«Estrazione della pietra della follia» di Jan Sanders Van Hemessen, 1555
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1 Farmaci Neurole-ci
2 «Estrazione della pietra della follia» di Jan Sanders Van Hemessen, 1555
3 STATI ANSIOSI REAZIONI OSSESSIVE ISTERIA NEVROSI REAZIONI DEPRESSIVE REAZIONI FOBICHE DISORDINI MENTALI FUNZIONALI PSICOSI ORGANICHE SCHIZOFRENICHE AFFETTIVE MANIACALI DEPRESSIVE REATTIVE ENDOGENE
4 Schizofrenia dal greco: dissociazione della mente Patologia a cara+ere evolu/vo che comprende un ampio spe+ro di manifestazioni, cogni/ve ed emo/ve, che vanno dai disturbi della percezione, della forma e del contenuto del pensiero alla disorganizzazione del comportamento, alla perdita del tono emo/vo ed affe;vo, deterioramento delle funzioni intelle;ve, razionali, vocazionali e lavora/ve. Si manifesta tra i anni Colpisce 1 % popolazione mondiale Non ci sono correlazioni con il sesso, la razza, il grado culturale od economico John Forbes Nash, Premio Nobel per l economia (1994)
5 Louis Wain Ar/sta londinese dell inizio del secolo scorso. All età di 57 anni cominciò ad accusare sintomi di psicosi. Il deterioramento delle condizioni mentali del pi+ore si rifle+e nella progressiva disintegrazione dell immagine del ga+o.
6 Dissociazioni EmoXve Dissociazioni UdiXve Hieronymus Bosch
7 «Ospedale Henry Ford» Frida Kahlo (1932) Di regola, ciò che non si vede disturba la mente degli uomini più profondamente di ciò che essi vedono. (Giulio Cesare)
8 Schizofrenia: Sintomi Sintomi posixvi: Deliri, Allucinazioni Distorsioni o esagerazioni linguis/che e comunica/ve Eloquio disorganizzato Comportamento disorganizzato Disordine del pensiero, Idee fisse Incoerenza emo/va Agitazione, Catatonia Sintomi negaxvi: Mancanza di emo/vità, passività Scarsità di rappor/ sociali, apa/a sociale Difficoltà di astrazione Mancanza di spontaneità, pensiero stereo/pato Appia;mento affe;vo, distacco emo/vo o assenza di emozioni Mancanza di volontà, anedonia A+enzione compromessa
9 Breve storia dei Tra\amenX Psichiatrici Docce di acqua gelata: molto usate nel secolo scorso. Provocano dolore acuto, sino allo svenimento, angoscia, terrore Chiudere il sogge\o in un armadio di legno da cui fuoriesce solo la testa Bagni gelax a sorpresa: la persona viene fa+a precipitare in una botola piena di acqua. In alcune cliniche i mala/ venivano semplicemente ge+a/ in un fiume con mani e piedi lega/. In altri pos/ il malato, legato ad una sedia e bendato, veniva bu+ato all indietro in un pozzo profondo due metri Ferri rovenx applica/ sulla nuca, e in molte altre varian/. Mol/ psichiatri lodavano le do/ di questo mezzo terapeu/co. La vista del ferro rovente e del suo avvicinarsi provocava un tale terrore che anche i sogge; più agita/ diventavano tranquilli e ragionevoli Appendere il malato per le braccia con una corda al soffi\o Grate di contenzione: grate su cui viene fa+o sdraiare il sogge+o, lì immobilizzato per giorni. Viene così colto da dolori e crampi for/ssimi Ostruire varie arterie cerebrali così che non arrivi più abbastanza sangue al cervello e parte di questo si atrofizzi; ne deriva una condizione di demenza irreversibile Shock insulinico, inventato da Sakel nel 1932, consiste nell inie+are una dose di insulina, tale da mandare in coma il sogge+o
10 Camicia di Forza È un indumento di costrizione usato in passato in ambito psichiatrico per costringere un paziente all'immobilità, se ques/ mostrava segni di sovraeccitazione incontrollabile. Fu inventata nel 1770 in Francia da un tappezziere chiamato Guilleret, che la realizzò per l'ospedale di Bicêtre. Era usata durante il tra+amento di disturbi mentali quali schizofrenia, depressione e disturbi d'ansia per prevenire danni a cose e ogge;, ma anche per salvaguardare lo stesso malato e le persone a+orno a lui senza fare ricorso alle corde e catene allora in uso. La /pica camicia di forza è un indumento che stringe all'altezza del pe+o e delle ascelle, con le maniche bloccate in entrambe le estremità degli ar/ in modo da immobilizzare le braccia in una posizione incrociata. Una cinghia all'altezza del cavallo impedisce al malato di strapparsela via /randola.
11 Terapia Ele\roconvulsivante La terapia ele\roconvulsivante (TEC), nota anche come ele\roshock, è basata sull'induzione di convulsioni nel paziente successivamente al passaggio di una corrente ele+rica a+raverso il cervello. La terapia fu sviluppata e introdo+a negli anni trenta dai neurologi italiani Ugo Cerle; e Lucio Bin.
12 Schizofrenia: Eziologia FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI o Complicazioni ostetriche o Ambiente pre- natale (placenta separata o condivisa) o Ipossia pre-, peri- o post- natale o Basso peso alla nascita o Infezioni virali intrauterine ALTRI FATTORI o Ca;va Infanzia o Divorzio o Esperienze o Droghe o Fa+ori socio- demografici
13 Schizofrenia: Eziologia Ipotesi dopaminergica Aumento del tono dopaminergico lungo la via fronto- corxcale- mesoencefalica Evidenze L- DOPA e amfetamine inducono o esasperano la sintomatologia psico/ca Antagonis/ dei rece+ori D 2 migliorano la sintomatologia La PET evidenzia una elevata densità di rece+ori DA post- mortem in cervelli di schizofrenici tra+a/ o non con farmaci La PET dimostra che an/psico/ci appartenen/ a diverse classi chimiche, a dosi clinicamente efficaci, danno luogo ad un occupazione del 65-89% dei rece+ori D 2
14 SNC: Vie Dopaminergiche Sistema fronto- corxcale- mesencelfalico: processi cogni/vi emozioni Sistema meso- limbico autogra/ficazione (dipendenze) sintomi posi/vi della schizofrenia Sistema nigro- striatale movimento Ipotalamo- ipofisi produzione di prola;na
15 Rece\ori Dopaminergici Famiglia rece\oriale D1 Famiglia rece\oriale D2 Distribuzione camp Idrolisi di PIP 2 : Mobilizzazione di Ca 2+ A;vazione di PKC Striato Neocorteccia Ippocampo Ipotalamo Striato SNpc Ipofisi camp Corren/ di K + Corren/ di Ca 2+ voltaggio- dipenden/ Tubercolo olf. Nuc. Accumbens Ipotalamo Corteccia front. Midollo Mesencefalo
16 Trasmissione Dopaminergica: Sinapsi Cellula Gliale ATP camp DA legata libera Pool citoplasmaxco libero DA D1 G s D2 G i Membrana Post- sinapxca ATP camp
17 Dopamina/Rece\ore D 2 Phe Ser Phe Phe Ser Phe Asp Trp Tyr TM5 TM3 TM6 TM7
18 Farmaci Neurole-ci Neurole-ci Tipici Deriva/ Feno/azinici Deriva/ Tioxantenici Deriva/ Bu/rrofenonici Deriva/ Difenilbu/lpiperidinici Neurole-ci AXpici Deriva/ Benzamidici Deriva/ 11- Piperazinildibenzazepinici Il termine neurole-co axpico è riservato ai farmaci an/psico/ci che non danno effe; collaterali di /po extrapiramidale à nessuna azione parkinsonigena
19 FenoXazine Prometazina an/staminico Clorpromazina an/psico/co FENOTIAZINE 1. La distanza o;male fra i due atomi di N è pari a tre atomi di C. 2. La sos/tuzione in 2 con gruppi ele+ron- a+ra+ori aumenta l'a;vità. 3. L'atomo di azoto in 10 può essere sos/tuito da un doppio legame (/oxanteni), con gli isomeri cis più a;vi dei trans. 4. Il gruppo amminico della catena laterale è sempre terziario.
20 Clorpromazina vs. Dopamina CLORPROMAZINA DOPAMINA
21 FenoXazine AlifaXche Piperidiniche Clorpromazina Triflupromazina Tioridazina Periciazina PipoXazina
22 FenoXazine Piperaziniche Proclorperazina Trifluperazina Perfenazina Flufenazina
23 FenoXazine a Lunga Durata d Azione Profarmaci Flufenazina Enantato Flufenazina Decanoato Perfenazina Enantato PipoXazina Palmitato
24 FenoXazine a Lunga Durata d Azione Proprietà Farmacologiche Nome Flufenazina Enantato Flufenazina Decanoato Perfenaziona Enantato PipoXazina Undecilenato PipoXazina Palmitato Via di somministrazione Range Dose (mg) Durata d azione media (se-mane) IM IM IM IM IM
25 Tioxanteni Differiscono dalle feno/azine per: Atomo di carbonio in 10 al posto di un atomo di azoto Presenza di un doppio legame tra l atomo di C in 10 e il primo atomo di C in catena laterale L isomero Z è a;vo, quello E ina;vo Generalmente meno a;vi rispe+o alle feno/azine Sia in catena laterale che per il sos/tuente in 2, sono valide le stesse SAR delle feno/azine
26 Z- ClorproXxene Dopamina E- ClorproXxene
27 Tioxanteni ClorproXxene ClopenXxolo FlupenXxolo FlupenXxolo Decanoato (Profarmaco a Lunga durata d azione)
28 Clorpromazina vs. Dopamina CLORPROMAZINA DOPAMINA
29 BuXrrofenoni Aloperidolo Aloperidolo Decanoato Profarmaco Trifluperidolo Droperidolo Spiperone Parziale sele-vità D 2
30 BuXrrofenoni: SAR 1. Il gruppo amminico terziario sulla catena acilica è essenziale 2. L atomo di fluoro in para non solo riduce la velocità di metabolizzazione, ma potenzia l a;vità 3. L'allungamento, l'accorciamento o la ramificazione della catena riducono l'a;vità 4. La sos/tuzione C=O à C=S riduce l a;vità 5. Sono tollerate modifiche a livello della funzione terziaria azotata Confronto stru\urale: Aloperidolo vs Clorpromazina Aloperidolo Clorpromazina
31 DifenilbuXlpiperidine Pimozide Penfluridolo Durata d azione più lunga rispe+o ai bu/rrofenoni Fluspirilene Clorpromazina Maggiore sele-vità D 2
32 Neurole-ci Tipici: Meccanismo d azione Blocco D 2 post- sinapxco Blocco D 2 pre- sinapxci (autoce\ori)
33 Neurole-ci Tipici: Effe- Secondari Neurole-ci Rece\ore muscarinico Rece\ore α- adrenergico Rece\ore dopamina Rece\ore serotonina Rece\ore H 1 istamina Rece\ore GABA Tioridazina Clorpromazina Droperidolo Clorpromazina Aloperidolo Flufenazina TioXxene Clorpromazina
34 Neurole-ci Tipici: Effe- Secondari Bocca secca Visione obnubilata Difficoltà di minzione Cos/pazione Neurole-ci Blocco rece=ori α- adrenergici Ipotensione ortosta1ca Ipotermia Blocco colinergici muscarinici Blocco istamina e serotonina Effe- psicologici Corteccia sistema limbico Blocco Rece\ori dopamina D 2 Pituitaria Effe- endocrini Sistema mesolimbico Prola;na Ginecomas/a, Gala+orrea, Impotenza Irregolarità ciclo mestruale, Aumento ponderale An1psico1co Prestazioni alterate Sedazione Nigro- striatale Tubero- infundibolare Gangli basali (striato) Disordini del movimento Parkinsonismo Aca/sia Distonia Discinesia Discinesia tardiva
35 Neurole-ci: Effe- IndesideraX Comuni Tremori Ritenzione urinaria SXpsi Ipotensione posturale Confusione Disfunzione sessuale
36 Neurole-ci AXpici Benzamidi Metoclopramide Sulpiride Sultopride Remoxipride Veralipride
37 Neurole-ci AXpici 11- Piperazinildibenzazepine Clozapina Loxapina CloXapina Sele-vità D 4 Non inducono Parkinson iatrogeno MeXapina Olanzapina Agranulocitosi farmaco- dipendente
38 Farmaci Neurole-ci Profilo Farmacologico ComposX D 1 D 2 D 3 D 4 α 1 H 1 5- HT 2 M 1 Feno/azine nm 1-20 nm nm 10 nm 2-25 nm nm Tioxanteni 1-10 nm 10 nm nm 100 nm 1-10 nm 1000 nm Bu/rrofenon i 25 nm 1 nm 3 nm 5 nm 46 nm 3000 nm 78 nm 1500 nm Pimozide 200 nm 1 nm nm >10-5 M 6 nm 1000 nm Clozapina 85 nm nm 449 nm 9-21 nm 7 nm 6 nm 12 nm 2 nm Olanzapina 31 nm 11 nm 86 nm 27 nm 19 nm 7 nm 4 nm 2 nm Sulpiride >10-5 M nm - - >10-5 M >10-5 M >1000 nm >10-5 M Valori di K i per diversi so\oxpi rece\oriali
39 Alcaloidi della Rauwolfia Deserpidina Reserpina Rescinnamina Rawolfia Serpen1na Blocco del trasportatore vescicolare di monoamine VMAT U/lizza/ come an/pertensivi e an/psico/ci fino agli anni 50 Radia/ dalla terapia in quanto provocano depressione
40 Alcaloidi della Rauwolfia Meccanismo d Azione La Reserpina inibisce l accumulo di NA bloccando il trasportatore vescicolare di monoamine VMAT Sintesi NA
41 Sali di LiXo: Li 2 CO 3 UXlizzaX nelle forme maniacali
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