Le raccomandazioni SIMTI sulla MEFN. Giuseppe Curciarello 7 UK NEQAS USERS MEETING Milano, 13 Novembre 2014

Le raccomandazioni SIMTI sulla MEFN Giuseppe Curciarello 7 UK NEQAS USERS MEETING Milano, 13 Novembre 2014

Perchè le Raccomandazioni sulla MEFN? (1) G. Curciarello 2

Per la sua storia È avvenuto assai raramente in Medicina che nel giro di poco più di venticinque anni di una malattia sconosciuta e misteriosa, indicata con le più varie definizioni (ittero familiare dei neonati, ittero grave del neonato, eritroblastosi fetale, eritremia neonatali, etc.) sia stata scoperta l eziologia, sia stata precisata la patogenesi immunologica, sia stata introdotta un efficace terapia e soprattutto sia stata realizzata una prevenzione, almeno della MEN più complessa e grave da incompatibilità Rh (D) tanto valida da far diminuire di oltre cento volte i casi di morte endouterina del feto e del 90 % l incidenza dell alloimmunizzazione materna. Prof.ssa Anna Lucia Massaro G. Curciarello 3

Malgrado i risultati post IP dal 1968 la MEN non è sparita. PERCHE? Possibili errori nella tipizzazione delle gravide e neonato Possibili immunizzazioni anti D in caso di gravidanza (1% delle donne Rh(D) negative con feto Rh(D) positivo ) Mancata somministrazione di IP (donne a provenienza da paesi in via di sviluppo) Inefficacia dell IP per mancata stima di EFM ( giusta dose ) Immunizzazione secondaria a trasfusioni ( Piastrine )

Eventi avversi SHOT 2013 G. Curciarello 6

Eventi avversi. Dati cumulativi 1967-2013 G. Curciarello 7

La prevenzione della Malattia Emolitica del Neonato Gruppo di lavoro Francesco Bennardello Giuseppe Curciarello Daniela Inverardi Sisto Vecchio Stefania Villa

Una sintesi dei questionari G. Curciarello 9

Tipologie di prestazioni eseguite e registrazioni di legge Esegue esami immunologici su madre e feto Da indicazioni riguardo alla IP SI Registrazione della IP 29% Disponibilità registro MEN Disponibilità di un SW specifico per gestione NO 46% 54% 25% 75% 57% Registrazione IP eseguite 74% Registro esito valutazione FMH 27% Registrazione gruppo partner 24% Registrazione efficacia IP 20% Registro cartaceo 58% Registro elettronico 42% 43% 13% 87% G. Curciarello 10

Criticità emerse e questioni aperte Gestione dell immunoprofilassi e tenuta del registro Tpizzazione RhD (D weak, D partial, D variant) Ricerca anticorpi irregolari in gravidanza Profilassi antenatale Dosaggio immunoglobuline Valutazione emorragia feto materna G. Curciarello 11

SURVEY SULLA PREVENZIONE DELLA MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO Immunoprofilassi antenatale eseguita in Italia sulle gravide Rh (D) negative G. Curciarello 12

Il panorama nazionale appariva dunque variegato, malgrado le Raccomandazioni emesse nel 2006 dalla SIMTI SIGO e malgrado la Legge 219/2005 e gli Standard SIMTI 2010 G. Curciarello 13

Abbiamo bisogno di un minimo comune denominatore Lo spirito di questa conferenza per la problematica MEN è quello di gettare le basi per la preparazione di un documento che possa aggiornare le raccomandazioni MEN esistenti (Raccomandazioni SIMTI-SIGO 2006)) garantendo su tutto il territorio nazionale un minimum di qualità G. Curciarello 14

EVITARE MEDICALIZZAZIONI IDENTIFICAZIONI DI MEN IN DONNE NON CAUCASICHE QUAL E IL MINIMO COMUNE DENOMINATORE CHE CONSENTE DI: EFFETTUARE UNA GIUSTA IP PER EVITARE MEN IDENTIFICARE MEN LABORATORISTICHE E CLINICHE 15 G. Curciarello SIMTI Toscana

PER CHI le Raccomandazioni sulla MEFN? Per gli immunoematologi Per i ginecologi Per le ostetriche Per gli infermieri Per i medici del Pronto Soccorso(..non solo ostetrico) G. Curciarello 16

Prevenzione Gestione Raccomandazione? Per avere un percorso omogeneo nazionale EQUITA di trattamento di tutte le donne Non sostituiscono la valutazione clinica, né l esperienza personale Costituiscono uno strumento di consultazione per verificare l appropriatezza del trattamento G. Curciarello 18

Benefici attesi Diminuzione della incidenza di MEFN Diminuzione dell incidenza di alloimmunizzazione Aumento dell appropriatezza dell uso clinico di emocomponenti in età fetale e neonatale Aumento dell appropriatezza dell uso clinico di emocomponenti in donne con potenziale gravidico Aumento dell appropriatezza dell uso clinico e della posologia delle Ig anti D Maggiore coinvolgimento delle pazienti nelle decisioni relative alla prevenzione e alla gestione della MEFN G. Curciarello 19

Grado 1 Sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) gli autori sono certi che i benefici per la salute superano chiaramente gli effetti indesiderati, sia in termini di rischio, sia di costo economico. Si tratta quindi di una raccomandazione forte. Grado 2 gli autori sono meno certi, il compromesso tra effetti desiderabili e indesiderati è meno chiaro. Si tratta pertanto di una raccomandazione debole. Grado A: EVIDENZA ALTA Le evidenze derivano dall'analisi di numerosi e consistenti studi randomizzati senza importanti limitazioni. È poco probabile che ulteriori ricerche potranno modificare le conclusioni a cui sono arrivati tali studi. Grado B: EVIDENZA MODERATA Le evidenze derivano da studi clinici randomizzati, ma con importanti limitazioni. Il grado B viene anche attribuito a raccomandazioni che derivano da evidenze forti tratte da studi osservazionali o da serie di casi. Grado C: EVIDENZA BASSA O MOLTO BASSA Le evidenze derivano dall'analisi di studi clinici osservazionali con risultati meno consistenti, o da esperienze cliniche/opinioni di esperti.

Mi soffermerò su alcune..raccomandazioni 1. L importanza dell esecuzione dei test presso ST(il D variant..) 2. La giusta considerazione della MEFN ABO 3. La diagnosi delle MEFN non da Rh (D) 4. Immunoprofilassi antenatale sistemica 5. Il dosaggio differenziato di Ig anti D per EPI a seconda dell EG 6. Ig anti D ed EFM 7. L informazione alla donna e la esaustiva refertazione dei test per il ginecologo curante G. Curciarello 21

... alcuni punti delle Raccomandazioni (1 L importanza dell esecuzione dei test presso ST) 4.1 Indagini immunoematologiche da eseguire su tutte le donne 4.1.1 Su tutte le gravide devono essere effettuati presso una ST, possibilmente entro il primo trimestre, la determinazione del gruppo ABO e del fattore RhD con metodica convalidata. 4.1.3 Per la determinazione del tipo RhD devono essere utilizzati due diversi reagenti anti-d monoclonali che non devono riconoscere la variante DVI dell'antigene RhD. La determinazione dell'antigene D weak non è raccomandata perché inutile e foriera di pericolose omissioni di IP in assenza di possibilità d'indagini approfondite non eseguibili in tutti ilaboratori d'immunoematologia. 22

Alcune considerazioni sull antigene D E il più importante degli Atg Rh Coinvolto nelle reazioni trasfusionali Coinvolto nella MEN Almeno il 30% dei soggetti D - che riceve sangue D + sviluppa anti D 23

ancora sul D Il fenotipo D- consiste nell assenza della proteina RhD d- può essere una delezione del gene oppure nei neri africani il gene c è ma c è un codone di stop della trascrizione Questo spiega perché nessun Atg antitetico al D grande sia stato mai individuato Pertanto d (piccolo) indica l assenza di D (grande) D+ possono essere Dd o DD 24

Varianti del D D DEBOLE O D WEAK ( ex D u unknown o unspecified= sconosciuto o non specificato): L intero antigene D è espresso ma espresso debolmente tutti gli epitopi D sono presenti e teoricamente non è possibile alcuna sensibilizzazione È associato a sostituzioni aa intramembranarie e intracitoplasmatiche ( si conoscono almeno 90 tipi di mutazioni dove + comuni sono tipo 1,2 e 3 con diverse sostituzioni aa) 25

Distribuzione dei Dw 27

Varianti del D D PARZIALE: Manca una parte dell Atg D e solo alcuni epitopi sono espressi in modo normale o più debole Mancando alcuni epitopi è possibile una sensibilizzazione per gli epitopi mancanti Gli anticorpi suscitati contro gli epitopi mancanti reagiscono anche contro l intero D E associato a variazioni aa sui loop extracitoplasmatici 28

D variant? D weak? D parziale?: le variazioni intramembrana sono appannaggio del D w le variazioni dei loop extracell. sono tipiche dei D parziali MA le variazioni intramembrana possono determinare una variazione di epitopi extracell. inoltre 30

D variant? D weak? D parziale?: inoltre alcuni soggetti tipizzati come D weak (ad esempio il tipo 4.2 e il tipo 15) trasfusi con unità Rh(D) pos hanno prodotto anticorpi anti-d alcuni D parziali, come il DVI, hanno anche un espressione attenuata di alcuni epitopi quindi 31

quindi LA TENDENZA ATTUALE È QUELLA DI ABOLIRE LA DISTINZIONE FRA Dw E D PARZIALE MA DI PARLARE SOLO DI D VARIANT 32

alcuni punti delle Raccomandazioni (2 La giusta considerazione della MEFN ABO) 3. Malattia emolitica del feto e del neonato da incompatibilità materno-fetale ABO.La MEFN da incompatibilità ABO rappresenta oggi la più comune malattia emolitica neonatale nel mondo occidentale; nel 15-20% delle gravidanze nella popolazione bianca è presente, infatti, incompatibilità tra madre di gruppo O e figlio A o B; nel 10% di esse si manifesta una MEFN dovuta alla distruzione degli eritrociti fetali causata dagli anticorpi anti-a e/o anti-b di classe IgG presenti nel siero materno. La situazione sierologica madre-figlio nella quale più facilmente si sviluppa una MEFN ABO clinicamente rilevante è osservata quando la madre è di gruppo O e il neonato è di gruppo A1. Tuttavia, soltanto in circa l'1,5-2% dei casi, la malattia emolitica presenta.. 33

alcuni punti delle Raccomandazioni (2 La giusta considerazione della MEFN ABO) Raccomandazione n. 7 Si suggerisce di non eseguire la ricerca e il monitoraggio degli anticorpi immuni anti-a e anti-b nelle donne in gravidanza. GdR 2B La ricerca e il monitoraggio degli anticorpi immuni anti-a e anti-b nelle donne in gravidanza non sono raccomandati, perché la loro presenza non predice l'insorgenza della MEFN ABO e non causa problemi al feto in utero.

alcuni punti delle Raccomandazioni (2 La giusta considerazione della MEFN ABO) Indagini immunoematologiche post-natali da eseguire in caso di sospetta MEFN da incompatibilità materno-fetale ABO Raccomandazione n. 15 In presenza di evidenze laboratoristiche (TAD positivo) o cliniche (ittero) di emolisi neonatale, quando la madre è di gruppo O, si suggerisce di eseguire la tipizzazione gruppoematica ABO/RhD sulle emazie del funicolo, la ricerca e la titolazione delle IgG anti-a e/o anti-b nel siero materno e, in caso di TAD positivo, l eluizione delle IgG (anti-a e/o anti-b) dalle emazie neonatali. GdR 2C

alcuni punti delle Raccomandazioni 3 La diagnosi delle MEFN non da Rh (D) ) 2. Malattia emolitica del feto e del neonato da incompatibilità per altri antigeni eritrocitari Oltre all'antigene RhD, anche altri antigeni appartenenti al sistema Rh e ad altri sistemi gruppoematici noti (con la possibile esclusione di quelli del sistema Lewis, Chido e Rodgers, Knops e della Collection I/i), con i quali un soggetto che ne sia privo è venuto in contatto in seguito a gravidanza o terapia trasfusionale, sono in grado di evocare la produzione di anticorpi IgG e di provocare, conseguentemente, anche una MEFN G. Curciarello 36

alcuni punti delle Raccomandazioni (4 Immunoprofilassi antenatale sistemica) IP antenatale sistemica alla 28 a settimana E.G. Eventi sensibilizzanti occorsi dopo la somministrazione dell IP prenatale sistemica dovrebbero essere coperti con una dose addizionale di Ig anti-d (valutazione EFM)

Punti salienti delle Raccomandazioni (5 Il dosaggio differenziato di Ig anti D per EPI a seconda dell EG ) Raccomandazioni 25,26,27,28 fino alle 19 +6 settimane di EG: 625 UI (125 µg) dopo le 20 +0 settimane di EG: 625 UI+ valutazione EFM altrimenti 1.500 UI (300 µg) 38

alcuni punti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM) Nella stragrande maggioranza dei casi, una dose di 625 UI (125 µg) è considerata in grado di impedire un immunizzazione attiva se EFM 4 ml di GR fetali (99% delle EFM)

Punti salienti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM) Al parto: < 4 ml di emazie nel 99% delle gravidanze Evidenze da studi clinici hanno dimostrato che circa lo 0,3% delle gravidanze presentano al parto EFM >15 ml, CIRCA LA META DEI CASI anche durante un parto normale fino a 3/1000 donne RhD negative potrebbero essere a rischio di alloimmunizzazione, poiché la dose standard di Ig somministrata non è sufficiente MA.. non tutte le donne Rh(D) neg daranno una risposta immune, in particolare nei casi di incompatibilità ABO materno/fetale e si stima che il tasso effettivo di sensibilizzazione possa essere inferiore a 0,07 % dei parti ( Fung et al 2003 )

Punti salienti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM) Valutazione emorragia feto-materna: quando? trauma addominale durante il 3 trimestre idrope fetale non spiegata distacco di placenta versione cefalica esterna gravidanze multiple nati morti e morti intrauterine parto strumentale parto cesareo rimozione manuale della placenta Per eventi potenzialmente immunizzanti occorsi prima di 20 settimane di EG, la valutazione della EFM non è consigliata (BCSH 2009).

Punti salienti delle Raccomandazioni (6 Ig anti D ed EFM) Valutazione EFM: come? EFM Madre: RhD - NEG POS Dose IP standard: OK * rosette, gel card, Kleihauer Citofluorimetria Dose IP calcolata su volume EFM

alcuni punti delle Raccomandazioni (7 L informazione alla donna e la esaustiva refertazione dei test per il curante) 4.1.8 In caso di rilevazione di anticorpi è necessario che il referto immunoematologico contenga delle informazioni sulla rilevanza clinica del risultato e sull'eventuale necessità d'indagini successive. G. Curciarello 43

In sintesi Devono essere elaborati protocolli concordati tra i Servizi di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale (SIMT) e gli Ostetrici-Ginecologi che operano nel medesimo territorio, anche a livello regionale. Immunoprofilassi anti-d: misura efficace di prevenzione della MEFN - durante la gravidanza (in occasione di eventi immunizzanti e di routine alla 28a settimana di EG) - al parto Valutazione EFM: residua indispensabile per ridurre la quota di alloimmunizzazione Dose di IP da somministrare: necessaria per un uso appropriato di Ig anti-d Il SIMT deve diventare il punto di riferimento per tutti gli aspetti della MEN senza alcun timore di inserirsi in un percorso clinico che rientra nelle nostre competenze.

I FONDAMENTALI DELLA SANITA MODERNA: Sicurezza: evitare danni ai pazienti Efficacia: fornire servizi basati su conoscenze scientifiche Centralità del paziente: fornire cure rispettose e rispondenti alle preferenze Tempestività: ridurre le attese potenzialmente dannose Efficienza: evitare sprechi di tecnologie, materiale, idee Equità: assicurare una qualità delle cure indipendente da fattori socioculturali Institute of Medicine, 2001 Crossing the quality chasm G. Curciarello 45

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