Progressi nella Fisiopatologia della Malattia da Reflusso Non-erosiva: Conseguenze Diagnostiche e Terapeutiche

Papers Progressi nella Fisiopatologia della Malattia da Reflusso Non-erosiva: Conseguenze Diagnostiche e Terapeutiche Edoardo Savarino 1, Vincenzo Savarino 2 1 Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Dipartimento di Chirurgia, Oncologia e Gastroenterologia, Università di Padova, 2 Unità Operativa Complessa di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Università di Genova Riassunto La malattia da reflusso non-erosiva (nonerosive reflux disease degli AA anglosassoni, NERD) costituisce la presentazione fenotipica più comune della malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) e nella sua definizione comprende pazienti che hanno sintomi tipici ed una mucosa esofagea macroscopicamente normale all endoscopia. Tuttavia, recenti studi hanno evidenziato come questi pazienti siano notevolmente eterogenei da un punto di vista fisiopatologico e per essere meglio classificati, e quindi trattati, dovrebbero essere studiati con ph-impedenzometria delle 24 ore, che permette di identificare i reflussi acidi e debolmente acidi e la loro correlazione con i sintomi. Con questa tecnica è possibile individuare diversi sottogruppi di pazienti con NERD: 1) pazienti con una patologica esposizione esofagea all acido; 2) pazienti con esofago ipersensibile ai reflussi acidi; 3) pazienti con esofago ipersensibile ai reflussi debolmente acidi; 4) pazienti con pirosi funzionale (senza alcuna correlazione tra sintomi ed episodi di reflusso, sia acido che non acido). I meccanismi che portano alla sviluppo dei sintomi nei pazienti con NERD non sono stati completamente chiariti, ma la presenza di esofagite microscopica, inclusa la dilatazione degli spazi intercellulari, sembra avere un ruolo rilevante. I pazienti con NERD in cui l acido è il principale fattore patogenetico rispondono con successo alla terapia con inibitori di pompa protonica, mentre quelli con esofago ipersensibile ai reflussi debolmente acidi possono beneficiare della terapia con formulazioni contenenti alginato o della chirurgia anti-reflusso. I pazienti con pirosi funzionale necessitano di farmaci in grado di ridurre l ipersensibilità viscerale, quali antidepressivi triciclici ed inibitori della ricaptazione della serotoninica. Introduzione In accordo con la definizione di Montreal, la malattia da reflusso non-erosiva (non-erosive reflux disease, NERD degli AA anglosassoni) è una condizione in cui i sintomi tipici da reflusso (pirosi e rigurgito), sono definiti come invalidanti in pazienti che presentano un endoscopia negativa [1]. È ormai definitivamente stabilito che questa entità clinica rappresenta la manifestazione più comune della malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE), una delle patologie croniche gastrointestinali più diffuse nei Paesi occidentali. L assenza di lesioni visibili all endoscopia e la presenza di sintomi invalidanti associati a reflusso (acido, debolmente acido o non-acido) sono i due fattori chiave per la definizione di NERD. Questa entità clinica richiede l uso di tecniche di diagnostica strumentale (endoscopia e ph-impedenzometria delle 24 ore) per la sua corretta definizione (Tabella 1). Ci sono studi in letteratura che riportano come più del 50% dei pazienti con sintomi classici da reflusso nella pratica clinica del medico di medicina generale (MMG) abbiano un endoscopia negativa, cioè assenza di lesioni mucose macroscopiche. Studi più recenti, in Europa, hanno dimostrato che la percentuale di pazienti con endoscopia negativa può arrivare al 75% [2]. Tuttavia, non si può escludere che una parte di questi pazienti fossero in realtà forme erosive, falsamente etichettate come NERD, a causa della cicatrizzazione delle Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Vincenzo Savarino Unità Operativa di Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Interna Generale e Specialistica, U.O.C. di Gastroenterologia, Università di Genova, Ospedale S. Martino, Viale Benedetto XV, 6-16100 Genova Tel.: +39 010 3538956 - Fax: +39 010 3538956 e-mail: vsavarin@unige.it Abbreviazioni: NERD: non-erosive reflux disease; MRGE: malattia da reflusso gastro-esofageo; IPP: inibitori pompa protonica Parole chiave: Malattia da reflusso gastro-esofageo - esofagite non-erosiva - esofago ipersensibile - pirosi funzionale - reflusso acido - reflusso non-acido - ph-impedenzometria Conflitti di interesse: nessuno 86

Pirosi retrosternale e/o rigurgito invalidanti Mucosa macroscopicamente normale all endoscopia ed assenza di esofagite eosinofila all esame istologico ph-impedenzometria patologica (in assenza di terapia con IPP), con aumentata esposizione esofagea all acido e/o associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso Tabella 1 - Criteri diagnostici di non erosive reflux disease (NERD) loro erosioni mucosali in seguito al trattamento (in corso o pregresso) con inibitori di pompa protonica (IPP). I maggiori progressi nella caratterizzazione della NERD sono stati realizzati grazie all avvento della ph-impedenzometria delle 24 ore, considerata attualmente la metodica più adeguata per la diagnosi e sub-classificazione della MRGE. L utilizzo di questa metodologia ha rivelato che anche stimoli diversi dall acido possono scatenare i sintomi tipici da reflusso. Fass e coll. sono stati i primi a dimostrare che solamente il 45% dei pazienti con NERD hanno un aumentata esposizione esofagea all acido, mentre il rimanente 55% presenta una ph-metria endoluminale nei limiti fisiologici. Fra questi ultimi pazienti, gli Autori hanno identificato un sottogruppo con un esofago ipersensibile all acido ed un altro con una non chiara associazione tra pirosi e reflusso non-acido [3]. Più recentemente, il nostro gruppo ha dimostrato la presenza di una ph-metria patologica nel 42% di pazienti con NERD [4]. Il rimanente 58% aveva una normale esposizione esofagea all acido e, tra essi, il 32% presentava un associazione positiva tra sintomi e reflusso. La valutazione con ph-impedenzometria di pazienti con sintomi tipici da reflusso e assenza di lesioni alla mucosa esofagea ha permesso l identificazione dei seguenti sottogruppi: 1. pazienti con endoscopia negativa ed aumentata esposizione esofagea all acido (pazienti con NERD); 2. pazienti con esofago ipersensibile, cioè pazienti con endoscopia negativa, normale esposizione esofagea all acido e associazione sintomatologica positiva sia all acido (esofago ipersensibile all acido) sia al non-acido (esofago ipersensibile al non-acido); 3. pazienti con pirosi funzionale, cioè pazienti con endoscopia negativa, normale esposizione esofagea all acido e nessuna associazione sintomatologica ad alcun tipo di reflusso (Tabella 2) e che non rispondono quindi agli IPP. In conclusione, la ph-impedenzometria ha permesso di differenziare il reflusso acido da quello non-acido o debolmente acido e di stabilire una Pirosi retrosternale Insoddisfacente o mancata risposta agli IPP (anche a dose doppia) Mucosa macroscopicamente normale all endoscopia ed assenza di esofagite eosinofila all esame istologico Manometria esofagea normale ph-impedenzometria nei limiti della normalità (in assenza di terapia con IPP), con fisiologica esposizione esofagea all acido e nessuna associazione tra sintomi ed episodi di reflusso Tabella 2 - Criteri diagnostici di pirosi funzionale 87

chiara associazione tra questi ed i sintomi. È stato così definito un sottogruppo di pazienti con esofago ipersensibile al reflusso non-acido, precedentemente identificati come pirosi funzionale. La migliore conoscenza della fisiopatologia della MRGE ha determinato una riduzione della reale prevalenza di questa condizione funzionale, un tempo sovrastimata. Pirosi Funzionale In accordo con i criteri di Roma II, la pirosi funzionale era definita come una sensazione di bruciore retrosternale, presente per almeno 12 settimane nei 12 mesi precedenti, in assenza di reflusso gastro-esofageo patologico, acalasia o altri disordini motori con una evidente base anatomo-patologica. Questa definizione si è evoluta con i criteri di Roma III, nei quali la pirosi funzionale è stata definita come un bruciore retrosternale in assenza di MRGE e con altri criteri essenziali per un disordine funzionale dell esofago, quali la presenza per almeno 3 mesi, con inizio almeno 6 mesi prima della diagnosi di (Tabella 3): sensazione di bruciore o dolore retrosternale; assenza di reflusso acido anormale come causa dei sintomi; assenza di disordini organici della motilità esofagea. Un ulteriore progresso nella classificazione di Roma III deriva dall inclusione - nella MRGE - dell esofago ipersensibile all acido, condizione clinica considerata dai criteri di Roma II come facente parte della pirosi funzionale. L esofago ipersensibile all acido è caratterizzato da un associazione temporale positiva tra reflusso acido e sintomi, nonostante la ph-metria esofagea sia nei limiti fisiologici, mentre nella pirosi funzionale non è possibile stabilire alcun tipo di correlazione con l esposizione all acido dell esofago distale. È importante sottolineare che la definizione di Roma III di pirosi funzionale è basata soltanto sui dati ph-metrici. Il valore aggiunto della ph-impedenzometria nel distinguere e riclassificare i pazienti con NERD dovrebbe tuttavia essere adeguatamente tenuto in considerazione. Infatti, il nostro gruppo ha recentemente dimostrato come - nella popolazione con fisiologica esposizione esofagea all acido - l utilizzazione della ph-impedenzometria aumenti la percentuale di pazienti con esofago ipersensibile e riduca (del 10%) la proporzione di quelli con pirosi funzionale [5]. Nella letteratura medica riguardante la pirosi funzionale, i criteri di Roma III sono raramente presi in considerazione e la definizione di NERD è poco chiara e spesso non corretta, il che rende ogni confronto tra gli studi in questo campo difficile. La NERD e la pirosi funzionale hanno in comune il loro sintomo predominante (il bruciore), sintomo riportato molto frequentemente (almeno una volta alla settimana) Esofagite erosiva (ERD): pazienti con lesioni della mucosa esofagea all endoscopia Malattia da reflusso non-erosiva (NERD): pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all endoscopia e patologica esposizione esofagea all acido alla ph-impedenzometria Esofago ipersensibile all acido: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all endoscopia, normale esposizione esofagea all acido e associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso acido Esofago ipersensibile al non-acido: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all endoscopia, normale esposizione esofagea all acido e associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso debolmente acido Pirosi funzionale: pazienti con sintomi tipici da MRGE, mucosa macroscopicamente normale all endoscopia, normale esposizione esofagea all acido e nessuna associazione positiva tra sintomi ed episodi di reflusso nonché mancata risposta agli IPP Tabella 3 - Sottogruppi di pazienti con MRGE, identificabili attraverso l esame endoscopico e l esplorazione funzionale con ph-impedenzometria delle 24 h, comprendente la valutazione della correlazione tra sintomi ed episodi di reflusso 88

dal 20% della popolazione generale e che è stato sempre considerato come il sintomo più specifico della MRGE. Negli ultimi dieci anni, le indagini funzionali (inizialmente con la ph-metria e più recentemente con la ph-impedenzometria), condotti in pazienti con endoscopia negativa, hanno rivoluzionato la fisiopatologia della MRGE. È stato infatti dimostrato che la malattia non erosiva (NERD) è molto più frequente (circa il 70% dei casi) della forma erosiva e che essa comprende almeno tre sottogruppi diversi, rappresentando così una definizione ad ombrello [6]. Implicazioni Terapeutiche I pazienti con pirosi sono inizialmente trattati con gli IPP, che rappresentano la migliore terapia per ottenere la risoluzione del sintomo e sono, al tempo stesso, un utile test diagnostico per distinguere i pazienti con MRGE da quelli con pirosi funzionale. I pazienti con pirosi, che rispondono agli IPP e non hanno sintomi d allarme (età > 55, familiarità per cancro gastrointestinale, calo ponderale involontario, vomito ricorrente, disfagia, sanguinamento o anemia), possono essere etichettati come pazienti con MRGE e non necessitano di alcun esame endoscopico. Tuttavia, malgrado l efficacia degli IPP (a dosi standard) nel cicatrizzare l esofagite erosiva e alleviare i sintomi sia ben documentata, studi recenti hanno evidenziato che una proporzione non indifferente (fino al 40%) dei pazienti con MRGE presenta una risposta inadeguata agli IPP, mentre quelli con pirosi funzionale hanno una risposta insoddisfacente o del tutto assente. Le linee guida dell American Gastroenterological Association (AGA) [7] raccomandano di eseguire un esame endoscopico del tratto gastro-enterico superiore con biopsie nei pazienti resistenti agli IPP (somministrati due volte al giorno per almeno 8 settimane). Le biopsie devono essere effettuate non solo su ogni area sospetta per metaplasia, displasia o tumore, ma anche su mucosa macroscopicamente normale, per escludere un esofagite eosinofila (biopsie in esofago distale, medio e prossimale) o una pirosi funzionale. I pazienti con mucosa normale, sia macro- che micro-scopicamente, dovrebbero essere studiati con una manometria esofagea ed una ph-impedenzometria. La prima è necessaria per escludere ogni disordine motorio primitivo dell esofago (come l acalasia e lo spasmo esofageo diffuso). La seconda per individuare meglio tutti i sottogruppi di pazienti, compresi nell ombrello della NERD. Gli inibitori della pompa protonica, bloccando l enzima H+/K+ ATPasi della cellula parietale gastrica, riducono marcatamente la secrezione di acido. Pertanto, solo i pazienti con patologica esposizione esofagea all acido o con esofago ipersensibile all acido, rispondono in maniera soddisfacente a questa classe di farmaci antisecretori. Al contrario, i pazienti con esofago ipersensibile al reflusso non-acido e quelli con pirosi funzionale sono resistenti agli IPP (Figura 1). Essendo la NERD una condizione cronica recidivante (il 75% dei pazienti recidiva dopo 6 mesi dalla sospensione della terapia), il trattamento farmacologico viene generalmente effettuato a lungo termine. Infatti, gli IPP (somministrati in maniera continua, intermittente o al bisogno) sono in grado di ridurre l incidenza delle recidive. In caso di parziale o incompleta risposta agli IPP, possono essere utilizzate formulazioni contenenti alginato, in grado di ottenere una rapida risoluzione dei sintomi [10]. Gli antidepressivi triciclici e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, farmaci in grado di ridurre l ipersensibilità viscerale, trovano indicazione nell esofago ipersensibile al reflusso non-acido e nella pirosi funzionale. Entrambi le classi di farmaci possono essere efficaci in pazienti con intestino irritabile o dispepsia funzionale, condizioni cliniche spesso associate con la pirosi funzionale. È tuttavia importante sottolineare che - malgrado il loro uso sia diffuso nella pratica clinica - l evidenza della loro efficacia è debole, in quanto supportata solo da pochi e, spesso non adeguati, studi clinici. La pirosi cronica, recidivante e resistente alla terapia antisecretoria, nei pazienti con NERD può beneficiare della chirurgia anti-reflusso, in grado di ridurre (se non eliminare) sia il reflusso acido che quello non acido [11]. La terapia chirurgica va invece assolutamente evitata nei pazienti con pirosi funzionale, nei quali può addirittura aumentare lo spettro di sintomi funzionali. Lo studio funzionale (con ph-impedenzometria) è quindi essenziale per porre la corretta indicazione chirurgica. Conclusioni L avvento della ph-impedenzometria ha permesso di definire meglio e suddividere in maniera corretta i sottogruppi di pazienti che erano tradizionalmente compresi nella denominazione NERD. In particolare, questa tecnica ha consentito di di- 89

SOTTOCLASSIFICAZIONE DELLA NERD mediante ph-impedenzometria NERD vero ph-metria anormale 42% Buona risposta Pirosi funzionale ph-metria normale e negativa associazione tra sintomi e reflussi 26% Nessuna risposta Esofago ipersensibile all acido ph-metria normale e positiva associazione tra sintomi e reflussi acidi 15-20% Possibile risposta Esofago ipersensibile al non-acido ph-metria normale e positiva associazione tra sintomi e reflussi debolmente acidi 12-17% Nessuna risposta Figura 1 - Risposta terapeutica agli IPP nei sottogruppi di pazienti con NERD, identificabili mediante esplorazione funzionale con ph-impedenzometria stinguere i sottogruppi con NERD dai pazienti con pirosi funzionale. La migliore caratterizzazione dei pazienti ha permesso una corretta e specifica terapia farmacologica. Anche la chirurgia anti-reflusso, effettuata in centri di riferimento, si è dimostrata utile. Lo sviluppo di nuovi farmaci (sia attivi sulla secrezione acida che sulla motilità digestiva) e l adozione delle nuove procedure endoscopiche permetterà in futuro una migliore gestione di questa frequente condizione clinica. Take Home Messages La malattia da reflusso non-erosiva (NERD) è un termine ad ombrello, che comprende sottogruppi eterogenei di pazienti con mucosa esofagea macroscopicamente normale La ph-impedenzometria delle 24 ore permette di identificare pazienti con patologica (ph+ NERD) o normale esposizione esofagea all acido. Quest ultimo sottogruppo comprende pazienti con un esofago sensibile al reflusso acido o non-acido o ad ambedue (esofago ipersensibile) I pazienti senza alcuna relazione temporale con episodi di reflusso (acido o debolmente acido) non presentano la MRGE e - in accordo con i criteri di Roma III - sono considerati affetti da pirosi funzionale i pazienti con patologica esposizione esofagea all acido o con esofago ipersensibile all acido rispondono in maniera soddisfacente agli IPP. Al contrario, i pazienti con esofago ipersensibile al reflusso non-acido sono resistenti agli IPP e possono beneficiare della chirurgia anti-reflusso I pazienti con pirosi funzionale possono essere trattati con farmaci antidepressivi 90

Bibliografia 1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-1920. 2. Zagari RM, Fuccio L, Wallander MA, Johansson S, Fiocca R, Casanova S, Farahmand BY, Winchester CC, Roda E, Bazzoli F. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett s oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study. Gut 2008; 57: 1354-1359. 3. Martinez SD, Malagon I, Garewal HS, Cui H, Fass R. Non-erosive reflux disease (NERD) - acid reflux and symptom patterns. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 537-545. 4. Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, Pohl D, Casa DD, Frazzini M, Cestari R, Savarino V. The role of non-acid reflux in NERD Lessons learned from impedance-ph monitoring in 150 patients off therapy. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2685-2693. 5. Savarino E, Marabotto E, Zentilin P, Frazzoni M, Sammito G, Bonfanti D, Sconfienza L, Assandri L, Gemignani L, Malesci A, Savarino. The added value of impedance-ph monitoring to Rome III criteria in distinguishing functional heartburn from non-erosive reflux disease. Dig Liver Dis 2011; 43: 542-547. 6. Savarino E, Zentilin P, Savarino V. NERD: an umbrella term including heterogeneous subpopulations. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 371-380. 7. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF, Hiltz SW, Black E, Modlin IM, Johnson SP, Allen J, Brill JW; American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gatroenterology 2008; 135: 1383-1391. 8. Savarino V, Di Mario F, Scarpignato C. Proton pump inhibitors in GORD An overview of their pharmacology, efficacy and safety. Pharmacol Res 2009; 59: 135-153. 9. Metz DC, Inadomi JM, Howden CW, van Zanten SJ, Bytzer P. On-demand therapy for gastro-esophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2007; 102: 642-653. 10. Zentilin P, Dulbecco P, Savarino E, Parodi A, Liritano E, Bilardi C, Reglioni S, Vigneri S, Savarino V. An evaluation of the antireflux properties of sodium alginate by means of combined multichannel intraluminal impedance and ph-metry. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 29-34. 11. Frazzoni M, Conigliaro R, Melotti G. Reflux parameters as modified by laparoscopic fundoplication in 40 patients with heartburn/regurgitation persisting despite PPI therapy. A study using impedance ph monitoring. Dig Dis Sci 2011; 56: 1099-1106. 91