I FARMACI ANTIPSICOTICI

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1 Complessità dei sintomi nella schizofrenia Si possono identificare 5 gruppi di sintomi psicotici: Ognuno di essi richiede un trattamento i sintomi negativi comprendono restrizioni dell espressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere, motivazione e attenzione negativo positivo ostilità i sintomi ostili comprendono insolenza verbale o fisica, autolesionismo, o altri comportamenti impulsivi i sintomi affettivi comprendono depressione e ansia, senso di colpa, tensione e irritabilità affettivo cognitivo i sintomi positivi comprendono deliri e allucinazioni, nonché linguaggio disorganizzato e comportamento agitato i sintomi cognitivi comprendono incoerenza e deficit nell elaborazione e nell apprendimento dell informazione I FARMACI ANTIPSICOTICI Composti che esplicano attività terapeutica nei confronti dei sintomi psicotici (deliri e allucinazioni: esperienze dispercettive o contenuti ideativi dereistici, cioè non corrispondente alla realtà obiettiva) che si verificano nei pazienti affetti da quel gruppo di condizioni morbose a cui si dà oggi il nome di schizofrenia, in alcuni pazienti con sindromi affettive, con patologia cerebrale conclamata (sindromi psicorganiche quali la demenza), nonché in soggetti normali che hanno assunto sostanze psicotomimetiche (purchè questi sintomi non siano secondari ad alterazioni del tono dell umore: es. deliri di colpa). scaricato da 1

2 Neurolettico/Tranquillante Maggiore/ Antipsicotico Neurolettico: indica l associazione con effetti indesiderati neurologici di tipo extrapiramidale (si riteneva che gli effetti collaterali extrapiramidali rappresentassero un fattore prognostico positivo per l effetto antipsicotico; è invece ipotizzabile che tali effetti siano associati al superamento della dose terapeutica). Tranquillante maggiore: indica la marcata azione sedativa, che però è correlata a meccanismi biochimici diversi (α1-adrenolitico ed anti-h) da quelli relativi all azione antipsicotica (D2). Es. la clorpromazina è un NL con marcato effetto sedativo la cui azione antipsicotica si riteneva fosse secondaria alla sedazione: esistono farmaci dotati di un notevole effetto sedativo ma non antipsicotico (es. promazina) e viceversa (es. pimozide). Antipsicotico: Deliriolitico/Allucinolitico, indipendentemente dal tipo di patologia che causa tali sintomi. Sviluppo dei trattamenti medici per i disturbi psicotici ECT Clorpromazina Aloperidolo Flufenazina Tioridizina Loxapina Perfenazina Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Bifeprunox* Ziprasidone Amisulpride Antipsicotici tipici o I Generazione Antipsicotici atipici o II Generazione Antipsicotici atipici di III generazione * In fase di sviluppo clinico scaricato da 2

3 Storia dei Neurolettici Il primo farmaco AP, la Clorpromazina, fu sintetizzato in Francia nel 1950 da Paul Charpentier. Il primo clinico i ad adoperare la clorpromazina fù, invece, Laborit che era alla ricerca di un farmaco che riducesse l ansia preoperatoria e trovò che la clorpromazina, somministrata per e.v. alla dose di mg, induceva in alcuni soggetti sonnolenza, ma nella grande maggioranza una sorta di indifferenza nei confronti delle procedure operatorie. Laborit consigliò, quindi, l uso di tale farmaco nei pazienti psicotici. Successivamente l uso della clorpromazina come AP si diffuse ampiamente. Nello stesso periodo fu introdotta nella pratica clinica anche la reserpina, che inizialmente ebbe una diffusione pari a quella della clorpromazina, che cadde progressivamente in disuso tanto per gli effetti indesiderati quanto per la sua scarsa efficacia clinica. VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA MESO- LIMBICO: dall area ventro-tegmentale del mesencefalo al sistema limbico (n. accumbens, tubercolo olfattorio e amigdala ): è importante per i sintomi positivi (D2: effetto antipsicotico deliriolitico/allucinolitico); Via meso-limbica scaricato da 3

4 Iperattività mesolimbica = sintomi positivi della psicosi VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA MESO- CORTICALE: dall area ventrotegmentale alla neocortex, soprattutto a quella prefrontale. E importante per la sintomatologia negativa. Via meso-corticale scaricato da 4

5 deficienza dopaminergica primaria Blocco dei recettori D2 Deficienza dopaminergica secondaria Aumento dei sintomi negativi Via mesocorticale VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA NIGRO- STRIATALE: dalla substantia nigra al caudato-putamen ed è importante per gli effetti collaterali extrapiramidali; Via Nigro-striatale scaricato da 5

6 VIE DOPAMINERGICHE SISTEMA TUBERO- INFUNDIBOLARE: dal n. arcuato dell ipotalamo all eminenza mediana, attraverso i capillari portali dell adenoipofisi. E importante per gli effetti endocrini (iperprolattinemia); Via Tubero-infundibolare VIE DOPAMINERGICHE Gangli della Nucleo Base accumbens a Substantia nigra b c hypothalamus d Tegmentum scaricato da 6

7 Recettori Dopaminergici (1) L azione della DA è legata alla sua interazione con specifici recettori ed alla modulazione di questi ultimi anche da parte di altri neurotrasmettitori. Sono stati identificati sulla base delle loro differenti caratteristiche farmacologiche e biochimiche 2 tipi di recettori DAergici denominati D1 e D2 : essi possiedono una diversa affinità di legame sia per la stessa DA che per molti altri agonisti ed antagonisti, naturali o sintetici. A tutt oggi si conoscono 5 tipi diversi di recettori DAergici definiti come D1, D2, D3, D4 e D5. Recettori Dopaminergici (2) I recettori D1 e D5 possiedono una farmacologia di tipo D1, mentre i recettori D2, D3 e D4 possiedono una farmacologia di tipo D2. I recettori tipo D1 attivano la adenilato-ciclasi e attraverso di essa mediano la fosforilazione di una proteina denominata DARRP-32; mentre quelli D2 sono accoppiati a sistemi di trasduzione differenti tra cui l inibizione della adenilato ciclasi, la soppressione di correnti al Ca++, l attivazione di quelle al K+ e la modulazione del metabolismo del PI. La trasduzione del segnale dei recettori D3 e D4 non è stata ancora definita. scaricato da 7

8 Recettori DAergici: presinaptici e postsinaptici I recettori postsinaptici p sono localizzati sui dendriti, sul corpo cellulare o sulle terminazioni nervose di neuroni di altri sistemi neurotrasmettitoriali (neuroni GABAergici, Colinergici, Glutammatergici, etc.). I recettori presinaptici sono localizzati nelle terminazioni nervose, sui dendriti e sul corpo cellulare dei neuroni DAergici: tali recettori sono anche chiamati autorecettori presinaptici p ed il loro ruolo funzionale è quello di impedire un eccessiva attività del neurone DAergico. Esistono dei farmaci DA-agonisti capaci di stimolare preferenzialmente o selettivamente gli autorecettori rispetto ai recettori postsinaptici: queste sostanze inibiscono l attività dei neuroni DAergici e possono esplicare un effetto antipsicotico. Classificazione degli antipsicotici 1. Antagonisti del recettore D 2 : la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici) 1. Efficacia contro sintomi positivi 2. EPS, DT, iperprolattinemia 2. Antagonisti del recettore D 2 /5-HT 2A : seconda generazione (Antipsicotici atipici) 1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia 2. Più efficaci contro i sintomi negativi 3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi negativi, i cognitivi i e depressivii 4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri) 3. Agonisti parziali del recettore D 2 /5-HT1 A, antagonista 5-HT 2A : ultima generazione (Aripiprazolo). scaricato da 8

9 Profilo Recettoriale dei NL M1 H1 1 D2 Meccanismo d azione dei farmaci antipsicotici di prima generazione M1 H1 Antipsicotico convenzionale D2 α1 Si legano strettamente ai recettori D 2 e si dissociano lentamente Correlazione positiva tra dose terapeutica e affinità per il recettore D 2 Attività antipsicotica associata con una percentuale di occupazione dei recettori D 2 striatali compresa tra 65-70% Effetti EPS con occupazione dei recettori D 2 striatali >80% Il blocco recettoriale è un effetto acuto, ma l azione antipsicotica si manifesta dopo giorni Stahl SM, Essential Psychopharmacology, 2000 scaricato da 9

10 Profilo recettoriale ed effetti collaterali dei NL Antagonismo D2 Alfa (pre- e post-sinapptici) H1 M1 Miglioramento della psicosi Vertigini Ipotensione Sonnolenza Aumento ponderale Sonnolenza Xerostomia Visione offuscata Stipsi Classificazione degli AP Tipici Fenotiazine: molecole a struttura triciclica Si possono suddividere a loro volta in 3 sottogruppi in rapporto alla natura della catena laterale legata al nucleo triciclico: 1) Fenotiazine alifatiche 2) Fenotiazine piperidiniche 3) Fenotiazine piperaziniche scaricato da 10

11 1) Fenotiazine alifatiche Sono caratterizzate da: - discreta azione bloccante i recettori dopaminergici i i D2 (effetto AP, EPS); - notevole attività antistaminica ed alfa-1 adrenolitica con marcato effetto sedativo e ipotensione posturale; - discreta attività ità anticolinergica i (muscarinica) ed endocrina. Clorpromazina 2) Fenotiazine piperidiniche Sono caratterizzate da: - minore attività nel bloccare i recettori D2, discreto effetto AP, scarsi EPS; - maggiore attività nel bloccare i recettori colinergici muscarinici - marcato effetto sedativo ed ipotensivante - modesto effetto endocrino Tioridazina scaricato da 11

12 3) Fenotiazine piperaziniche Sono caratterizzate da: - marcata attività bloccante i recettori D2 - minore attività alfa-1 adrenolitica, antistaminica ed anticolinergica rispetto alle fenotiazine alifatiche e piperidiniche Flufenazina, Trifluperazina Classificazione degli AP Tipici Butirrofenoni : farmaci differenti sul piano strutturale dalle fenotiazine e caratterizzati da: - notevole attività bloccante i recettori D2 - marcato effetto AP ed EPS - scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica (modesto effetto sedativo ed ipotensivante) - modesto effetto anticolinergico, a causa del preponderante effetto procolinergico indiretto a livello della bilancia DA/Ach a livello striatale - modesto effetto endocrino. Aloperidolo scaricato da 12

13 Classificazione degli AP Tipici Difenilbutilpiperidine: simili ai butirrofenoni sul piano strutturale e caratterizzate da: - scarsa attività come bloccanti i recettori D2 - scarsa attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica - poco attivi come anticolinergici Pimozide Classificazione degli AP Tipici Tioxanteni: simili sul piano strutturale alle fenotiazine: - il tiotixene possiede la catena laterale piperidinica - il clopentixolo ed dil flupentixolo hanno la catena laterale piperazinica. scaricato da 13

14 Classificazione degli AP Tipici Dibenzoazepine : composti a struttura triciclica, caratterizzati da: - discreta attività bloccante il recettore D2 - notevole attività alfa-1 adrenolitica ed antistaminica - discreta attività anticolinergica (molto simile alla clorpromazina per l effetto ipotensivante e sedativo). Clotiapina Classificazione degli AP Tipici Benzamidi : differenti dalle precedenti classi di NL, caratterizzate da: - discreta attività ità nel bloccare solo i recettori D2 a livello extracerebrale (ipofisario) in quanto attraversano con difficoltà la BEE - notevoli effetti endocrini con cospicua iperprolattinemia, amenorrea, diminuzione della libido e ginecomastia - poco attivi come alfa-1 adrenolitici, antistaminici ed anticolinergici. Sulpiride scaricato da 14

15 Classi di Farmaci Principi attivi Specialità Fenotiazine Alifatiche Piperidiniche CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA PROPERICIAZINA TIORIDAZINA Largactil, Prozin Nozinan Neuleptil Melleril, Mellerette Piperaziniche FLUFENAZINA Anatensol, Moditen PERFENAZINA Trilafon TRIFLUOPERAZINA Modalina Butirrofenoni ALOPERIDOLO BROMPERIDOLO PIPAMPERONE TRIFLUOPERIDOLO Haldol, Serenase, Bioperidolo Impromen Piperonil Psicoperidol Difenilbutilpiperidine PIMOZIDE Orap Tioxanteni ZUCLOPENTIXOLO Clopixol Dibenzo-x-azepine CLOTIAPINA Entumin Benzamidi sostituite LEVOSULPIRIDE SULPIRIDE SULTOPRIDE TIAPRIDE Levopraid, Levobren Dobren, Equilid Barnotil Sereprile Dosi equivalenti ed ambiti di dosaggio terapeutico dei NL Antipsicotico CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA TIORIDAZINA FLUFENAZINA PERFENAZINA TRIFLUOPERAZINA ALOPERIDOLO TRIFLUOPERIDOLO PIMOZIDE ZUCLOPENTIXOLO CLOTIAPINA SULPIRIDE Dose equivalente a 1 mg di aloperidolo 60 mg 60 mg 50 mg 1 mg 4 mg 3 mg - 1 mg 1 mg 1 mg 8 mg 100 mg Ambito di dosaggio terapeutico giornaliero mg mg mg 4-40 mg mg 6-50 mg 4-30 mg 4-30 mg 4-30 mg 4-30 mg mg mg scaricato da 15

16 FARMACOCINETICA dei NL ASSORBIMENTO - Irregolare ed imprevedibile soprattuttoseper os - Le preparazioni liquide sembrano avere un assorbimento più completo, quelle depot più lento - L assorbimento della clorpromazina dal tratto gastro-intestinale viene modificato in maniera imprevedibile dal cibo ed è ridotto dagli antiacidi - La maggiore affinità per i recettori muscarinici intestinali può modificare l assorbimento della tioridazina FARMACOCINETICA dei NL BIODISPONIBILITA (1) -Effetto di primo passaggio epatico consistente ( ) - in misura notevole se somministrati per via parenterale, anche di 4-10 volte per le preparazioni i.m. (evitamento dell effetto di primo passaggio epatico: LP in min.) -Per la clorpromazina, la biodisponibilità aumenta soprattutto se somministrata in preparazioni liquide rispetto alle compresse -Volume di distribuzione apparente elevato (da 20 a 150 L/Kg): i NL sono molecole altamente lipofile -Alto legame farmaco-proteico (tra 85 e 95%) -Accumulo nei tessuti a maggior contenuto lipidico e con elevato flusso ematico (es.encefalo, polmoni, barriera placentare): la clorpromazina, l aloperidolo ed altri NL possono raggiungere nell encefalo concentrazioni 10 volte superiori a quelle plasmatiche scaricato da 16

17 FARMACOCINETICA dei NL BIODISPONIBILITA (2) -I picchi plasmatici sono raggiunti in 2-4 ore (clorpromazina e tioridazina) o in tempi più brevi se la molecola è altamente lipofila (aloperidolo) -Emivita: compresa tra 10 e 40 ore -Steady-state: viene raggiunto dopo 3-10 giorni -Variabilità dei LP tra soggetto e soggetto: LP inferiori a 30 ng/ml di clorpromazina sono in grado di esercitare un adeguata risposta terapeutica, mentre LP superiori a 759 ng/ml provocano effetti collaterali marcati; LP della Tioridazina relativamente alti (centinaia di ng/ml) forse a causa della relativa idrofilia; LP dell aloperidolo frequentemente compresi tra ng/ml: al di sotto di 4 ng/ml, l aloperidolo non è in grado di esplicare un adeguata attività terapeutica in fase acuta o di prevenire le ricadute in fase di mantenimento. FARMACOCINETICA dei NL METABOLISMO Processi ossidativi (enzimi microsomiali epatici P450, sottotipo CYP2D6): reazioni di N-dealchilazione per l aloperidolo, formazione di sulfossidi per i tioxanteni, demetilazione per la clorpromazina Coniugazione con acido glucuronico per rendere i composti maggiormente idrofili e quindi favorirne l escrezione urinaria e, in parte minore, biliare Metaboliti: - inattivi (sulfossidi derivati in posizione 5 della tioridazina) - attivi (7-idrossi-clorpromazina, mesoridazina,idrossi-aloperidolo) I LP di clorpromazina e di altre fenotiazine tendono ad essere più bassi nell assunzione cronica rispetto a quella iniziale: i i si è ipotizzato t che i composti a bassa potenza siano in grado di indurre il proprio metabolismo, anche se è possibile che a ciò contribuiscano alterazioni della motilità intestinale Feto, bambino piccolo e anziani presentano una minore capacità di metabolizzare e di eliminare i NL, mentre i bambini tendono a metabolizzarli più rapidamente rispetto agli adulti. scaricato da 17

18 FARMACOCINETICA dei NL ESCREZIONE Quasi interamente per via renale (70-80%), che è molto più rapida di quella dai siti ricchi di lipidi (SNC): relativa lentezza con la quale ricompaiono i sintomi psicotici dopo sospensione del trattamento Eliminazione più lenta per le preparazioni depot: - Flufenazina cloridrato per os: t ½ circa 20 ore - Flufenazina decanoato i.m.: t ½ circa 7-10 giorni steady-state: 3-4 mesi L eliminazione della clorpromazina dal plasma comprende una fase di rapida distribuzione (t ½ di circa 2 ore) ed una fase di eliminazione più lenta (t ½ di circa 30 ore) EFFETTI COLLATERALI dei NL 1. EXTRAPIRAMIDALI: PRECOCI (compaiono entro i primi giorni o le prime settimane di terapia): A. SINDROME PARKINSONSIMILE: Triade (tremore, rigidità, acinesia o bradicinesia) Incidenza variabile (5-90%) E dovuta al blocco dei recettori DA a livello striatale e conseguente disinibizione dei neuroni colinergici Trattamento: farmaci anticolinergici B. CRISI DISTONICHE ACUTE: Spasmi muscolari ad insorgenza brusca (mm. della testa e del collo, mm.masticatori [TRISMA], mm. orbicolari degli occhi[blefarospasmo], mm. oculomotori [CRISI OCULOGIRE], mm. del collo [TORCICOLLO SPASMODICO], mm. del tronco [OPISTOTONO, SPASMI IN TORSIONE], mm. masseteri [SUBLUSSAZIONE dell ARTICOLAZIONE TEMPORO-MANDIBOLARE], più raramente mm. della deglutizione o della fonazione). Incidenza: maggiore nei maschi ed in età giovanile Patogenesi: non chiara; probabilmente bil da condizione i ipodaergica i acuta, con effetto compensatorio di aumento del release della DA nei neuroni a monte. Trattamento: anticolinergici e BDZ somministrate per e.v. C. ACATISIA: Sensazione di irrequietezza motoria per cui il soggetto cammina in continuazione, oppure se sta seduto muove continuamente le gambe. Incidenza: 25-75% Patogenesi: incerta (da blocco dei recettori DA meso-corticali). Terapia: non confondere con agitazione psicomotoria; ridurre la dose di NL o passare ad uno di più bassa potenza; usare BDZ e beta-bloccanti (propranololo) scaricato da 18

19 EFFETTI COLLATERALI dei NL 2. EXTRAPIRAMIDALI: TARDIVI (compaiono dopo mesi o anni di terapia): A. DISCINESIA TARDIVA: Consiste in movimenti involontari prevalentemente a carico del distretto bucco- linguo-masticatorio (Rabbit Syndrome), movimenti di sbuffamento, di succhiamento, di protrusione della lingua, etc. Raramente interessa i mm.del tronco e quelli degli arti (movimenti coreoatetosici), i mm. Della fonazione, deglutizione, respirazione, deambulazione. Incidenza: 5-50% Fattori di rischio: >F, età avanzata, presenza di patologia cerebrale conclamata, uso di NL ad alta potenza. Patogenesi: Supersensitività conseguente al blocco dei recettori DA da non uso a livello striatale; probabili anche meccanismi GABAergici e NAergici Trattamento: NO anticolinergici SI GABA-Agonisti, BDZ, VIT.E (per l attività antiossidante) Sostituzione del NL con clozapina EFFETTI COLLATERALI dei NL 3. CARDIOVASCOLARI: - ipotensione posturale (da effetto alfa-1 ed antistaminico) - tachicardia (riflessa e per azione atropino-simile diretta sul muscolo cardiaco) - parametri ecgrafici con appiattimento dell onda T ed allungamento del QRS (azione atropino-simile). 4. SEDAZIONE: - per effetto alfa-1 ed antistaminico 5. AUMENTO DI PESO - parzialmente legato alla sedazione - da effetto antistaminico e Daergico a livello ipotalamico (polifagia) i 6. EFFETTI ENDOCRINI - iperprolattinemia (F: amenorrea e galattorrea; M: riduzione libido e ginecomastia) - alterata funzione erettile e dell eiaculazione nei M (Fenotiazine) scaricato da 19

20 EFFETTI COLLATERALI dei NL 7. EFFETTI ANTICOLINERGICI - secchezza delle fauci - disturbi dell accomodazione visiva - ritardo della minzione - anorgasmia 8. EFFETTI CUTANEI - Fotosensibilizzazione con rash cutanei o pigmentazione cutanea, decolorazione cutanea 9. EFFETTI OCULARI - Retinopatia pigmentosa per dosi superiori a 800 mg di tioridazina 10. ITTERO - Da meccanismo allergico idiosincrasico 11. DISTURBI della CRASI EMATICA - Leucocitosi o leucopenia - Eosinofilia - Agranulocitosi ( %) (Fenotiazine) SINDROME MALIGNA da NEUROLETTICI Fattori di rischio: -sesso M -età giovanile -uso di dosi elevate di NL ad alta potenza con rapido incremento delle stesse dosi Incidenza di mortalità: % Trattamento: - Sospendere il NL - Correggere lo squilibrio idro-elettrolitico - Agire sulla febbre e sull ipertensione - Somministrare miorilassanti (dantrolene) ed un agonista DAergico (bromocriptina) Quadro clinico: - rigidità muscolare - ipertermia - ipotensione od ipertensione - tachicardia e tachipnea - sudorazione - leucocitosi - aumento CPK sieriche - Fluttuazioni dello stato di coscienza scaricato da 20

21 OVERDOSE DA NL Si manifesta (soprattutto per somministrazione di dosi troppo ravvicinate di NL ad emivita lunga: ad es 10 gr di Clorpromazina) con: - una grave sindrome extrapiramidale e - depressione cardiorespiratoria, - iper/ipotermia, - coma. Raramente letale, purchè si intervenga tempestivamente (con dantrolene o bromocriptina). Pazienti considerati a rischio per il trattamento con NL Tipo di pazienti Tipo di rischio Parkinsoniani e pazienti con disturbi extrapiramidali Cardiopatici Epilettici Epatopatici Anziani Donne in gravidanza Peggioramento del quadro clinico di base Pericolo di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e della conduzione a causa del passaggio di K dal compartimento extra a quello intracellulare (specie con tioridazina) Pericolo di scatenare o riattivare crisi epilettiche per l abbassamento della soglia di convulsività (specie con le fenotiazine) Ittero da stasi. Alterato metabolismo con ridotta eliminazione del farmaco. Potenziamento di tutte le attività dei NL per rallentata metabolizzazione e per aumentata sensibilità dei recettori Effetto teratogeno nel I trimestre scaricato da 21

22 Trattamenti farmacologici ad azione prolungata Garantiscono un rilascio continuo nel tempo del farmaco: esempi sono aloperidolo decanoato, zuclopentixolo decanoato, perfenazina enantato, flufenazina decanoato Sono associati a: picchi delle concentrazioni plasmatiche inferiori (25-32%), senza alcuna differenza nelle concentrazioni di valle e ridotte fluttuazioni dei livelli plasmatici 1 miglioramento di tollerabilità e aderenza 2,3 Consentono di monitorare e di indirizzare i in modo corretto la scarsa aderenza 4 1. Eerdekens, et al. Schizo Res 2004; 70:91-100; 2. Kane, et al. Am J Psych 2003; 160: ; 3. Fleischhacker, et al. J Clin Psych 2003; 64:1250-7; 4. Weiden, Glazer. Psychiatric Quarterly 1997; 68:377-92; Panoramica sugli antipsicotici: lo stato dell arte 1. Antagonisti del recettore D 2 : la prima generazione (Antipsicotici tradizionali o tipici) 1. Efficacia contro sintomi positivi 2. EPS, DT, iperprolattinemia 2. Antagonisti del recettore D 2 /5-HT 2A : seconda generazione (Antipsicotici atipici) 1. Ridotta incidenza EPS, DT e iperprolattinemia 2. Più efficaci contro i sintomi negativi 3. Persistenza dei problemi di inadeguata risposta sui sintomi negativi, cognitivi e depressivi 4. Diversi effetti collaterali farmaco-specifici (aumento ponderale, diabete, displipidemia, effetti anticolinergici, ipotensione, sedazione, altri) 3. Agonisti parziali del recettore D 2 /5-HT1 A, antagonista 5- HT 2A : ultima generazione (Aripiprazolo). scaricato da 22

23 Struttura chimica degli AA Aripiprazolo N Cl O N H O N Cl Risperidone N CH3 N N O N O O H N Ziprasidone Cl N N N S F Olanzapina Clozapina Quetiapina O C H3 C H3 N N N O H N N C l N N N N N S C H3 N S Antipsicotici Atipici: classificazione Antagonisti D2 altamente selettivi (Benzamidi) Antidopaminergici non-selettivi e a largo spettro d azione (Clozapina) Antipsicotici ad azione bloccante mista 5HT2-D2 (Risperidone) scaricato da 23

24 Antipsicotici Atipici: caratteristiche generali Ridotta affinità per il recettore D2, rispetto ai tipici; Maggiore potenza di blocco 5HT2A, rispetto al blocco D2; Blocco multirecettoriale; Specificità neuroanatomica (attivazione oncogeni); Azione presinaptica (sul release della DA, probabile mediazione dei recettori 5HT1A ed Alfa2). Antipsicotici Atipici: occupazione recettoriale alla PET La clozapina, a dosi terapeutiche, produce una bassa occupazione dei recettori D2 (dal 20 al 70% in media); Il risperidone, alla dose di 6 mg/die, produce un blocco D2 superiore all 80%; L olanzapina, a dosi terapeutiche di mg/die, blocca i D2 in un range del 70-80%. scaricato da 24

25 Antipsicotici Atipici: similitudini Elevato rapporto di affinità 5HT2/D2 Elevata potenza Alfa-1 Profilo multirecettoriale tt i l Antipsicotici Atipici: differenze (alta affinità per alcuni recettori) D1: clozapina e olanzapina 5HT2c: sertindolo, clozapina, olanzapina, ziprasidone Alfa-2: risperidone H1: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina Muscarinici: clozapina, olanzapina scaricato da 25

26 Caratteristiche di legame ai recettori della 5-HT Antagonisti ad alta affinità dei recettori 5-HT 2A, agonisti parziali dei recettori 5-HT 1A Gli antagonisti dei recettori di 5-HT 2A riducono gli EPS e migliorano i sintomi negativi L uso di agonisti parziali dei recettori 5-HT 1A si associa a effetti ansiolitici e antidepressivi Dose-equivalenza degli AA rispetto all Aloperidolo ed al Risperidone Aloperidolo (1 mg) Risperidone (1 mg) Clozapina 75 mg 75 mg Olanzapina 2,5 mg 5 mg Risperidone 1 mg 1 mg Quetiapina 100 mg 100 mg Ziprasidone 40 mg 40 mg Aripiprazolo 5 mg 5 mg scaricato da 26

27 Antipsicotici atipici Profilo multirecettoriale complesso M1 H1 1 Principali parametri farmacocinetici degli AA Parametro Clozapina Risperidone Olanzapina Quetiapina Aripiprazolo Ziprasidone Assorbimento (%) Biodisponibilità ibili (%) Legame farmaco proteico (%) >99 Tmax (h) 1,1-3, , (os) 0,5 (i..m.) T 1/2 (h) 9,1-17, (21-54) Steady-State (g) (os) 1 (i.m.) Metabolismo (enzimi coinvolti) 1A2, 2D6, 3A4, 2C19 2D6 1A2, 2D6, 3A4 3A4, 2D6 3A4, 2D6 3A4 Interazioni Fumo, caffè, eritromicina, cbz, fnt, cmt, SSRI NL Fluvoxamina, cbz, fumo Fnt, cmt, ketoconazolo, eritromicina, tioridazina Ketoconazolo, Cbz, SSRI, Quinidina Cbz Fattori di interferenza Età, sesso, durata trattamento, dose Etaà avanzata, Insuff. Renale ed epatica Sesso, Insuff. Renale ed epatica, peso Età avanzata, Insuff. epatica scaricato da 27

28 Antipsicotici atipici: clozapina M1 H1 1 Antipsicotici atipici: Risperidone 1 5HT2A scaricato da 28

29 Antipsicotici atipici: Paliperidone 5HT2A Farmacocinetica del Paliperidone E disponibile sotto forma di compresse a rilascio modificato basate su un sistema osmotico (SISTEMA OROS) che permette una cessione controllata del farmaco nell arco dll delle 24h e non richiede ihid una titl titolazione i iiil iniziale dll della dose; Nelle pompe osmotiche orali, il farmaco è eventualmente miscelato con un eccipiente solubile in acqua (un polimero, un sale inerte) che rappresenta la parte interna del sistema. La parete di rivestimento è costituita da una membrana polimerica insolubile in acqua e semipermeabile rispetto ad essa, nella quale è praticato (con un laser) un piccolissimo foro. Le molecole di acqua diffondono all'interno del sistema attraverso la membrana semipermeabile formandovi una soluzione concentrata. In questo modo, si genera una differenza di concentrazione tale da drenare il farmaco fuori dal foro. scaricato da 29

30 Farmacocinetica del Paliperidone All'inizio, l'acqua - per osmosi - entra nel sistema fino a raggiungere la pressione idrostatica necessaria alla fuoriuscita del farmaco. Quando questo accade, le molecole di farmaco escono dal foro trascinate dall'acqua; però la matrice contenente il farmaco ne rilascia una quantità corrispondente a quella che fuoriesce, sicché la concentrazione Cs rimane all'incirca costante. Poiché la concentrazione di farmaco è costante, anche la pressione osmotica interna al sistema può ritenersi costante ed in equilibrio con la pressione osmotica esterna, sicché la variazione (pipe) è nulla; conseguentemente, la velocità di fuoriuscita del farmaco segue una cinetica approssimativamente di ordine zero (dq/dt = 0). Successivamente, quando il numero di molecole del farmaco diminuisce oltre un certo valore, la concentrazione prende a diminuire rapidamente e con essa la pressione osmotica interna al sistema: la velocità di fuoriuscita del farmaco segue allora una cinetica di primo ordine. Antipsicotici atipici: Olanzapina M1 H1 1 scaricato da 30

31 Antipsicotici atipici: Quetiapina H1 1 Antipsicotici atipici: Ziprasidone H1 1 2 scaricato da 31

32 Antipsicotici atipici: Asenapina Antipsicotici atipici: Aripiprazolo Agonista parziale: D2 e 5-HT1a At Antagonista: it 5HT2 5-HT2a H1 1 scaricato da 32

33 Aripiprazolo:meccanismo d azione Razionale per l uso clinico di un parziale agonista DAergico Una gestione ottimale della disregolazione DAergica associata alla psicosi : - farebbe diminuire l attività DAergica nella via mesolimbica - farebbe aumentare l attività DAergica nella via mesocorticale - non avrebbe alcun effetto sulle vie nigrostriatali o tuberoinfundibolari Profilo farmacologico dell Aripiprazolo L aripiprazolo stimola i recettori DAergici nei ratti privati di DA E un parziale agonista dei recettori DAergici di tipo di D2 - agisce da antagonista in condizioni di alta attività DAergica (per es. sintomi psicotici) e da agonista quando la DA è insufficiente (ridotti sintomi extrapiramidali) - è un antagonista t moderatamente t potente t dei recettori serotoninergici 5HT2A - è un parziale agonista dei recettori serotoninergici 5HT1A scaricato da 33

34 Aripiprazolo: modulatore del sistema DAergico Aripiprazolo pp è un agonista parziale ad alta affinità per il recettore D 2 In condizioni di iperattività dopaminergica Antagonista funzionale (controllo dei sintomi positivi) In condizioni di ipoattività dopaminergica Agonista funzionale (controllo dei sintomi negativi, miglioramento delle funzioni cognitive, basso potenziale di comparsa di EPS) Farmacologia esclusiva di aripiprazolo: implicazioni di tollerabilità Agonista parziale ad alta affinità per i recettori D 2 Basso potenziale di comparsa di sindrome extrapiramidale e assenza di iperprolattinemia Nessuna affinità per i recettori muscarinici e moderata affinità per i recettori α 1 e H 1 Basso potenziale di comparsa di aumento ponderale di l ( i H l i i ) e di sonnolenza (recettori H 1 per l istamina) Basso potenziale di sviluppo di deficit cognitivo (recettori colinergici muscarinici) Bassa tendenza allo sviluppo di ipotensione ortostatica (recettori α 1 -adrenergici) scaricato da 34

35 Effetti collaterali associati con l impiego di farmaci antipsicotici Anticolinergici Sedazione Convulsioni EPS DT Incremento ponderale Diabete Effetti collaterali dei farmaci antipsicotici Ipotensione ortostatica Prolungamento del QTc Aumento delle transaminasi Tromboembolia Alterazioni della crasi ematica Iperprolattinemia Casey 1996; Hägg et al. 2000; Wirshing et al scaricato da 35

36 Iperprolattinemia: potenziali conseguenze cliniche Ciclo mestruale Seno Funzione sessuale Densità ossea Anovulazione Accorciamento della fase luteinica Oligoamenorrea o amenorrea Tensione mammaria Galattorrea Carcinoma Diminuzione della libido Disfunzione orgasmica Diminuzione della densità ossea Halbreich et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:53 67 Insulina ed antipsicotici 1 Sia gli AP convenzionale che gli atipici possono aumentare la produzione di insulina anche se in modo differenziato, i in relazione alla struttura chimica ed al profilo recettoriale. La capacità di indurre insulino-resistenza da parte degli AP appare secondaria all effetto diretto dei farmaci sulla funzione della beta cellula pancreatica. scaricato da 36

37 Insulina ed antipsicotici 2 Un ulteriore ipotesi è che l azione sui recettori H1, 5HT2a e 5HT2c e muscarinici inducano uno stato di insulino-resistenza incrementando i livelli di ormoni anti insulina come il cortisolo e l adrenalina. Baptista 2001, Baptista 2002, Newcomer 2004, Melkersson 2001 Insulinoresistenza Per insulinoresistenza si intende la condizione in cui l esposizione ad un determinata quantità di insulina, strutturalmente e funzionalmente normale, evoca una risposta biologica inferiore all attesa. L iperinsulinemia è l espressione plasmatica dell insulinoresistenza. scaricato da 37

38 Associazione tra schizofrenia e grasso viscerale Thakore JH Int J Obes Relat Metab Disord 2002 Diabete, incremento ponderale e antipsicotici Rischio aumentato in certe condizioni psicotiche Clozapina Olanzapina Diabete Tipo II Complicazioni Incremento ponderale H 1 antagonismo Mukhergee et al. 1996; Wirshing et al. 1998; Lean et al scaricato da 38

39 Alterazioni metabolismo glucidico e neurolettici Peggioramento del diabete pre-esistente 1 Insorgenza DM II 2 dopo clorpromazina la prevalenza è aumentata da 4.2% a 17.2% 3 Alterazioni regolazione glucosio 4 Aumento rischio non è dimostrato t per tutti tti i farmaci 5 1) Hiles, 1956; 2) Cooperberg and Eidlow, 1956; Korenyi C, Lowenstein B.Dis Nerv Syst 1968;29:827 8; 3) Thonnard Neumann E. Am J Psychiatry 1968;124:978 82; 4) Arneson,1964; National Diabetes Data Group. Diabetes 1979;28: ; Erle G et al. Eur J Clin Pharmacol 1977;11:15 8; O'Byrne S, Feely J. Drugs 1990;40:203 19; Pandit MK et al. Ann Intern Med 1993;118:529 39; 5) Keskiner A et al. Psychosomatics 1973;14:176 81; Schwarz L, Munoz R. Am J Psychiatry 1968;125: Resistenza all insulina da atipici: possibili meccanismi d azione Azione sui recettori cerebrali (non dimostrata per nessun neurotrasmettitore) Aumento di peso corporeo e/o elevato BMI Effetto neuroendocrino centrale (diminuzione di IGF-1 e aumento insulina) Effetto periferico pancreas (tossicità su cellule ß isole di Langerhans) meccanismo di trasporto del glucosio (inibizione penetrazione glucosio nelle cellule)) scaricato da 39

40 Clozapina e olanzapina: effetti su glicemia e diabete Anomalie metabolismo glucosio Esacerbazione b i DM II pre-esistente it t Insorgenza nuovi casi DM II (clozapina 12-36% 1 ; olanzapina 6-30% 2 ) Insorgenza chetoacidosi diabetica (DKA) Effetti riportati indipendentemente da aumento peso 1) Hagg S et al. J Clin Psychiatry 1998;59:294 9; Popli AP et al. J Clin Psychiatry 1997;58:108 11; Peterson GA, Byrd SL. Am J Psychiatry 1996;153:737 8; Ai D et al. Postgrad Med J 1998;74:493 4; Kostakoglu AE et al. Acta Psychiatr Scand 1996;93:217 8; Koval MS et al. Am J Psychiatry1994;151:1520 1; Kamran A et al. Am J Psychiatry 1994;151:1395; Mohan D et al. Br J Psychiatry 1999;174:180 1; Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778 83; Shiigi Y et al. ACNP 1999:202 (abstract); Melson AK et al. Soc Neurosci abstr 1999;25:2074 (abstract); Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract); Colli A et al. Diabetes Care 1999;22:176 7; Henderson DC et al, Am J Psych 2000;157:975 81; 2) Fertig MK et al. J Clin Psychiatry 1998;59:687 9; Ober SK et al. Am J Psychiatry 1999;156:970; Meyer JM. ACNP 1999:211 (abstract); Shiigi Y et al. ACNP abstr 1999:202; Wirshing DA et al. Biol Psychiatry 1998;44:778 83; Wilson DR et al. ACNP 1999:284 (abstract); Newcomer JW et al. ACNP abstr 1999:212 (abstract); 3Eli Lilly. data on file. Manifestations of Insulin Resistance: The Deadly Quartet Type 2 diabetes Hypercoagulability y Hypertension Insulin resistance Dyslipidemia Early cardiovascular disease Macrovascular Microvascular Amputations StrokeCoronary artery disease Blindness Renal failure Adapted from Opara JU, Levine JH. South Med J. 1997;90: scaricato da 40

41 Affinità per il recettore H1 dell istamina come predittore l aumento ponderale 4 Spearman 0,72;, ; p<0,01 Variazione ponderale (kg/10 sett.) Clozapina 1,2 Olanzapina 2 Quetiapina Aripiprazolo Aloperidolo 11 Risperidone 15 29,7 Ziprasidone Riduzione dell affinità per il recettore H 1 (K i nm) Adattato da Kroeze et al., Neuropsychopharmacology, 2003; 28:519 Antipsicotici e variazioni di peso % di pazienti 100 Clozapina 90 Olanzapina 80 Risperidone 70 Sertindolo 60 Aloperidolo Invariato o diminuito Aumento <10% Aumento >10% Wirshing et al scaricato da 41

42 Antipsicotici e dislipemie La cosidetta dislipidemia diabetica consiste in: - elevati livelli di trigliceridemia - riduzione del colesterolo HDL - pressoché normali livelli di LDL anche se la morfologia delle particelle LDL può essere ancora più piccola e più aterogena. L aumento dei livelli dei trigliceridi correla con il guadagno ponderale. Change in Triglyceride Levels (m mg/dl) r= p<.02 < Weight Increase (lb) Osser DN, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(11): scaricato da 42

43 Antipsicotici e dislipemie Nei pz in trattamento con AP la trigliceridemia correla spesso con i livelli ematici di glicemia e di insulina mentre la colesterolemia correla con i livelli ematici di glucosio Melkersson 2000 Prevalence of Dyslipidemia in Patients Receiving Antipsychotics % Frequency * Olanzapine Risperidone Conventionals 20 0 Total Cholesterol HDL 200 mg/dl 40 mg/dl LDL 160 mg/dl Triglycerides 200 mg/dl *p<.05 olanzapine vs conventionals. Eberly, et al. AHA Biostatistical Fact Sheet; Data on file, Eli Lilly and Company. scaricato da 43

44 Variazione % dei trigliceridi in pazienti che assumono farmaci antipsicotici (West Los Angeles Veterans Affairs Medical Center) * * Clozapina Olanzapina Risperidone Aloperidolo Flupentixolo * p < 0,05 Wirshing 2000 Conseguenze delle dislipidemie Aumentano il rischio di malattia coronarica e di accidenti cerebrovascolari Uno studio del NIH ha dimostrato che valori di trigliceridi >250 mg/dl sono associati i con un raddoppio del rischio di malattia coronarica Wirshing 2000 scaricato da 44

45 Antipsicotici atipici e anomalie metaboliche Profilo dei lipidi Farmaco Incremento Rischio di in ponderale diabete peggioramento Clozapina Olanzapina Risperidone ++ D D Quetiapina ++ D D Aripiprazolo* +/- - - Ziprasidone* +/ effetto accresciuto; - nessun effetto; D risultati discrepanti *Farmaci più recenti con dati a lungo termine limitati American Diabetes Association et al. Diabetes Care. 2004;27: La sindrome metabolica Criteri diagnostici - National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III Almeno 3 tra i seguenti parametri: Glicemia a digiuno >6.1 mmol/l (110 mg/dl) Ipertensione arteriosa >135/85 mmhg o trattamento con antipertensivi Trigliceridi plasmatici >1.7 mmol/l (150 mg/dl) HDL colesterolo plasmatico <1.03 mmol/l (40 mg/dl) nell uomo o <1.29 mmol/l (50 mg/dl) nella donna) Circonferenza alla vita >102 cm nell uomo o >88 cm nella donna scaricato da 45

46 Sinossi Alcuni farmaci antipsicotici possono causare» incremento del peso corporeo» alterazioni del metabolismo glicidico» dislipidemie E importante monitorare tutti i 3 aspetti metabolici Wirshing 2000 scaricato da 46