I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H. Prevalenza e incidenza dell infezione da HPV nel mondo

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1 Prevalenza e incidenza dell infezione da HPV nel mondo Il papillomavirus umano (HPV) è considerato l agente eziologico responsabile delle forme di infezioni sessualmente trasmesse più frequenti nella popolazione generale. Si stima, infatti, che oltre il 75% delle donne sessualmente attive risulti positiva all infezione da HPV almeno una volta nella propria vita. Studi epidemiologici condotti negli USA hanno evidenziato che ogni anno si registrano più di 6.2 milioni di casi di infezione da HPV [1]. Secondo un recente studio, il 26.8% delle donne statunitensi fra 14 e 59 anni risulta positivo all HPV, vale a dire 24.9 milioni di donne in tutto il Paese [2]. In Europa la prevalenza dell infezione da HPV in donne sane (in assenza di alterazioni citologiche a carico dell apparato genitale) è pari a 14% e il tasso di incidenza risulta pari a 7%, con 16 milioni di nuovi casi ogni anno in una popolazione di 230 milioni di persone [3]. A livello mondiale, si stima che la prevalenza di infezioni genitali da HPV nella popolazione femminile vari dal 2% al 44%, con la più bassa prevalenza in Vietnam e la più alta in Senegal [4]. L ampio range di variazione della prevalenza è spiegato, oltre che dalla sensibilità dei differenti metodi di ricerca del DNA del virus utilizzati nei diversi Paesi, dalla differente distribuzione geografica dell infezione e dalla differente distribuzione dell infezione nelle diverse fasce d età delle popolazioni in studio. Un importante meta-analisi, che è stata effettuata analizzando 78 studi condotti in diversi Paesi del mondo (Figura 1), ha evidenziato che la prevalenza grezza di HPV complessivamente considerata è risultata pari a 10.0%. Nei Paesi dell Africa orientale sono stati registrati i più elevati valori di prevalenza (31.6%; IC95%: %). Al contrario, i valori più bassi sono risultati quelli dei Paesi del Sud-Est Asiatico (6.2%; IC95%: %), seguiti dai Paesi dell Europa meridionale (6.8%; IC95%: %) [5]. Distribuzione per fasce di età È ormai ampiamente dimostrato che la prevalenza dell infezione da HPV varia con l età. Gran parte degli studi, infatti, riporta una relazione di tipo inverso tra la prevalenza dell infezione e l età, soprattutto nei Paesi industrializzati. Il picco Figura 1. Prevalenza dell infezione da HPV nel mondo. La stima è basata sulla meta-analisi di 78 studi. S 2 C A P I T O L O 1

2 di prevalenza dell infezione, infatti, è registrato nella popolazione di giovani donne sessualmente attive di età < 25 anni. In USA, si stima che il 74% delle infezioni si manifestino in donne di età compresa tra 15 e 24 anni. La prevalenza decresce, invece, nella fascia d età compresa tra anni, probabilmente per lo sviluppo di un immunità specifica contro l HPV in grado di prevenire successive infezioni [1]. Studi recenti hanno evidenziato, tuttavia, un secondo picco nella prevalenza dell infezione in donne in età peripost-menopausale. Tuttavia, le motivazioni che spiegherebbero questo secondo picco di prevalenza sono ancora incerte. In particolare, sono stati ipotizzati tre possibili meccanismi: la riattivazione di infezioni latenti conseguenti alla perdita di specificità dell immunità acquisita, l acquisizione di nuove infezioni in seguito al contatto con nuovi partners o l effetto coorte ascrivibile anche ai cambiamenti nelle abitudini sessuali verificatisi negli ultimi anni, che può avere esposto all infezione nuove coorti di età [6]. Tipi di HPV L HPV è caratterizzato da un ampia variabilità genetica, per cui è possibile distinguere diversi tipi di HPV. Ad oggi sono stati identificati più di 120 diversi tipi di HPV e circa 40 sono associati a infezioni dell apparato genitale. Nella maggior parte dei casi (70-90%), l infezione da HPV è autolimitante e transitoria, poiché il virus viene eliminato dalla risposta immunitaria attivata dall organismo. Quando ciò non accade, però, la storia naturale dell infezione evolve in infezione persistente e, in base al tipo di virus infettante, l infezione può progredire in lesioni a carattere benigno o in lesioni precancerose e cancerose. In base al potenziale potere oncogeno dei diversi tipi di HPV, questi sono convenzionalmente classificati in due grandi gruppi: a basso rischio oncogeno (convenzionalmente denominati low-risk) e ad alto rischio oncogeno (convenzionalmente denominati high-risk). A questi macro gruppi, si affiancano due piccoli gruppi definiti a probabile rischio oncogeno e a rischio indeterminabile [7]. La Tabella 1 riassume la classificazione dei più Tabella 1. Classificazione dei tipi di HPV in relazione all oncogenicità. comuni tipi di HPV. I tipi di HPV a basso rischio sono responsabili dell insorgenza di lesioni neoplastiche benigne, quali i condilomi anogenitali e sono frequentemente associati a lesioni squamose intaepiteliali (SIL) e neoplasie intraepiteliali della cervice di basso grado (CIN-I); i tipi ad alto rischio, invece, sono associati al cancro della cervice uterina, oltre che al cancro del pene, della vulva, della vagina e dell ano. Prevalenza e incidenza dell infezione da HPV in Italia Molteplici studi di prevalenza e incidenza delle infezioni da HPV sono stati condotti in Italia, sebbene riportino risultati spesso differenti, anche a causa dell eterogeneità delle popolazioni studiate. Uno studio condotto a Torino arruolando donne nell ambito del programma organizzato di screening per il cancro della cervice uterina (di età compresa tra anni), ha evidenziato che la prevalenza dell infezione da HPV nella popolazione femminile è pari a 8.8% (9.5% se standardizzata in base ai dati di composizione della popolazione mondiale). Nell 1.1% dei casi di infezione è stato identificato più di un tipo di HPV. Nel 7.1% dei casi è stato identificato un tipo di HPV ad alto rischio. In particolare, il 36.2% dei casi era associato a infezioni da HPV 16. Lo studio sulla prevalenza dell infezione in relazione alle diverse fasce di età della popolazione ha confermato i dati internazionali: la prevalenza è risultata più elevata, infatti, per le donne di età compresa tra anni (13-14%) con andamento decrescente all aumentare dell età (pari a 11.5% per le donne di età compresa tra anni e 5% per le donne di età > 45 anni) [8]. Un limite rilevante dello studio di Ronco et al. è rappresentato dal fatto che, essendo inserito nell ambito del programma di screening per il cancro della cervice uterina, indicato per le donne di età > 25 anni, non permette di avere dati di prevalenza dell infezione per le giovani donne di età < 25 anni. Uno studio è stato condotto da Ammatuna et al. (adattata da Baseman JG et al. Journal of Clinical Virology 2005) [7]. C A P I T O L O 1 S 3

3 nell ambito di programmi di screening effettuati in 6 centri della regione Sicilia. Nello studio sono state arruolate giovani donne di età compresa tra 18 e 25 anni. La prevalenza dell infezione da HPV nelle giovani donne in questa fascia di età è risultata pari a 24.13%. In particolare, la positività ai tipi di HPV ad alto rischio è risultata pari a 18.12%. Tra questi, il tipo di HPV più diffuso è risultato l HPV 16 (18.6%), seguito dal 53 (11.2%) e dal 62 (9.9%). Inoltre, l indagine citologica ha evidenziato 29 casi di displasia della cervice uterina (2.89%), 7 SIL e 22 ASCUS. In particolare, 6 casi di SIL e 15 casi di ASCUS sono risultati associati a tipi di HPV ad alto rischio (Figura 2) [9]. Nel periodo compreso tra il , presso l Istituto per la Ricerca sul Cancro di Genova, è stato eseguito uno studio su 514 donne di età media pari a 51 anni. In questa popolazione la prevalenza dell infezione da HPV è risultata pari a 15.9%. I tipi di HPV più frequenti sono stati, in ordine di frequenza decrescente: HPV 16 (57.5%), HPV 18 (36.3%), HPV 33 (8.8%) e HPV 6/11 (5%). Tre pazienti sono risultate portatrici di lesioni squamose (LSIL e HSIL): tutte sono risultate HPV positive, due per il tipo HPV 16, una per i tipi HPV 18 e 33 [10]. In uno studio condotto presso gli Spedali Civili di Brescia sono state reclutate donne di età compresa tra 18 e 63 anni tra le pazienti che avevano eseguito una visita ginecologica di routine nel periodo compreso tra il 2002 e il 2003: 97 donne (6.6%) sono risultate positive all HPV- DNA. Ancora una volta il tipo di HPV più frequente è risultato l HPV 16 (27%), seguito dall HPV 31 (19.5%), HPV 6 (9%) e HPV 58 (8%) [11]. Risultati preliminari di uno studio condotto presso l IRCCS Ospedale Oncologico di Bari hanno evidenziato che il 30.4% delle donne entrate a far parte dello studio sono risultate positive all HPV DNA. In particolare, è risultato positivo al virus il 66.7% delle donne di età < 35 anni. L HPV 16 è risultato il tipo di virus più frequente, insieme ai tipi HPV 31, HPV 51 e HPV 58 [12]. Uno studio condotto, invece, su donne risultate affette da anomalie citologiche ai test di screening per il cancro della cervice uterina, effettuati presso l Ospedale S. Bartolo di Vicenza, ha evidenziato che il 35.3% era positivo. Di queste, il 13.6% è risultato positivo all HPV 16, il 3.9% all HPV 31 e all HPV 58, il 2.3% all HPV 6 [13]. Utilizzando i dati di prevalenza riportati dai diversi studi effettuati in Italia, l Istituto di Igiene dell Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma ha effettuato un analisi pooled della prevalenza dell infezione da HPV in Italia. Nella popolazione di donne con citologia normale, la prevalenza pooled dell'infezione è risultata pari a 19.17% (IC95%: 10-30%); considerando, invece, le popolazioni di donne con anomalie citologiche, la prevalenza pooled dell infezione è risultata pari a 60% (IC95%: 40%-80%). Non è stato possibile, invece, calcolare la prevalenza per le diverse fasce d età a causa della diversità di classi di età considerate nei diversi studi. HPV e condilomi anogenitali Le infezioni indotte dagli HPV a basso rischio oncogeno sono responsabili di una rilevante morbilità e si associano ad elevati valori di spesa, dipendenti dal management delle lesioni. I tipi di HPV a basso rischio sono raramente associati con il cancro ma hanno comunque un grosso impatto sulla salute umana, poiché sono responsabili dell insorgenza di condilomi anogenitali (o verruche) e lesioni genitali di basso grado. Le verruche genitali esterne sono, infatti, in gran parte il risultato di infezioni da HPV 6 e 11; quasi il 90% dei condilomi è associato a HPV 6, il 30% a HPV 11. I condilomi genitali umani costituiscono una Figura 2. Prevalenza di tipi virali ad alto (HR) e basso (LR) rischio [9]. S 4 C A P I T O L O 1

4 patologia molto frequente e in continuo aumento nella popolazione sessualmente attiva. Dati raccolti negli USA evidenziano che il tasso di incidenza è aumentato da 118 casi per anni-persona a rischio nel 1998 a 205 casi per anni-persona a rischio nel 2001 [14]. Attualmente si stima che circa 1.4 milioni (1%) di americani soffra di condilomi con milione di nuovi casi l anno [15]. Uno studio condotto consultando 78 ginecologi provenienti da tutta Italia ha evidenziato che nel 2005 il tasso di incidenza dei condilomi nella popolazione femminile italiana era pari a 4,3 casi per donne, mentre la prevalenza stimata era pari a 6,0 casi per Questo corrisponde a nuovi casi e casi di condilomi genitali nel 2005 nella popolazione femminile di età anni. L incidenza e la prevalenza stimata nella popolazione maschile sono risultate rispettivamente pari a 4,7 e 7,6 casi per uomini [16]. Se comparate con i dati internazionali, queste stime risultano più elevate. Questo può essere spiegato in parte dai limiti epidemiologici dello studio e dal fatto che i ginecologi inclusi nello studio possono avere sottostimato la popolazione totale di donne da loro visitate, determinando così una sovrastima dell incidenza. Anche se le lesioni genitali benigne possono risolversi spontaneamente, spesso necessitano di trattamenti specifici. Gli attuali trattamenti, tuttavia, sono spesso lunghi e inefficaci a causa del numero relativamente alto di casi di recidive e di resistenza al trattamento, che comporta ripetute visite e genera un notevole impatto economico [14, 17-20]. I giovani adulti sono più spesso i soggetti che necessitano di cure specifiche [14]. Questo tipo di lesioni, inoltre, ha un elevato impatto psicologico e psicosessuale sui soggetti affetti. HPV e cancro della cervice L evidenza scientifica negli ultimi 20 anni indica chiaramente che specifici tipi di HPV rappresentano la causa centrale e necessaria per lo sviluppo del cervicocarcinoma. Il carcinoma della cervice uterina è, infatti, il primo cancro a essere riconosciuto dall Organizzazione Mondiale della Sanità come totalmente riconducibile ad un infezione. L HPV DNA è presente, infatti, nel 99.7% dei reperti istologici, supportando fortemente la relazione fra infezione da HPV e cancro della cervice uterina. Le Figure 3 e 4 e la Tabella 2 illustrano i dati di prevalenza cumulativa dei più comuni tipi di HPV nei casi di cancro della cervice uterina in relazione ai differenti tipi istologici (carcinoma a cellule squamose e adenocarcinoma) e nelle donne con citologia normale. Oltre l 85% dei casi di carcinoma squamocellulare è associato ai tipi di HPV 16, 18, 45, 31, 33, 52 e 58; il 94% dei casi di adenocarcinoma è associato ai tipi di HPV 16, 18, 45, 59 e 33. In particolare l HPV 16 è risultato presente in più del 50% dei casi di carcinoma squamocellulare, mentre l HPV 18 è responsabile di circa il 36% dei casi di adenocarcinoma [4, 21]. Il cancro della cervice uterina rappresenta il secondo tumore più frequente nelle donne a livello mondiale ed il primo in gran parte dei Paesi in via di sviluppo (Figura 5). Nel 2002 sono stati stimati approssimativamente nuovi casi di cancro della cervice uterina in tutto il mondo, l 80% dei quali registrati nei paesi in via di sviluppo, e decessi dovuti a tale patologia [22]. L introduzione di metodiche di diagnosi precoce di lesioni precancerose (Pap-test) e l organizzazione di programmi organizzati di screening ha determinato un importante riduzione dell incidenza di questa patologia. Quasi certamente l ampia variabilità geografica dei tassi di incidenza di malattia è dovuta al minore sviluppo di programmi di screening e di diagnosi precoce di malattia proprio nei paesi in via di sviluppo. HPV e cancro della cervice in italia I dati italiani relativi all epidemiologia del cancro della cervice uterina derivano, in maggioranza, dai registri tumori attivi sul territorio nazionale. Questi, tuttavia, non sono omogeneamente distribuiti su tutto il territorio. I dati che ne derivano, pertanto, sono parziali. I dati raccolti dall Associazione Italiana Registro Tumori (AIRT) evidenziano che nel periodo i casi di carcinoma della cervice uterina hanno rappresentato 1.6% dei nuovi casi di tumore nella popolazione femminile, con una mortalità pari a 0.6% di tutte le cause di morte per tumore nelle donne. Il tasso di incidenza annuale è risultato pari a 9.8 casi per (Figura 6). È stato stimato che in Italia ogni anno sono diagnosticati in media nuovi casi di carcinoma invasivo della cervice [22]. In relazione alla mortalità per questa patologia, nel 2002 sono stati registrati 370 decessi dovuti al cancro della cervice uterina a cui bisogna aggiungere una parte dei decessi dovuti a cancro dell utero non diversamente specificato. In base a questi dati, il rischio di avere il cancro della cervice uterina nel corso della C A P I T O L O 1 S 5

5 Figura 3. Prevalenza cumulativa mondiale dei più comuni tipi di HPV in relazione ai differenti tipi istologici di cancro della cervice uterina (carcinoma a cellule squamose e adenocarcinoma) e nelle donne con citologia normale [4]. Figura 4. Distribuzione della frequenza tipo-specifica di tipi di HPV in casi di cervicocarcinoma a cellule squamose (SCC) e in casi di carcinoma adeno/adenosquamoso (ADC) [21]. S 6 C A P I T O L O 1

6 Tabella 2. Confronto della distribuzione dei tipi di HPV nel carcinoma a cellule squamose (SCC) e nelle lesioni cervicali di alto grado (HSIL) [21]. 1La prevalenza tipo-specifica include infezioni singole o multiple. 2Rapporto di prevalenza corretto per continenti. CI = Intervallo di confidenza. Figura 5. Tassi di incidenza del cancro della cervice uterina standardizzati per età [22]. (Adattata da Parkin DM et al [23]). C A P I T O L O 1 S 7

7 Figura 6. Relazione tra prevalenza dell infezione da HPV e incidenza del cervicocarcinoma [24]. propria vita per una donna italiana è stato stimato pari a 6.2 (1 caso ogni 161 donne), mentre il rischio cumulativo di morire per tale patologia è risultato pari a 0.8 [24]. Altre patologie neoplastiche associate all HPV I diversi tipi di HPV sono associati a numerose altre patologie. In Tabella 3 sono riassunte le patologie associate all HPV, specificando i tipi di HPV implicati e i dati di prevalenza riportati in letteratura. I dati di prevalenza riportati in tabella evidenziano un ampia variabilità. L associazione tra HPV e patologie diverse dal cancro della cervice uterina è ancora poco studiata e i dati della letteratura sono spesso molto eterogenei tra di loro, anche in relazione alla complessità genetica dei tipi di HPV e alle diverse metodiche utilizzate per l identificazione dei diversi tipi di HPV nelle lesioni studiate. Tumori ano-genitali L HPV è responsabile dell insorgenza di tumori a carico della vulva in una percentuale variabile tra il 30 e l 86%. Tale patologia colpisce prevalentemente le giovani donne, particolarmente se con storia clinica di condilomi genitali [25]. Inoltre, l HPV è risultato associato all 80% dei casi di carcinoma in situ della vagina e al 60% dei carcinomi invasivi, con una maggior frequenza dell HPV 16 [26]. Nell uomo, l HPV è associato al 90% dei casi di displasia e al 42% dei casi di carcinoma del pene. La Tabella 4 riassume i dati riportati dai più importanti studi effettuati per valutare l associazione tra cancro del pene e l HPV. Il tipo di HPV più frequente è risultato l HPV 16. L HPV è considerato il più importante agente eziologico del cancro dell ano [28]. L HPV è presente, infatti, nell 86%-100% dei tumori anali e perianali, con un associazione quasi paragonabile a quella con il cancro della cervice uterina [25]. Tumori della cute L HPV è associato alle forme di carcinoma a cellule squamose della cute. L HPV è presente nel 50% dei casi in soggetti immunocompetenti e nel 90% dei casi in soggetti immunocompromessi. I tipi di HPV più frequentemente associati sono l HPV 5 e 8 [29]. Tumori della testa e del collo L HPV si riscontra nel % dei casi di cancro della cavità orale e del laringe [25]. I tipi di HPV più frequentemente associati sono l HPV 16, S 8 C A P I T O L O 1

8 Tabella 3. Patologie associate ai vari tipi di HPV. Tabella 4. Associazione tra cancro del pene e HPV. (Adattata da Rubin MA, et al [27]). C A P I T O L O 1 S 9

9 mentre sono meno frequenti il 18, il 6 e l 11. In una specifica forma di cancro della cavità orale, il cancro della tonsilla, la positività all HPV è pari al 50% [25]. L HPV 16 e 18 sono, inoltre, frequentemente associati al carcinoma dei seni paranasali. L HPV 57 è presente, invece, nei papillomi [25]. I primi studi effettuati per studiare l associazione tra HPV e cancro dell esofago dimostravano un elevata associazione tra HPV e questa patologia (uno studio caso-controllo scandinavo riporta un aumento del rischio pari a 6-14 volte in soggetti HPV 16+). Tuttavia, studi successivi effettuati dagli stessi ricercatori hanno mostrato che aggiustando per consumo di alcool e fumo di sigaretta l associazione non era più presente. Diversi ricercatori hanno suggerito che il ruolo dell HPV nella patogenesi del cancro dell esofago è differente a seconda delle diverse zone geografiche [30]. L istotipo maggiormente associato alla presenza di HPV è quello a cellule squamose. Dati contrastanti sono riportati, invece, in relazione all eziopatogesi dell HPV nei tumori dell ovaio, della prostata, della vescica, dell uretra, della congiuntiva, del colon e della mammella. Bibliografia 1) Weinstock H, Berman S, Caces W Jr. Sexually transmitted diseases among American youth: incidence and prevalence estimates, Perspect Sex Reprod Health 2004; 36: ) Epicentro. Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute. Istituto Superiore di Sanità. Disponibile online da [Ultimo accesso: 10 settembre 2007]. 3) Carlo Signorelli. HPV Human Papillomavirus Infezione Tumore della cervice uterina Vaccinazione. Roma: Società Editrice Universo, ) Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer - Burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31: ) de Sanjosé S, Diaz M, Castellsagué X, et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a metaanalysis. Lancet Infect Dis 2007; 7: ) Trottier H, Franco EL. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vaccine 2006; 24(S1): S4-S15. 7) Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005; 32S: S16-S24. 8) Ronco G, Ghisetti V, Segnan N, et al. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Turin, Italy. Eur J Cancer 2005; 41: ) Ammatuna P, Giovannelli L, Matranga D, Ciriminna S, Perino A. Prevalence of genital human papilloma virus infection and genotypes among young women in Sicily, south Italy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17(8): ) Centurioni MG, Puppo A, Merlo DF, et al. Prevalence of human papillomavirus cervical infection in an Italian asymptomatic population. BMC Infect Dis 2005; 5: ) De Francesco MA, Gargiulo F, Schreibe C. Detection and Genotyping of Human Papillomavirus in Cervical Samples From Italian Patients. J Med Virol 2005;75: ) Crapolicchio A, Simone G, Caponio MA. Detection of human papilloma virus in women attending the IRCCS, Ospedale oncologico Bari, Southern Italy: preliminary data. New Microbiol 2006; 29: ) Rassu M, Bertoloni G, Mengoli C, et al. HPV genotype prevalence in cervical specimens with abnormal cytology: a report from north-east Italy. Scand J Infect Dis 2005; 37: ) Wiley D, Masongsong E. Human Papillomavirus: The Burden of Infection. Obstet Gyn Survey 2006; 61 (6S): S3- S14. 15) Trottier H, Franco EL. Human Papillomavirus and Cervical Cancer: Burden of Illness and Basis for Prevention. Am J Manag Care 2006; 12: S462-S ) Vittori G, Mattelli A, Boselli F, Naldi L, Emberti Gialloreti L. A new approach to estimate genital warts incidence and prevalence in the Italian general female population. It J Gynæcol Obstet 2008; 20: ) Monsonégo J, Breugelmans JG, Bouée S, Lafuma A, Bénard S, Rémy V. Anogenital warts incidence, medical management and costs in women consulting gynaecologists in France. Gynecol Obstet Fertil 2007; 35(2): ) Langley PC, White DJ, Drake SM. The costs of treating external genital warts in England and Wales: a treatment pattern analysis. Int J STD AIDS 2004; 15(8): ) Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States. Clin Infect Dis 2003; 36(11): ) van der Meijden WI, Notowicz A, Blog FB, Langley PC. A retrospective analysis of costs and patterns of treatment for external genital warts in The Netherlands. Clin Ther 2002; 24(1): ) Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R, Clifford GM. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: A meta-analysis update. Int J Cancer 2007; 121: ) Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC Cancer Base No. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC Press, Disponibile online da www-depdb.iarc.fr/globocan/globoframe.htm [Ultimo accesso: aprile 2009]. 23) Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24S3: S3/11-S3/25. 24) AIRT Working Group. Registri tumori in Italia: il rapporto Epid Prev 2006; (1) S: ) Harald zur Hausen. Papillomavirus infections - a major cause of human cancers. Biochim Biophys Acta 1996; 1288: F55-F78. 26) Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, et al. A population-based study of squamous cell vaginal cancer: HPV and cofactors. Gynecol Oncol 2002; 84(2): ) Rubin MA, Kleter B, Zhou M, Ayala G, Cubilla AL, Quint WG, Pirog EC. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis. Am J Pathol 2001; 159(4): ) Clark MA, Hartley A, Geh JI. Cancer of the anal canal. Lancet Oncol 2004; 5(3): ) Karagas MR, Nelson HH, Sehr P, Waterboer T, Stukel TA, Andrew A, et al. Human papillomavirus infection and incidence of squamous cell and basal cell carcinomas of the skin. J Natl Cancer Inst 2006; 98(6): ) Gillison ML, Shah KV. Chapter 9: Role of Mucosal Human Papillomavirus in Nongenital Cancers. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31: S 1 0 C A P I T O L O 1