cambiamento sono nella maggior parte dei casi rappresentate dalla insufficiente efficacia terapeutica o dall insufficiente tollerabilità di un trattamento. È importante, nella valutazione dell efficacia di un trattamento in corso, considerare la risposta clinica di quelle dimensioni psicopatologiche riconosciute come determinanti nella complessità del quadro clinico e quindi come principale bersaglio della terapia, insieme al rapporto costi/beneficio relativo al profilo di tollerabilità dei farmaci utilizzati. Il passaggio da un farmaco convenzionale, ad esempio aloperidolo, ad un farmaco atipico, ad esempio quetiapina, potrebbe essere motivato dalla persistenza di sintomi affettivi associati ai sintomi psicotici o dalla presenza in grado clinicamente influente di sintomi collaterali extrapiramidali, per entrambi i quali esiste una razionale attesa di migliore risposta al neurolettico atipico. Il passaggio dall uno all altro atipico si fonda su analoghi criteri clinici, anche se la differenza di risposta clinica è spesso meno evidente di quella relativa al passaggio tra convenzionali ed atipici e la presenza di sintomi neurologici costituisce molto meno frequentemente motivo di cambiamento. Le modalità del passaggio da un farmaco all altro devono tenere conto delle situazioni cliniche; può essere prevista la sospensione brusca del primo farmaco e l inserimento del secondo a dosaggi equivalenti, con, o più frequentemente senza, un periodo intervallare di sospensione del trattamento neurolettico; la prassi più comune, più utile nel paziente acuto, è quella di una rapida ma graduale riduzione posologica fino alla sospensione del primo farmaco, associata alla contemporanea introduzione del secondo, a dosaggi rapidamente crescenti, fino al raggiungimento dell equivalenza neurolettica con il precedente dosaggio del primo. c) Posologia. Il dosaggio iniziale dovrebbe contemperare l esigenza di una risposta terapeutica il più possibile rapida, come quella attesa in un paziente acuto, con quella di valutare dall inizio la tollerabilità individuale al trattamento. L aumento posologico dovrebbe avvenire in modo relativamente graduale, così da potere riconoscere le modificazioni cliniche relative ai differenti dosaggi ed individuare quindi quello giudicato dotato di reale efficacia terapeutica. La dose terapeutica del farmaco dovrebbe essere tale da indurre un significativo decremento dei principali sintomi bersaglio in un tempo che tenga conto della necessaria latenza della risposta. Nella realtà clinica le amplissime differenze interindividuali rendono ragione della difficoltà di adeguamento nel paziente acuto a tale procedura ideale. L impiego dei neurolettici atipici con- 191

8 Giuseppe Bersani sente quasi sempre una maggiore attenzione alla reale azione terapeutica, spesso diversificata sulle diverse componenti psicopatologiche dei quadri clinici, a causa della molto minore incidenza generale di sintomi extrapiramidali. Tuttavia, un adeguata attenzione è comunque richiesta a singole tipologie di eventi collaterali rispettivamente più frequenti per ogni farmaco, quale granulocitopenia o convulsioni per clozapina, ipotensione per risperidone, alterazioni epatiche o sedazione per olanzapina, etc. d) Effetti collaterali. È opportuno ricordare come anche per i potenziali effetti collaterali al trattamento neurolettico esista una variazione del rischio legata alla fase del trattamento (effetti acuti, effetti a lungo termine etc.). Tra quelli extrapiramidali riscontrabili nel trattamento acuto con neurolettici atipici, acatisia, crisi neurodislettiche e segni iniziali di parkinsonismo possono essere osservati più frequentemente con risperidone, alterazioni ematologiche e convulsioni con clozapina, alterazioni epatiche con olanzapina, sedazione con clozapina ed olanzapina; l insorgenza, molto rara, di ipertermia maligna e quella, più comune, di attivazione comportamentale sono descritte con tutti i farmaci della classe, anche se con una lieve prevalenza per risperidone. e) Valutazione dell efficacia. È necessaria un adeguata attenzione nel discriminare la reale azione antipsicotica di un trattamento da quella di tipo più strettamente sedativo. Quest ultima può costituire nella pratica un reale obiettivo della terapia del paziente acuto ed il controllo delle alterazioni comportamentali, quali agitazione od aggressività, rientra molto spesso nelle finalità immediate dell inizio della terapia. L impiego dei neurolettici atipici consente spesso di utilizzare una monoterapia neurolettica in casi in cui per i neurolettici convenzionali era standardizzata l associazione tra più farmaci; tuttavia la varietà e la gravità dei singoli casi clinici possono frequentemente richiedere l associazione tra più neurolettici, rispettivamente dotati di specifica Figura 4 192

9 Gestione del paziente psicotico acuto azione sedativa iniziale e di più incisiva azione antipsicotica. Quest ultima si manifesta di norma in tempi successivi alla sedazione e non deve essere con questa confusa, per il rischio del non raggiungimento di una posologia realmente efficace. È importante tentare di discriminare le azioni terapeutiche esercitate dal trattamento sulle diverse componenti dimensionali dei quadri psicopatologici, al fine di modulare in base a queste i dosaggi nella fase di consolidamento e le eventuali associazioni tra diversi farmaci. Dimensioni psicopatologiche e neurolettici atipici nel paziente acuto Nonostante l ampiezza della letteratura, sembra ancora prematuro potere effettuare una reale distinzione clinica e predittiva sull azione terapeutica dei diversi neurolettici atipici. È solo possibile fornire alcune indicazioni di massima, derivati sia da studi controllati che dall esperienza clinica comune. Può risultare più utile a scopo operativo un indicazione di azione diversificata sulle principali componenti dimensionali dei quadri psicotici acuti. Dimensioni psicopatologiche nel paziente acuto La dimensione della sintomatologia positiva. È ormai entrato nell uso comune includere in questa dimensione i sintomi più propriamente specifici del quadro clinico psicotico. Le ideazioni deliranti di qualunque natura o contenuto, le esperienze di perdita dell autonomia del pensiero, le allucinazioni a carico di tutte le modalità sensoriali, almeno una parte dei segni di perdita della struttura logica del pensiero rientrano in questa accezione, in realtà più esattamente definibile come la dimensione della alterazione del giudizio di realtà. Il modello patogenetico dell origine di questi sintomi è riconducibile al precedente modello iperdopaminergico della schizofrenia e fa riferimento ad un aumento del tono della trasmissione dopaminergica nelle connessioni tra mesencefalo, in particolare area del tegmento ventrale, e strutture del sistema limbico-ippocampale, con un ruolo funzionale centrale dei recettori D2. Anche se si tratta di un modello ipersemplice, la reale azione terapeutica dei farmaci bloccanti prevalentemente tali recettori, quali ad esempio aloperidolo od altri neurolettici convenzionali, contribuisce a sostenerne almeno in parte la validità. Lo sviluppo dei neurolettici atipici è stato in misura principale motivato dalla ricerca di agenti attivi quindi non soltanto in questa ma anche in altre aree sintomatiche delle psicosi, meno sensibili all effetto dell antagonismo recettoriale D2. Tuttavia, un efficacia a tale livello che sia comparabile a quella dei trattamenti convenzionali costituisce un requisito clinico di ogni nuovo neurolettico, compresi quindi quelli atipici, tutti dotati di una più o meno elevata affinità per tali recettori. La dimensione della disorganizzazione. La disorganizzazione rappresenta la dimensione clinica definibile in modo meno univoco, in quanto inclusiva di aspetti sintomatici complessi e variabili, attinenti all area dell organizzazione logica e formale del pensiero, all incongruità dei vissuti affettivi, alla bizzarria del comportamento. La classica descrizione della ebefrenia esprime nel complesso in modo sufficientemente valido la dominanza di questa dimensione nel quadro clinico psicotico, sia acuto che cronico. Complessità ed incertezza psicopatologiche della disorganizzazione sono rispecchiate nelle conoscenze sulle sue basi patogenetiche, ancora prevalentemente oscure. Un certo grado di efficacia di farmaci dotati di azione antagonista sui recettori D3 e D4, come la clozapina, ha fatto 193

10 Giuseppe Bersani ipotizzare un coinvolgimento di tali recettori, in particolare di quelli del nucleo accumbens, ma le dimostrazioni in tale senso sono assolutamente insufficienti. La coesistenza di sintomi di tipo positivo, negativo, affettivo e cognitivo può sostenere l ipotesi dell esistenza contemporanea di meccanismi patogenetici delle diverse dimensioni e questo risulterebbe in accordo con la minore efficacia complessiva dei singoli trattamenti farmacologici. L azione dei neurolettici atipici sembrerebbe nel complesso superiore a quella dei neurolettici convenzionali, in accordo con l ipotesi della presenza di componenti di natura negativa, affettiva e cognitiva, sulle quali l azione di antagonismo sui recettori 5-HT2 potrebbe svolgere un azione più incisiva. Un chiaro modello patogenetico ed una chiara indicazione terapeutica non sono comunque ancora raggiunti. La dimensione affettiva. Alterazioni anche gravi del tono dell umore sono molto frequenti nel paziente psicotico acuto, sia in quelli in cui l anomalia affettiva è primaria, come nei pazienti con Disturbo Bipolare, particolarmente nelle fasi di eccitamento, sia in quelli in cui essa è associata a quadri psicotici di altra natura, come ad esempio nel caso della depressione nel paziente schizofrenico. I modelli patogenetici delle alterazioni dell umore fanno riferimento in modo essenziale alla disregolazione della trasmissione serotoninergica e noradrenergica, con coinvolgimento di alterazioni dopaminergiche nei casi con più rilevante quota sintomatica di tipo psicotico, più frequentemente nell eccitamento maniacale. È naturalmente questo il caso più comune nel paziente acuto, le cui ipotesi patogenetiche sembrano incontrarsi in modo razionale con l azione dei neurolettici atipici, teoricamente in grado sia di controllare le componenti più propriamente psicotiche del quadro clinico, per la loro azione antidopaminergica, sia di intervenire, in modo peraltro ancora non ben definito, nella regolazione dell umore, attraverso l azione antiserotoninergica. Negli ultimi anni, sia studi controllati che l esperienza clinica hanno indicato una reale efficacia dei neurolettici atipici nelle psicosi acute con componente affettiva primaria, soprattutto quindi nel Disturbo Bipolare, sia in monoterapia che, più frequentemente, in associazione a stabilizzatori dell umore, con un effetto clinico peraltro più ampio, e comunque non sovrapponibile, rispetto a quello di questi ultimi. Una reazione di iniziale attivazione, cioè di un elevazione in generale non tanto dell umore in senso specifico quanto del livello di attività e vigilanza, che può accompagnarsi alle prime fasi di assunzione dei neurolettici atipici, può costituire motivo di cautela, se non anche di sospensione, nel trattamento di disturbi con preesistente condizione di eccitamento. La dimensione di agitazione/aggressività. L agitazione psicomotoria costituisce molto spesso la condizione che motiva la richiesta di intervento terapeutico nel paziente psicotico acuto. Si tratta evidentemente di una condizione di per sé aspecifica, ma che riconosce molto spesso le sue basi nei contenuti ideativi e nella conseguente reazione emotiva del vissuto psicotico. Nell eccitamento maniacale, essa può essere in rapporto diretto con l aumento generale dell attività, della vigilanza e delle spinte istintuali. Non sono ben definibili i meccanismi patogenetici dell agitazione, certamente complessi e non specifici. È comunque accettato che un iperattività del sistema dopaminergico, associata o meno a sintomi psicotici, possa svolgere un ruolo primario. Su di questo esercitano un effetto terapeutico tutti i bloccanti D2, quindi i neurolettici sia convenzionali che atipici. Il ruolo dell antagonismo 5-HT2 nell azione sedativa non è ben definito e probabilmente secondario, se non anche ipoteticamente opposto. Nella pratica clinica, l ef- 194

11 Gestione del paziente psicotico acuto fetto sedativo è più evidente per farmaci ad azione recettoriale complessa, soprattutto per quelli dotati di attività antagonista sui recettori per l istamina. Non è ben chiaro se l azione sedativa possa essere distinta da un azione più specifica di tipo antiaggressivo, anche se esistono dati clinici in tal senso sia per farmaci stabilizzanti dell umore sia, in particolare, per alcuni neurolettici atipici, quale in particolare la clozapina. Neurolettici atipici e dimensioni psicopatologiche nel paziente psicotico acuto Clozapina. L effetto iniziale prevalentemente sedativo, attribuibile in misura prevalente all azione antistaminica, ne motiva spesso l impiego nel paziente acuto, ma in un numero non minore di casi lo stesso effetto antipsicotico, cioè l azione sul quadro dei sintomi positivi, risulta nel tempo anche superiore a quello di precedenti trattamenti neurolettici; questo indica anche, in tale senso, una tendenza all efficacia in pazienti definibili come resistenti. Il relativamente basso potenziale di blocco della clozapina per i recettori D2 appare in contrasto con la sua efficacia sui sintomi positivi e rinvia, in modo ancora in larga parte poco noto, alla sua azione su di un numero molto ampio sia di sottopopolazioni di recettori dopaminergici diversi dai D2, quali ad esempio D3 e D4, sia di recettori per altri trasmettitori; l azione di antagonismo 5-HT2, comune a tutti i neurolettici atipici, non sembrerebbe di per sé in grado di spiegare l effetto terapeutico sui sintomi della dimensione positiva; questa appare comunque tempo- e dose-dipendente, con una variabilità interindividuale molto elevata. Un certo grado di efficacia terapeutica sui sintomi di disorganizzazione, osservabile con frequenza forse superiore a quella di altri neurolettici atipici, ha lasciato ipotizzare il ruolo in questo senso del blocco dei recettori D3 e D4; il modello è ancora incerto, ma il dato clinico è sufficientemente consistente. È descritta in modo costante un efficacia antimaniacale, più spesso in associazione a stabilizzanti dell umore, in casi in cui il trattamento con questi ultimi risulti da solo insufficiente nel controllo del quadro clinico, utilizzabile anche in senso preventivo di successive ricadute. Tra i neurolettici, sono più consistenti per la clozapina i dati di uno specifico effetto di riduzione dei comportamenti aggressivi, sia secondaria al controllo della condizione psicotica o di eccitamento, sia per un ipotizzato effetto specifico su tale aspetto comportamentale. Risperidone. Tra i neurolettici atipici è quello dotato di maggiore potenza di blocco dei recettori D2 e questo rende ragione dell incisivo effetto antipsicotico specifico, spesso comparabile a quello di aloperidolo. L effetto terapeutico sulla dimensione di disorganizzazione sembrerebbe in rapporto all azione sulle componenti sintomatiche positive di questa, piuttosto che ad un azione di controllo specifico. Il rischio di effetti iniziali di attivazione, a loro volta disorganizzanti il quadro psicopatologico, impone cautela negli adeguamenti posologici, ma può a volte anche controindicare il trattamento. Risperidone risulta efficace nel controllo della componente psicotica dell eccitamento maniacale o di quadri clinici affini (ad es., nel Disturbo Schizoaffettivo), mentre l effetto diretto sull umore appare meno definito, se non altro per il prevalente impiego, nei pazienti affettivi, in associazione a stabilizzanti dell umore. Anche in questo caso, l iniziale reazione di attivazione può comportare alcune difficoltà di gestione clinica. Lo stesso tipo di risposta può essere considerata per quanto riguarda l effetto su agitazione ed aggressività, dove la risposta terapeutica appare per lo più secondaria all azione sulle sottostanti componenti psicotiche del quadro clinico. 195

12 Giuseppe Bersani Olanzapina. L azione terapeutica sulla sintomatologia positiva è favorita, almeno nelle fasi iniziali, dall effetto spesso fortemente sedativo, in particolare a dosaggi medio-elevati, ma appare comunque autonoma ed incisiva, anche se con notevole variabilità interindividuale ed effetto prevalentemente dose-dipendente. Come per clozapina, di cui condivide alcuni aspetti del profilo di affinità recettoriale, l azione terapeutica di olanzapina si estende in modo variabile a diverse dimensioni psicopatologiche, così che anche quella della disorganizzazione ne riceve in una certa percentuale di casi un variabile grado di beneficio; questo appare più vicino nel suo meccanismo di origine a quello indotto dall azione multirecettoriale di clozapina, che a quello secondario all effetto antipsicotico di risperidone. Anche rispetto alla dimensione affettiva di eccitamento la risposta risulta spesso rapida ed incisiva, per la verosimile combinazione di azione sedativa e di azione di reale normalizzazione del tono dell umore; quest ultima appare ancora poco definita nel suo meccanismo, come del resto per altri neurolettici atipici, con ipotetica implicazione dell antagonismo 5-HT2, ma anche sufficientemente specifica e differenziata rispetto a quella degli agenti stabilizzanti dell umore. L azione sedativa si estende per lo più alle componenti aggressive delle alterazioni comportamentali acute, ma esistono meno dati che per clozapina a favore dell esistenza di un azione antiaggressiva specifica ed autonoma. Quetiapina. L effetto antipsicotico nel controllo dei sintomi acuti della dimensione positiva è prevalentemente dose-dipendente, con maggiore evidenza a dosaggi più elevati di trattamento. Questo può essere messo in rapporto al potenziale non elevato di blocco dei recettori D2, con raggiungimento di livelli necessari all azione antipsicotica a dosaggi più elevati di quelli attivi su altre componenti sintomatiche. I dati clinici sulla natura dell effetto sui sintomi di disorganizzazione non sono ancora conclusivi. La prevalente assenza di segni iniziali di attivazione può svolgere un ruolo positivo in questo senso. Sembrerebbe delinearsi una modalità di azione intermedia tra quella più specifica di clozapina e quella prevalentemente secondaria all effetto antipsicotico di risperidone. Anche l efficacia sulla dimensione di eccitamento sembrerebbe sufficientemente documentata, sia in monoterapia che, come per gli altri neurolettici, in associazione. Come per gli altri neurolettici atipici, l azione antimaniacale sembra essere il risultato della combinazione di effetto antipsicotico, legato all antagonismo D2, e di normalizzazione del tono affettivo, ipoteticamente legato all antagonismo 5-HT2. I chiari effetti sedativo ed antiaggressivo appaiono prevalentemente secondari alla risposta antipsicotica o antimaniacale. Orientamento decisionale nella scelta del trattamento Nonostante alcuni aspetti farmacodinamici comuni, i farmaci del gruppo dei neurolettici atipici sono comunque fortemente differenziati l uno dall altro per profilo generale di affinità recettoriale e per diversità di azione terapeutica. Questo tuttavia comporta solo in misura ancora modesta l individuazione di elementi clinici predittivi di risposta preferenziale all uno od all altro farmaco o di linee-guida realmente diversificate nella gestione del trattamento. In linea generale, si possono comunque formulare alcuni criteri nella scelta e nella conduzione della terapia nel paziente psicotico acuto. Tipologia e gravità del quadro clinico, da una parte, e tollerabilità, soprattutto neurologica, a eventuali precedenti trattamenti, dall altra, costituiscono i principali riferimenti nella scelta del 196

13 Gestione del paziente psicotico acuto Figura 5 farmaco, sia nel caso di switch da altro neurolettico che nel caso di primo trattamento antipsicotico. La risposta terapeutica sufficiente od insufficiente e l eventuale presenza di reazioni avverse, sia somatiche che psichiche, possono successivamente orientare l adeguamento posologico e la ricerca della dose efficace, le associazioni con altri farmaci o la sostituzione stessa del farmaco utilizzato. Per clozapina, gravità generale del quadro clinico ed anamnesi di resistenza a trattamenti precedenti costituiscono criteri clinici di scelta, insieme all eventuale anamnesi di gravi effetti collaterali extrapiramidali. Le reazioni somatiche ematologiche, neurologiche, cardiache ed intestinali possono richiedere modificazioni posologiche od interventi correttivi, mentre reazioni secondarie psichiche o lo stesso grado di risposta terapeutica possono richiedere l associazione di farmaci di altra classe, essenzialmente stabilizzanti dell umore, benzodiazepine od anche altri neurolettici. Per risperidone, condizioni cliniche forse preferenziali possono essere considerate la prevalenza di sintomatologia positiva con associazione di sintomi di natura affettiva, sia di eccitamento che depressivi, o l esordio con quadro clinico misto di tipo affettivo e negativo. La collateralità extrapiramidale o neuroendocrina (amenorrea da Iperprolattinemia) può richiedere modificazioni in corso di trattamento, come anche risposte psichiche di attivazione. Anche in questo caso, con l associazione di stabilizzanti dell umore si può ricercare un completamento dell effetto terapeutico, mentre l elevato potere neurolettico del farmaco rende meno utile l associazione di altri neurolettici. Per olanzapina, quadri acuti con sintomi misti positivi e negativi, prevalenza di 197

14 Giuseppe Bersani disorganizzazione, rilevanza di componenti affettive primarie o secondarie costituiscono possibili criteri clinici di scelta, come anche la presenza di pregressi sintomi collaterali extrapiramidali di rilevanza clinica. Sedazione o risposte epatiche possono richiedere modificazioni di posologia, necessarie anche in relazione alla risposta terapeutica, prevalentemente dose-dipendente. L associazione di altri neurolettici, stabilizzatori dell umore o benzodiazepine può essere singolarmente utile per il completamento dell effetto terapeutico. Anche per quetiapina, la presenza di quadri clinici misti, con aspetti positivi, negativi ed affettivi, sembra rappresentare un indicazione preferenziale. Non sono al momento note reazioni avverse somatiche tali da richiedere reali modifiche del trattamento, con presenza peraltro meno frequente e severa anche di quelle di natura psichica. Il grado di risposta terapeutica, anche in questo caso spesso dose-dipendente, orienta le modificazioni posologiche, con la costante possibilità di associazione di farmaci di altra classe, quali neurolettici convenzionali, stabilizzanti dell umore, benzodiazepine. Bibliografia American Psychiatric Association (1997): Practice guideleines for the treatment of patients with schizophrenia. American Psychiatric Association. Azorin J. M. (2000): Acute phases of schizophrenia: impact of atypical antipsychotics. Int. Clin. Psychopharmacol., 15, S5-9. Fleischhacker W.W. (1999): The psychopharmacology of schizophrenia. Curr. Opin. Psychiatry, 12, Ghaemi S.N. (2000): New treatment for bipolar disorders: the role of atypiycal neuroleptic agents. J. Clin. Psychiatry, 61 (Suppl. 14), Hillard J.R. (1998): Emergency treatment of acute psychosis. J. Clin. Psychiatry, 59 (Suppl. 1), McCreadie R.G. (1996): Managing the first episode of schizophrenia: the role of new therapies. Eur. Neuropsychopharmacology, 6 (Suppl. 2), S3-S5. More N.A. (1999): Behavioural pharmacology of the new generation of antipsychotic agents. Br. J. Psychiatry (Suppl.), 38, Schooler NR. et al. (1996): Transition from acute to maintenance treatment: prediction of stabilization. Int. Clin. Psychopharmacol., 11 (Suppl. 2), Weiden P. (1997): Switching antipsychotic medication. J. Clin. Psychiatry, 5, Giuseppe Bersani Università di Roma La Sapienza Formazione in Medicina: htpp:// info@synthesis-msc.it 198