FARMACOCINETICA

MEMBRANA CELLULARE

I tre tipi di trasporto secondario sono: I. Uniporto II. Simporto III. Antiporto Cotrasporto Na + -glucosio

Diffusione mediata da carrier con dispendio energetico

La diffusione dei farmaci segue la legge di Fick A) LEGGE DI DIFFUSIONE DI FICK i farmaci dotati di un coefficiente di ripartizione lipidi-acqua sufficientemente elevato possono facilmente diffondere attraverso le membrane cellulari. La diffusione tra due compartimenti separati da una membrana segue la legge di FICK: per flusso molare : la velocità (moli per sec) del passaggio di un soluto dal compartimento 1 al compartimento 2; C1 e C2= due concentrazioni del farmaco nei due compartimenti separati dalla membrana, l area della membrana che separa i 2 compartimenti e attraverso la quale avviene la diffusione, il coefficiente di permeabilità è una misura della mobilità del farmaco nel mezzo di diffusione,lo spessore è quello della membrana che separa i due compartimenti Il flusso è determinato dal gradiente di concentrazione, dall estensione dell area attraverso cui avviene la diffusione, da quanto sottile è la barriera da superare il coefficiente di diffusione dipende dalle caratteristiche chimico-fisiche di solvente e soluto (nel caso di passaggio attraverso membrane biologiche ed è principalmente determinato dal coefficiente di ripartizione);

Per diffondere attraverso una cellula, un farmaco deve possedere un grado di idrofilia sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi extra ed intracellulari ed al tempo stesso un grado di lipofilia (o idrofobicità) sufficiente a permettergli di distribuirsi in un ambiente lipidico quale la matrice della membrana cellulare. Possiamo misurare il grado di idro-lipofilia di un composto verificando come esso si distribuisce in un volume contenente acqua e olio: il rapporto tra le concentrazioni nella fase oleosa ed acquosa è detto coefficiente di ripartizione della sostanza. Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase oleosa = ------------------- [farmaco] nella fase acquosa

E importante ricordare che molti farmaci sono molecole organiche che contengono residui acidi o basici, ovvero gruppi che a seconda del ph della soluzione in cui si trovano possono essere elettricamente neutri oppure carichi. Per questi farmaci, il coefficiente di ripartizione è anche dipendente dal ph dell'ambiente e dalla pka dei gruppi reattivi Per farmaci che sono acidi e basi deboli, dovremmo aspettarci un grado di ionizzazione variabile, dipendente dal ph dell ambiente.

valori del ph corporeo intestino tenue (contenuto) 7.5-8.1 intestino tenue (superficie assorbente) 5.3 saliva 6.4 urine (valore medio) 5.8-6.2 urine (valore basso) 5.1-5.3 urine (valore alto) 8 e oltre sangue arterioso 7.4 vagina 4-4.5 intracellulare 7.0-7.6 succo gastrico (ulcera gastrica) 1.5 succo gastrico (normale) 2.5-3.0 liquido cefalo rachidiano 7.5 pelle (superficie) 4.5 pelle (spazi interdigitali, pieghe e affezioni cutane) 7.2-8

, Facile, sicura, Non necessita attrazzature o aiuti, non dolorosa (solitamente) (pillole, compresse, capsule, sciroppi ecc) (insulina, peptidi, ormoni) gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti

CICLO DI UN FARMACO DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DOSE ORALE DOSE I.V. TRATTO G.I. FEGATO CIRCOLAZIONE SISTEMICA DISTRIBUZIONE PERIFERICA FEGATO ORGANO BERSAGLIO CLEARANCE RECETTORE EFFETTO FARMACOLOGICO

aumentato rischio di effetti collaterali

assorbimento variabile e incompleto

, Gli effetti compaiono molto velocemente (in 15 min arriva al cervello),l iniezione può danneggiare le vene, Il farmaco deve essere completamente solubile in acqua (No sostanze oleose o insolubili)

si può mettere il farmaco in una sospensione a lento rilascio si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose bisogna stare attenti ad evitare arterie o vene Sono possibili infezioni o distruzione di tessuto (ascessi)

SEDI: deltoidea ventroglutea vasto laterale retto femorale dorsoglutea INIEZIONI INTRAMUSCOLARI

LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Farmaco attivo Metabolita inattivo (caso più frequente) Farmaco inattivo (profarmaco) Metabolita attivo Farmaco attivo Metabolita attivo Farmaco attivo Metabolita tossico

ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI LEVODOPA Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima di raggiungere il SNC. CODEINA Analgesico oppiaceo (contenuto nell oppio) che esplica la sua azione antidolorifica dopo trasformazione nell organismo in morfina. ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato.

AZATIOPRINA E un ANTIMETABOLITA PURINICO, derivato imidazolico della 6-mercaptopurina 6-mercaptopurina azatioprina acido 6-tioinosinico In seguito ad esposizione con nucleofili (es.: glutatione), l azatioprina viene trasformata in 6-MP. Questa a sua volta è convertita in un falso nucleoside come l acido 6-tioinosinico, che trasformato in 6-tio-GMP e poi in 6-tio-GTP viene incorporato nel DNA. Il metabolita fraudolento nella catena nascente determina quindi Azatioprina, 6-MP, e tioguanina sono metabolizzate in parte dalle tiopurine metiltransferasi (TPMT).

Le sedi più utilizzate non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti L eparina e l insulina i più comuni

Parametri Farmacocinetici Sono parametri che permettono di prevedere e studiare il comportamento cinetico dei farmaci; in particolare, essi consentono di descrivere quantitativamente i processi della farmacocinetica (ADME).

frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via. L iniezione intravenosa del farmaco determina una biodisponibilità del 100% La biodisponibilità per le altre preparazioni farmaceutiche viene calcolata confrontando l area sotto la curva (AUC) relativa alla concentrazione plasmatica del farmaco somministrato endovena o attraverso altre vie Vie di somministrazione e biodisponibilità: Endovenosa 100% Intramuscolare < 100% Sottocutanea < 100% Orale << 100% Rettale << 100% Inalatoria < 100% Transdermica < 100% La biodisponibilità orale e la velocità dell'assorbimento possono mutare in relazione allo stato funzionale dell'apparato digerente, allo stato fisico e alla composizione del contenuto, alla velocità di transito attraverso stomaco e piccolo intestino, all'attività della flora intestinale e all'eventuale metabolizzazione del farmaco da parte del fegato.

AREA UNDER THE CONCENTRATION-TIME CURVE (AUC) F E IL PARAMETRO PK CHE CI INFORMA Concentrazione farmaco (µg/ml) SULL ENTITÀ DELL ESPOSIZIONE SISTEMICA OTTENUTA DOPO SOMMISITRAZIONE PER UNA F os = AUC EV AUC OS DETERMINATA VIA RISPETTO A QUELLA AUC OS Dose EV Dose OS AUC EV 100 ENDOVENOSA DI UNA STESSA DOSE DI FARMACO Tempo (ore) UniUD

CALCOLO DELLA BIODISPONIBILITÀ ORALE Concentrazione (mg/l) EV F os = 100% F os = 66% F os = 33% AUC OS = AUC EV AUC OS = 2/3 AUC EV AUC OS = 1/3 AUC EV Tempo (ore) UniUD

Via Biodisponibilità % Caratteristiche Vie enterali Via Biodisponibilità % Caratteristiche Vie parenterali

MODIFICANDO IL ph POSSIAMO INFLUENZARE L ASSORBIMENTO ED L ELIMINAZIONE DEL FARMACO

Farmaci me too Il farmaco me too è una molecola con caratteristiche molto simili all originetor (ad es. esomeprazolo che è l isomero attivo dell omeprazolo che è un composto racemico). Ranitidina Amlodipina L atorvastatina è la settima delle statine immesse sul mercato ma è anche la più potente.

8. Presenza di eccipienti 9. Coefficiente di ripartizione 10. Interazioni con altri farmaci (Tempo di disintegrazione e solubilizzazione)

Variabili dipendenti dal farmaco o dalla preparazione farmaceutica: Coefficiente di ripartizione Questo parametro è molto importante per l'assorbimento attraverso quelle vie (come enterica, transcutanea, inalatoria, ecc.) che prevedono la presenza di barriere cellulari (epitelio intestinale, cute, epitelio alveolare). Maggiore è il coefficiente e minore è il raggio molecolare, più rapido è il passaggio attraverso tali barriere. Dissolubilità del farmaco Per dissolubilità si intende la capacità della preparazione farmaceutica di sciogliersi completamente nell'ambiente da cui deve essere assorbita (es. nel bicchiere d acqua). Questo problema è importante per quei farmaci che vengono somministrati in forma solida o in sospensione: se la velocità di dissoluzione è più lenta di quella di assorbimento, il passaggio in circolo di questi farmaci è dipendente dalla velocità con cui la preparazione si dissolve. In alcuni casi il farmaco viene appositamente preparato in modo che la sua dissoluzione sia particolarmente lenta così da assicurare un assorbimento lento e prolungato (preparazioni ritardo). La velocità di dissoluzione di una preparazione farmaceutica è direttamente dipendente dalla sua superficie, dalla sua solubilità e dalla temperatura; essa può essere influenzata dal ph, ma un ruolo importante è ovviamente giocato dalla composizione dell'eccipiente e dalla presenza di eventuali rivestimenti protettivi (per esempio, capsule insolubili in ambiente acido per evitare la distruzione del farmaco durante il passaggio nel lume gastrico).

9 PH endoluminale 10 Presenza di enzimi digestivi 11 Presenza di cibo (Malattie gastroenteriche)

La velocità di assorbimento determina il livello del picco massimo plasmatico del farmaco e il tempo necessario per raggiungerlo Quando un farmaco viene somministrato ad un paziente, la sua concentrazione plasmatica sarà determinata dall'equilibrio tra assorbimento ed eliminazione. Inizialmente l'assorbimento è massimo e l'eliminazione è nulla. Man mano che il farmaco viene assorbito, l'assorbimento diminuisce perché la sua concentrazione al sito di assorbimento diminuisce, mentre l'eliminazione aumenta perché la sua concentrazione sui siti di eliminazione aumenta (anche le cinetiche di eliminazione sono in genere di primo ordine). Le variazioni della concentrazione plasmatica in ogni istante sono il risultato della differenza tra i flussi dovuti ai due processi: essa aumenta finché l'assorbimento è maggiore dell'eliminazione, smette di crescere (picco massimo) quando i due flussi si equivalgono ed infine diminuisce quando i processi di eliminazione prevalgono.

CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA DI FARMACO ASSORBITA NELL UNITA DI TEMPO E UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine. CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA DI FARMACO ASSORBITA NELL UNITA DI TEMPO E COSTANTE Per alcuni farmaci l assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0.

Rappresentazione lineare e semilogaritmica dell assorbimento di un farmaco secondo una cinetica di I ordine e di ordine 0 % farmaco da assorbire 100 80 60 40 20 grafico lineare 100 50 10 5 grafico semilogaritmic 0 tempo

Studio della velocità di un processo v A B = k C n A dove: k: costante di velocità di ordine n n: ordine del processo cinetico In farmacocinetica: processi di ordine primo (n = 1) = dose-indipendenti processi di ordine zero (n = 0) = dose-dipendenti processi misti

Processo di primo ordine (n=1) v A B = k C A La velocità con cui decorre il processo è direttamente proporzionale alla concentrazione I parametri farmacocinetici sono delle costanti caratteristiche del farmaco, indipendenti dalla dose

Processo di ordine zero (n=0) v = A B k La velocità con cui decorre il processo è costante ed indipendente dalla concentrazione (cinetica di saturazione) I parametri farmacocinetici non sono costanti caratteristiche del farmaco, ma sono dipendenti dalla dose

Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l assorbimento, più basso è il picco plasmatico La concentrazione al picco di una dose di farmaco somministrata in un singolo bolo per via endovenosa è sempre più alta di quella ottenibile somministrando la stessa dose per una qualunque via extravascolare. La velocità di assorbimento di un farmaco dipende da variabili legate al farmaco stesso e/o alle caratteristiche funzionali dell'area assorbente.

Proteine plasmatiche sintetizzate nel fegato 6-8 g per 100 ml di plasma (6-8 %) Albumine 4,5 % Globuline 2,5 % α β da sintesi epatica γ secrete da linfociti B e plasmacellule (IgG, IgM, IgE) Fibrinogeno 0,3 %

Giocheranno un ruolo importante nel processo di competizione di legame con le proteine i seguenti fattori: concentrazione di farmaco affinità di legame (il farmaco a maggiore affinità spiazza il farmaco a minore affinità) così sulfamidici, fenilbutazone, salicilati spiazzano bilirubina, warfarin, tolbutamide di conseguenza aumenta l effetto farmacologico e quindi anche la tossicità l eliminazione renale e quindi si ha diminuzione dell effetto farmacologico. Fattori che influenzano il legame con le proteine plasmatiche Ipoalbuminemia, Uremia, Età

Altri siti di accumulo sono costituiti: 2) Dal grasso ove i farmaci liposolubili possono depositarsi in quantità non trascurabili. 3) Dai globuli rossi l emoglobina ha un eccesso di cariche cationiche e lega preferenzialmente anioni (es. clortalidone). 4) Dalle ossa le tetracicline formano dei complessi con gli ioni calcio delle ossa e così diminuiscono le loro concentrazioni libere. 5) Dai polmoni Ad esempio la concentrazione di antidepressivi triciclici nei polmoni supera quella del plasma.

Altri siti di accumulo sono costituiti: 5) Dal fegato ove i farmaci liposolubili come la chinacrina possono depositarsi in quantità notevoli. 6) Dal tessuto adiposo Il tiopentale di caratteristche lipososolubile si lega preferenzialmente al tessuto adiposo) 4) Dalle ossa le tetracicline formano dei complessi con gli ioni calcio delle ossa e così diminuiscono le loro concentrazioni libere. 5) Dai polmoni Ad esempio la concentrazione di antidepressivi triciclici nei polmoni supera quella del plasma.