Carcinoma della mammella
Carcinoma della mammella epidemiologia Incidenza nel 2001 in USA: 192.200 nuovi casi Il rischio di sviluppare un carcinoma mammario è età dipendente: 1/40 per donne con età di 50 anni 1/25 per donne con età di 70 anni Mortalità dal 1973 al 1990 aumentava di 1.5 %/anno dal 1991 diminuisce del 1%/anno
2004 Estimated US Cancer Deaths* Lung & bronchus 32% Prostate 10% Colon & rectum 10% Pancreas 5% Leukemia 5% Non-Hodgkin 4% lymphoma Esophagus 4% Liver & intrahepatic 3% bile duct Urinary bladder 3% Kidney 3% All other sites 21% Men 290,890 Women 272,810 25% Lung & bronchus 15% Breast 10% Colon & rectum 6% Ovary 6% Pancreas 4% Leukemia 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS 24% All other sites ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2004.
CANCRO NELLA DONNA STATISTICHE Incidenza stimata Mortalità stimata Melanoma cutaneo 3% 1% Melanoma cutaneo Cavo Orale 2% 1% Cavo Orale Mammella 31% 15% Mammella Polmone 13% 23% Polmone Pancreas 2% 5% Pancreas Colon-Retto 13% 11% Colon-Retto Ovaio 4% 5% Ovaio Utero 8% 4% Utero Apparato urinario 4% 3% Apparato urinario Leucemia e Linfoma 6% 8% Leucemia e Linfoma Altri 14% 24% Altri Dati USA / Adattati dal Cancer Journal for Clinicians, 2002.
Fattori di rischio FATTORE VARIABILE RR Storia familiare Un parente di 1º grado 2.0 Due parenti di 1º grado 5.0 Mutazioni di geni* > 4.0 Dieta Alto contenuto in grassi 1.2 Obesità in postmenopausa 1.2 Obesità in premenopausa 0.8 Consumo di alcol 1.3 * Mutazioni di BRCA1: 15% neoplasie mammarie ereditarie, 7% del totale Mutazioni di BRCA2 : 17% neoplasie mammarie ereditarie, 10% del totale Sindrome di Li-Fraumeni Sindrome di Cowden Sindrome di Muir Atassia-teleangectasia
Fattori di rischio FATTORE VARIABILE RR Fattori endocrini Ovariectomia prima dei 40 anni 0.5 e riproduttivi Menarca precoce 4%/anno Menopausa tardiva 4%/anno Multiparità 1.6 Nulliparità > 35 anni 1.9 Allattamento al seno 0.8 Contraccettivi orali 1.5 Estrogeni in postmenopausa 1.2 Malattie proliferative Iperplasia 1.5 della mammella Atipia 3-5 Displasia 1.4 Irradiazione della mammella Età 10-30 anni 20 Età > 30 anni 1.0
Cancro della Mammella screening Popolazione - donne, età > 20 anni Autopalpazione Esame obiettivo mammella Mammografia Mensile, incominciando dai 20 aa Ogni tre anni, tra i 20 e i 39 aa Annualmente, dai 40 aa* Annualmente, dai 40 aa* * Dai 40 anni, l esame obiettivo mammario dovrebbe essere eseguito prima della mammografia. In altri paesi è raccomandata l esecuzione della mammografia annualmente tra i 50 e i 70 anni.
Centro Studi ANT
Cancro della Mammella screening Autopalpazione: non evidenza di efficacia nello screening Valutazione clinica della mammella: non evidenza di efficacia nello screening Ecografia: non evidenza di efficacia nello screening Mammografia bilaterale: Età < 40 anni 40-49 anni 50-69 anni > 70 anni NO EVIDENZA Mx bilaterale ogni 12-24 mesi EVIDENZA I A Mx bilaterale ogni 12-24 mesi EVIDENZA I A Se l'aspettativa di vita non è compromessa da comorbidità Mx bilaterale ogni 24 mesi
ISTOLOGIA ISTOTIPO INCIDENZA (%) Non invasivi Carcinoma intraduttale 25 Carcinoma lobulare in situ 5 Invasivi Carcinoma duttale infiltrante 70-80 Carcinoma lobulare infiltrante 4-10 Rari Carcinoma midollare 3 Carcinoma tubulare 1 Carcinoma muciparo 2 Carcinoma papillare 1 Carcinoma secretorio < 1 Carcinoma adenoide-cistico < 1 Carcinoma apocrino < 1 Carcinoma con displasia < 1
Esami diagnostici Rx mammografia (Gold standard + ecografia mammaria) Ecografia mammaria Risonanza Magnetica Scintimammografia (attualmente poco in uso) PET
Procedure bioptiche e citol FNAB (Falsi negativi 2-10%) Agobiopsia (Abbi, Mammotome) Biopsia escissionale Citologia su secrezioni dal capezzolo
Stadiazione Rx torace Ecografia epatica Scintigrafia ossea PET TC Total Body con m.d.c RMN cranio con gadolinio se rischio
FATTORI PROGNOSTICI VALIDITA Alta Media Bassa FATTORI PROGNOSTICI TNM, status dei linfonodi ascellari, dimensioni del tumore Grading, invasione linfatica o vascolare Recettori per estrogeni Recettori per progesterone Isaacs C. et al. Semin Oncol 28:53-67, 2001
FATTORI PROGNOSTICI Categoria I: TNM, grading, istotipo, recettori ormonali Categoria II: C-erb B-2, markers proliferativi (PCNA, Ki 67), LVI (invasione linfatica e vascolare), p53. Categoria III: EGFr, TGF, bcl-2, ps2, catepsina D, etc. College of American Pathologist Consensus Statement 1999
Dimensione del tumore Nelle neoplasie di dimensioni < 1cm c è coinvolgimento linfonodale solo del 10-20% dei casi. I pz con neoplasie di diametro < 1 cm e N0 hanno una sopravvivenza libera da malattia a 10 anni del 90% College of American Pathologist Consensus Statement 1999
IPERESPRESSIONE DI HER2 L iperespressione di HER2 sulla superficie cellulare induce un aumento dei segnali di trasduzione intracellulare. L aumento dei segnali di trasduzione induce un incremento dei livelli dei regolatori nucleari del ciclo cellulare (es.: kinasi ciclina-dipendenti). L incremento dei regolatori nucleari del ciclo cellulare porta ad una crescita cellulare incontrollata, alla proliferazione cellulare HER-dipendente e alla genesi tumorale.
ESPRESSIONE DI HER2 IN DIVERSE NEOPLASIE UMANE Istotipo Carcinoma mammario invasivo Carcinoma mammario infiammatorio Carcinoma della vescica Carcinoma pancreatico NSCLC Carcinoma ovaio Carcinoma endometriale Carcinoma colorettale Carcinoma gastrico Carcinoma prostatico Percentuale 25-30% 50% 27-63% 31-80% 13-55% 18-43% 10-52% 33-85% 21-64% 5-46%
IPERESPRESSIONE DI HER2 E PARAMETRI MORFO-BIOLOGICI CORRELAZIONE POSITIVA: - Necrosi intratumorale (grado 3) - Infiltrazione linfocitaria - Attività mitotica - P53 mutata - Recettori per gli estrogeni negativi - Bcl-2 assente - Assenza di istologia lobulare ASSENZA DI CORRELAZIONE: - Dimensione del tumore (T) - Stato linfonodale (N) - Vascolarizzazione - Recettori di adesione - Enzimi proteolitici
IPERESPRESSIONE DI HER2 E STATO LINFONODALE HER2 e linfonodi positivi - In pazienti con linfonodi positivi l iperespressione di HER-2 si correla con una prognosi peggiore HER2 e linfonodi negativi - Risultati non omogenei - Alcuni studi identificano una sottopopolazione HER2 positiva a maggiore rischio di recidiva - Altri studi non dimostrano una tale correlazione
IPERESPRESSIONE DI HER2 E CARCINOMA IN SITU Correlazione statisticamente significativa tra HER2 positività e sottotipi di carcinoma in situ ad alto grado (comedocarcinoma) Circa il 100% dei comedocarcinoma DCIS iperesprimono l HER2 HER2 identifica un sottogruppo di DCIS a maggiore potenziale invasivo
Stato linfonodale Lo stato linfonodale è il più importante fattore predittivo di DFS e OS. Solo il 20-30% dei pazienti senza coinvolgimento linfonodale sviluppa recidiva a 10 anni (vs 70% negli N+) College American Pathologist Consensus Statement 1999
Storia naturale Diffusione locale Infiltrazione diretta Diffusione linfatica - ln ascellari (99%) - ln mammari interni (20%) - ln sovraclaveari Diffusione a distanza - scheletro - polmone - fegato - cervello
CARCINOMA DELLA MAMMELLA: T T TX T0 Tis T1a T1b T1c T2 T3 T4a T4b T4c T4d tumore primitivo tumore primitivo non definito non segni di tumore primitivo carcinoma in situ, intraduttale o lobulare in situ o malattia di Paget del capezzolo senza tumore evidenziabile < 0,5 cm nella dimensione massima tra 0,5 e 1 cm nella dimensione massima tra 1 e 2 cm nella dimensione massima tra 2 e 5 cm nella dimensione massima > 5 cm nella dimensione massima qualunque dimensione, ma con estensione diretta a cute o alla parete toracica la parete toracica comprende: coste, muscoli intercostali, muscolo dentato anteriore (muscoli pettorali esclusi) edema (cute a buccia d'arancia) o ulcerazione della cute o noduli cutanei satelliti simultanea presenza dei segni di T4a e T4b carcinoma infiammatorio aspetto erisipelatoide della cute anche senza una massa palpabile sottostante se la biopsia cutanea è negativa e la massa è assente = ptx
CARCINOMA DELLA MAMMELLA: T
Suddivisione in stadi Stadio 0 Stadio I Stadio IIA Stadio IIB Stadio IIIA Stadio IIIB Stadio IIIC Stadio IV Tis T1 T0 T1 T2 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T4 ogni T ogni T N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1, N2 ogni N N3 ogni N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1
Terapia medica del carcinoma mammario Neoadiuvante Adiuvante Metastatica Ormonoterapia Chemioterapia Anticorpi monoclonali Chemioprevenzione
Endocrinoterapia Beatson descrisse nel 1896 la regressione di noduli mammari dopo ovariectomia Fattori predittivi di risposta alla terapia endocrina sono l espressione di recettori per estrogeni e progestinici. I farmaci utilizzati nell ormonoterapia sono: - Tamoxifene ( solo per due anni o in donne basso rischio cinque anni) - Inibitori dell aromatasi (steroidei, non steroidei) per cinque anni - LH-RH agonisti
Endocrinoterapia adiuvante Efficacia limitata ai casi ormonosensibili Tamoxifene / AI riducono in maniera significativa il rischio di ripresa e di morte Riduzione del rischio di sviluppare un carcinoma controlaterale Efficacia in ogni sottogruppo prognostico (indipendenza da stato linfonodale)
Endocrinoterapia adiuvante Efficacia conservata nelle donne sottoposte anche a chemioterapia Tamoxifene 5 anni soltanto in premenopausa oppure soltanto due anni in postmenopausa LH-RH o Tamoxifene + LH-RH nelle donne giovani in pre-menopausa Post-menopausa: Inibitori Aromatasi per cinque anni Tam attualmente per soli due anni poi tre anni AI
Chemioterapia adiuvante Metanalisi Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group: 30.000 pazienti. La CT adiuvante riduce il rischio di ripresa di malattia e di morte Riduzione del rischio di ripresa nei primi 5 anni Riduzione del rischio di morte nei primi 10 anni
Chemioterapia neoadiuvante Obiettivi Chirurgia conservativa Inizio precoce di un trattamento sistemico
Chemioterapia neoadiuvante NSABP experience 4 cicli AC prima o dopo chirurgia: Risultati DFS (5 anni) 55% vs 53% OS (5 anni) 69% vs 70% Nessuna differenza tra CT adiuvante e neoadiuvante
Chemioterapia neoadiuvante La risposta patologica completa in questo gruppo di pazienti si riflette in un miglioramento statisticamente significativo della OS e DFS.
Chemioterapia neoadiuvante Esempio di trattamento 4 ADR (EPI) + CTX 4 Docetaxel o Paclitaxel Chirurgia RT + OT 6 cicli di chemioterapia di combinazione +/- Trastuzumab
Mastite Carcinomatosa Embolizzazione nei vasi linfatici del derma Trattamento primario: CHEMIOTERAPIA
Carcinoma duttale in situ (DCIS) Diagnosi - 80%: Mammografia bilaterale - Pochi casi: massa palpabile, malattia di Paget Terapia Chirurgia conservativa + Radioterapia EVIDENZA: I A Mastectomia totale Chirurgia conservativa della mammella EVIDENZA: III C Tamoxifene 20 mg per 5 anni SI (pz ER e/o PgR +) EVIDENZA: II B Follow-up Mammografia annuale
Carcinoma invasivo operabile Diagnosi Mammografia bilaterale AA o biopsia Terapia In base a: - localizzazione, multifocalità e dimensioni neoplasia - dimensioni mammella - preferenza della paziente e/o controindicazioni a RT Chirurgia conservativa mammella EVIDENZA: 1A Mastectomia + Dissezione cavo ascellare Dissezione linfonodo sentinella (ct1-t2 N0; no multifocalità) Dissezione ascellare completa SE: - 4 o più linfonodi positivi - tumore primitivo avanzato (T>5 cm o invasione cute e/o muscolo) Radioterapia su mammella residua (45-50 Gy frazionati in 5 sett + boost di 10-20 Gy) EVIDENZA: I A Radioterapia post-mastectomia EVIDENZA: II B
Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale T1- Chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa* Radioterapia su mammella residua preceduta da terapia medica adiuvante (TMA) in base ai fattori prognostici OPPURE *Tecnica del linfonodo sentinella se negativo : STOP se positivo : dissez.ascellare Mastectomia + dissezione ascellare in casi selezionati (multifocalità)
Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale T2- Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa Terapia medica adiuvante in base ai fattori prognostici OPPURE Chirurgia conservativa (casi selezionati) + dissezione ascellare completa Radioterapia su mammella residua preceduta da TMA in base a fattori prognostici OPPURE Chemioterapia neoadiuvante Radioterapia su mammella residua se intervento conservativo TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato
Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale T3- Mastectomia radicale con dissezione ascellare TMA in base ai fattori prognostici OPPURE Chemioterapia neoadiuvante Chirurgia (potenzialmente conservativa) con dissezione ascellare completa Radioterapia su mammella operata se chirurgia conservativa preceduta da TMA in base ai fattori prognostici ed al trattamento primario attuato.
Terapia carcinoma mammario in fase loco regionale T4 (a,b,c,d) Chemioterapia neoadiuvante Mastectomia radicale con dissezione ascellare completa o possibile chirurgia conservativa con dissezione ascellare completa (in casi selezionati) TMA Radioterapia su parete toracica e linfonodi sovraclaveari omolaterali
Trattamento Ottimale Nodulo mammario superiore a 2.5 cm considerare trattamento di chemioterapia neoadiuvante sempre +/- Trastuzumab Il trattamento neoadiuvante si può eseguire anche con l ormonoterapia in pazienti selezionati
Indicazioni al trattamento sistemico adiuvante Trattamenti loco-regionali Linfonodi Ascellari Negativi Linfonodi Ascellari Positivi ER e/o PgR + e pt<= 2 cm e G1 e Età >= 35 anni ER e PgR - o pt> 2 cm o G2-3 o Età < 35 anni Basso Rischio Medio/Alto Rischio TERAPIA MEDICA premenopausa e post +HER2
Malattia metastatica: OT vs CT Positività dei recettori ormonali Malattia a lenta evoluzione Sede essenzialmente ossea o parti molli Risposta a pregresso trattamento endocrino Età avanzata Condizioni generali scadute Negatività dei recettori ormonali Malattia a rapida evoluzione Multiple localizzazioni Sedi viscerali (fegato, polmone, ) Progressione in corso di trattamento endocrino ENDOCRINOTERAPIA CHEMIOTERAPIA
Importanza del riassessment L evoluzione della malattia e i diversi trattamenti possono modificare le caratteristiche biologiche del tumore. Effettuare una biopsia della malattia metastatica dopo lunghi periodi di trattamento. A ripresa di malattia dopo qualche hanno è utile la biopsia per conoscere soprattutto lo status recettoriale e di HER-2
Stadio IV Valutazione della ormonoresponsività e della aggressività della malattia ER e/o PgR + ER e PgR - Malattia indolente Malattia aggressiva OT HER2 + HER2 - No risposta Chemioterapia Trastuzumab in monoterapia EVIDENZA II A Chemioterapia da sola EVIDENZA II A + Trastuzumab Paclitaxel EVIDENZA I A + Bevacizumab Altri farmaci all'interno di studi
Trastuzumab Il Trastuzumab (Herceptin ) è un anticorpo monoclonale murino umanizzato anti HER 2 con un alta affinità e specificità per il dominio extracellulare del recettore c-her- B2 bloccando la trasduzione del segnale e la conseguente proliferazione della cellula neoplastica. Tale farmaco si è dimostrato attivo nella neoplasia mammaria quando (25-30% dei casi) sia iperespresso il recettore e/o amplificato l oncogene HER 2.
Interazioni del Trastuzumab con agenti antiblastici Interazione Effetto Sinergico Effetto Additivo Agente Cisplatino, Carboplatino, Docetaxel Vinorelbina, Etoposide, Thiotepa, Paclitaxel, Doxorubicina Radioterapia Vinblastina, Methotrexate Antagonismo 5-FU Nabholtz et al,clinical Breast Cancer 2002 Pegram, Oncogene1999 Konecny, Breast Cancer Res Treat 1999
Trastuzumab -monoterapia- Studio Linea di terapia RR TTP Cobleigh MA J Clin Oncol 1999;17:2639-2648 Precedenti chemioterapie 15% 9.1 mesi Vogel CL et al J Clin Oncol 2002;20:719-726 Prima linea terapeutica 26% 18.8 mesi
Trastuzumab & agenti chemioterapici nella malattia metastatica Percentuali di risposta > 50% Incremento della durata della risposta Prolungamento della sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia Principali associazioni: Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbina
BEVACIZUMAB Anticorpo monoclonale anti VEGF In prima linea Bevacizumab più Paclitaxel nella malattia metastatica ha portato ad una PFS superiore ai 12 mesi Il VEGF è il main stay dell angiogenesi Nuovo filone di ricerca l associazione Bevacizumab con terapie ormonali
Follow-up Trattamenti loco-regionali Linfonodi Ascellari Negativi Linfonodi Ascellari Positivi Trattamenti sistemici Follow-up Visita clinica Mammografia 1-3 anno 4-5 anno dopo 5 anno prima MX: 9-12 mesi dopo RT ogni 3-6 mesi ogni 6-12 mesi ogni anno successivamente ogni anno
Conclusioni Grazie all identificazione del profilo genico di ogni malattia sarà probabilmente possibile individualizzare il trattamento medico Già esiste una nuova classificazione molecolare della malattia e sono in corso diversi studi per valutare la giusta strategia per ogni sottotipo