una difesa originale e innovativa

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1 Malattia da Reflusso Gastroesofageo o Acido ialuronico Condroitina solfato Poloxamer 407 una difesa originale e innovativa

2 Fisiopatologia della malattia da reflusso gastroesofageo (1) La MRGE deve essere considerata come una malattia multifattoriale, nella quale i disordini della motilità digestiva (non solo esofagea e gastrica, ma anche intestinale) sono prevalenti. L incompetenza dello Sfintere Esofageo Inferiore (SEI) gioca un ruolo cruciale, ma la composizione del refluito e la resistenza della mucosa esofagea sono fattori altrettanto importanti. Salivazione ridotta Diminuita clearance esofagea Aumento dei rilasciamenti inappropriati del SEI Ritardo dello svuotamento gastrico La composizione del materiale refluito ha la sua importanza: Nella maggior parte dei Diminuita resistenza casi il reflusso tissutale è acido, ma può essere anche debolmente acido con ph da 4,0 a 7,0 unità e, molto Ridotta raramente, alcalino pressione con un ph > 7,0 unità. del SEI Figura 1. Fisiopatologia della malattia da reflusso gastroesofasecrezione acida geo (da 2, modificata). gastrica quasi sempre normale L integrità della mucosa esofagea in pazienti con endoscopia negativa è stata recentemente messa in discussione dalla dimostrazione al microscopio elettronico, e successivamente al microscopio ottico, di una nuova lesione istopatologica rappresentata dalla dilatazione degli spazi intercellulari(3-4), specie nelle biopsie effettuate sulla linea Z o 2 cm al di sopra di essa. Tale marcatore istologico è presente in più dell 80% dei pazienti con la forma non erosiva di MRGE, la cosiddetta NERD (non erosive reflux disease), di frequente riscontro nella pratica clinica, 60-70% dei casi, e spiega molto bene le ragioni per le quali essi riferiscono pirosi di intensità pari a quella dei pazienti con esofagite erosiva(5). Infatti, gli idrogenioni possono penetrare attraverso le giunzioni intercellulari dilatate e stimolare le fibre nervose intramucose, determinando l insorgenza dei sintomi. 1. C. Scarpignato e V. Savarino, Therapy Perspectives Anno XIV, N. 1, marzo Scarpignato C. Acid-lowering drugs in the treatment of gastroesophageal reflux disease: an overview. In: Scarpignato C (Ed). Advances in drug therapy of gastroesophageal reflux disease. Front Gastrointest Res, Basel: Karger 1992; 20: Orlando RC. The integrity of the esophageal mucosa. Balance between offensive and defensive mechanisms. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: Orlando LA, Orlando RC. Dilated intercellular spaces as a marker of GERD. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11: Zentilin P, Savarino V, Mastracci L, Spaggiari P, Dulbecco P, Ceppa P, Savarino E, Parodi A, Mansi C, Fiocca R. Reassessment of the diagnostic value of histology in patients with GERD, using multiple biopsy sites and an appropriate control group. Am J Gastroenterol 2005; 100:

3 Conseguenze della dilatazione (3, 4) degli spazi intercellulari L attacco acido-peptico indebolisce le giunzioni cellulari, portando ad un allargamento dell interstizio cellulare e successiva aumentata penetrazione dell acido Acido nel lume H + H + H + H + H + H + H + Epitelio Squamoso Stratificato Cervello H + H + H + alla Corteccia Plesso Nervoso Midollo Spinale Arco Riflesso al Muscolo Muscolare Propria 3. Orlando RC. The integrity of the esophageal mucosa. Balance between offensive and defensive mechanisms. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: Orlando LA, Orlando RC. Dilated intercellular spaces as a marker of GERD. Curr Gastroenterol Rep 2009; 11:

4 Frequenza dei sintomi nei diversi tipi di MRGE Severità della Pirosi nei Pazienti con Esofagite Erosiva e nei Pazienti con NERD* Esofagite erosiva (n=316) 32% 68% NERD* (n=677) grado della pirosi lieve moderata severa * Non Erosive Reflux Disease 6. Venables et al. Scand J Gastroenterol 1997; 32:

5 Reflusso non acido Classificazione dei pazienti con NERD in base ai dati di ph-impedenzometria delle 24 h e alla risposta agli inibitori di pompa protonica (IPP) (7). NERD Buona risposta agli IPP Veri NERD ph- impedenzometria patologica 42% risposta scarsa o nulla agli IPP Pirosi funzionale ph- impedenzometria normale e associazione con sintomi negativa 26% Buona risposta agli IPP Ipersensibilità esofagea al reflusso acido ph- impedenzometria normale e associazione con sintomi positiva 15-20% risposta scarsa o nulla agli IPP Ipersensibilità esofagea al reflusso non acido ph- impedenzometria normale e associazione con sintomi positiva 12-17% - Sempre più evidenze cliniche indicano che il reflusso non acido è in grado di indurre sintomi analoghi a quelli tipici, in particolare pirosi e rigurgito. Il reflusso non acido è spesso responsabile di sintomi tipici persistenti nonostante la terapia con alte dosi di IPP. Effettuando un esame ph-impedenzometrico durante la terapia, è stato possibile documentare come circa il 45% dei pazienti abbia sintomi strettamente correlati al reflusso non acido (8). Ciò pone il fondamentale problema di scegliere una terapia specifica ed è ovvio che debba essere privilegiato un trattamento medico in grado di bloccare anche il reflusso di materiale non acido. Un simile risultato può essere ottenuto con una terapia chirurgica, che aumenta la competenza dello sfintere esofageo inferiore e blocca tutti i tipi di reflusso (sia acido sia non acido), o con farmaci capaci di esercitare una funzione di barriera (1). 1. C. Scarpignato e V. Savarino, Therapy Perspectives Anno XIV, N. 1, marzo Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, Pohl D, Casa DD, Frazzoni M, Cestari R, Savarino V. The role of nonacid reflux in NERD: lessons learned from impedance-ph monitoring in 150 patients off therapy. Am J Gastroenterol 2008; 103: Mainie I, Tutuian R, Shay S, Vela M, Zhang X, Sifrim D, Castell DO. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-ph monitoring. Gut 2006; 55:

6 MRGE refrattaria agli IPP: una situazione problematica (9) Nonostante l elevata efficacia degli IPP, il trattamento della MRGE fallisce in una proporzione rilevante di pazienti. Questa resistenza alla terapia è stata stimata tra il 10% ed il 40% dei pazienti trattati con dosi standard di IPP, pazienti che non rispondono con un miglioramento dei sintomi, parzialmente o totalmente. Cause di resistenza alla terapia con IPP della MRGE: Reflusso non-acido Non-compliance alla terapia (dosi giornaliere frazionate) Ipersensibilità esofagea Limitata efficacia degli IPP (breakthrough acido notturno) Problematiche legate alla sicurezza degli IPP (periodi di sospensione delle terapie con IPP) 9. F. Pace, personal communication, OESO Post graduate Course, Bergamo, February 24-25,

7 Approccio ad rappresenta un approccio originale alla gestione della MRGE: i suoi componenti forniscono un rivestimento della mucosa esofagea proteggendola dal contatto sia con reflussi acidi che non acidi e stimolano indirettamente il processo di guarigione della mucosa. La protezione fornita da è in grado di prevenire i danni provocati alla mucosa esofagea anche dall aggressione dei componenti non acidi del succo gastrico refluito, quali pepsina e acidi biliari. 7

8 : informazioni chiave Status Regolatorio: Dispositivo Medico CE di classe III Componenti Attivi: Acido Ialuronico Condroitina Solfato Lutrol (Poloxamer 407) Packaging: : Flacone da 200 ml; : Scatola da 20 Stick monodose 10 ml. Aroma: Uva rossa. 8

9 : principali componenti in sintesi Proprietà del prodotto basate sui suoi componenti Azione protettiva e favorente la guarigione a livello della mucosa esofagea Acido ialuronico (HA) Ruolo chiave nei processi della matrice extracellulare (riparazione delle lesioni, rigenerazione, morfogenesi) Effetto indiretto favorente la guarigione della mucosa Condroitina solfato (CS) Protegge la mucosa, riducendo il danno indotto dall acido e dalla pepsina contenuti nel reflusso gastrico Azione protettiva Azione protettiva e favorente la guarigione a livello della mucosa esofagea Vettore ad alta capacità biadesiva (Lutrol ) Con HA e CS forma un complesso macromolecolare con attività barriera Prolunga il contatto di HA e CS con la mucosa esofagea 10. Voigt J and Driver VR, Wound Repair and Regeneration 2012, 20: ; 11. Nolan A et al, J Oral Pathol Med (2006) 35: Palmieri B, Corbascio D, Capone S, Lodi D. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of oesophagitis and gastritis: symptomatic effect. Trends in Medicine. 2009;9(4). 13. Di Simone MP et al, Clin Exp Gastroenterol 2012: Hori Y et al, Jpn J Pharmacol, 85, ; 15. Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F, Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharmaceutical research. 2006;23(12): Esoxx Technical File 9

10 Componenti attivi di : Acido Ialuronico (HA) HA è un glicosaminoglicano composto da acido glucuronico ed N-acetilglucosamina. HA è principalmente presente nella matrice extracellulare dei tessuti connettivi soffici ed è coinvolto in diversi processi chiave, inclusi segnali cellulari, riparazione delle ferite e rigenerazione, morfogenesi, organizzazione della matrice. Clinicamente, HA è ampiamente utilizzato per il trattamento di diverse condizioni patologiche. Preparazioni topiche di HA vengono applicate nella gestione delle ulcere aftose ricorrenti, con rapida riduzione dei sintomi dovuta al suo effetto barriera. HA accelera i processi di guarigione negli ustionati, nelle ferite chirurgiche epiteliali, e nelle ferite croniche. 10. Voigt J and Driver VR, Wound Repair and Regeneration 2012, 20: ; 11. Nolan A et al, J Oral Pathol Med (2006) 35: Componenti attivi di Lutrol (Poloxamer 407) è un composto, sviluppato da BASF, con specifiche macromolecolare con CS ed HA, che esercita un attività barriera sulla muc ed è caratterizzato da una transizione sol/gel legata ad una determinata al di sopra diventa semi-solido. Le proprietà bioadesive del Poloxamer 40 agenti attivi nel tratto gastro-intestinale. Una buona adesione nel topo utilizzando un metodo spe 15. Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F, Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharmaceutical research. 2006;23(12):

11 Componenti attivi di : Condroitina Solfato (CS) CS è un glicosaminoglicano naturale presente nella matrice extracellulare, in particolare nelle cartilagini e negli epiteli simili alla mucosa gastrica, o all urotelio della vescica. Nelle cartilagini garantisce elasticità e controlla la resistenza, mentre nella mucosa e negli epiteli protegge gli epiteli stessi dall aggressione acida, nel caso dell epitelio gastrico, o del potassio nel caso dell urotelio. Il principale meccanismo dell effetto terapeutico del CS nella prevenzione del danno tissutale è quello di fornire protezione della mucosa digestiva ed un effetto antiinfiammatorio indiretto. CS è anche un efficace inibitore del danno indotto da pepsina sulla mucosa gastroduodenale ed uno dei componenti naturali spontaneamente secreti dalle cellule parietali. CS ha anche dimostrato proprietà protettive in modelli di gastrite nel ratto ed attività riparative sulle ulcere gastrointestinali nell uomo. 12. Palmieri B, Corbascio D, Capone S, Lodi D. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of oesophagitis and gastritis: symptomatic effect. Trends in Medicine. 2009;9(4). 13. Di Simone MP et al, Clin Exp Gastroenterol 2012: Hori Y et al, Jpn J Pharmacol, 85, ; : Lutrol proprietà bioadesive termo-reversibili; è in grado di formare un complesso osa esofagea.il fenomeno di termo-gelificazione è perfettamente reversibile temperatura. Al di sotto di questa temperatura il prodotto rimane fluido, 7 sono già state utilizzate per prolungare il tempo di contatto di diversi del Poloxamer 407 alla mucosa dell esofago è stata osservata ttrofluorometrico a fibre ottiche. 16. Esoxx Technical File 11

12 42 Effetto barriera di su un mode Modello tridimensionale ricostruito di epide Epidermide Campione 1 Campione Agente protettivo niente niente Agente lesivo niente SLS* 1% (so Sulla base di questi risultati in vitro, applicato a umana prima dell induzione di un moderato processo in * Sodium Lauryl Sulphate SLS 100 % 0.7 % 12

13 llo ricostruito di epidermide umana (16) rmide umana di cheratinociti umani normali 2 Campione 3 Campione 4, 2 minuti, 2 minuti stanza irritante), 42 minuti niente ore di incubazione Vitalità delle cellule 118,3% 125.1% d un modello tridimensionale ricostruito di epidermide fiammatorio, genera una protezione stimata del 100% 16. Esoxx Technical File 13

14 Effetto barriera di su studio sperimentale su un Scopo dello studio: Valutare l effetto barriera di ESOXX su mucosa esofagea suina isolata, dopo danno simile a quello osservato come conseguenza di MRGE. Disegno dello studio: Il danno alla mucosa è stata indotto mediante perfusione con una soluzione acida (AS: HCl, ph 1,47), con o senza pepsina (PS). La permeabilità della mucosa esofagea è stata valutata utilizzando una soluzione colorante al Blu di Evans (EB) come indicatore della permeabilità vascolare e intestinale. La colorazione con EB della mucosa danneggiata è stata valutata dopo 1) nessun trattamento 2) perfusione con ESOXX per 10 minuti 3) perfusione con ESOXX, poi lavaggio con soluzione fisiologica. induzione del danno EB ESOXX ESOXX EB salina EB Sequenze di perfusione utilizzate per la valutazione della permeabilità della mucosa e dell effetto di Esoxx. Abbreviazione: EB, colorante Evans blu. severità del danno istologico indotto con soluzione acida e pepsica Tempo (min) Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Soluzione acida 15 9 (100%) (11%) 7 (78%) 1 (11%) (11%) 7 (78%) 1 (11%) (100%) Soluzione pepsina 15-7 (78%) 2 (22%) (78%) 2 (22%) (100%) Nota: Dati espressi come frequenza assoluta (%) del punteggio attribuito (grado 0= nessun danno) (grado 1= danno lieve) (grado 2= danno moderato) (grado 3= danno severo) Risultati: La perfusione con ESOXX, dopo danno con soluzione acida per 90 minuti e soluzione di pepsina per 60 minuti, è stata in grado di prevenire completamente la colorazione con EB in tutti i campioni di mucosa esaminati. Questo effetto di ESOXX non è stato contrastato da un breve periodo di lavaggio con soluzione fisiologica. 14

15 l danno mucosale esofageo: modello suino ex-vivo (13). Colorazione con Evans Blue (EB) del tessuto di controllo e delle mucose danneggiate con o senza applicazione di ESOXX Nessuna colorazione Debole colorazione Forte colorazione Nessun danno alla mucosa + EB 2 (100%) - - Mucosa danneggiata + EB - 2 (33%) 4 (67%) Mucosa danneggiata + Esoxx + EB 6 (100%) - - Mucosa danneggiata + Esoxx + salina + EB 6 (100%) - - Esempi rappresentativi di sezioni di mucosa esofagea dopo perfusione con EB. (A) Nessuna colorazione; mucosa integra + EB. (B) Debole colorazione; mucosa danneggiata (soluzione di acido 90 minuti) + EB. (C) Forte colorazione; mucosa danneggiata (pepsina soluzione di 60 minuti) + EB. (D) Nessuna colorazione; mucosa danneggiata (soluzione di acido 90 minuti) + Esoxx + EB. Nota: Nessuna colorazione anche nella mucosa danneggiata (soluzione di pepsina 60 minuti) + Esoxx + EB. Abbreviazione: EB, colorante Evans blu. Conclusioni: I risultati mostrano che la perfusione con per 10 minuti della mucosa esofagea danneggiata dall acido o dalla pepsina agisce come una barriera topica mucosale, prevenendo la penetrazione del colorante EB nella mucosa. 13. Di Simone MP et al, Clin Exp Gastroenterol 2012:

16 Efficacia di sulla s Disegno della studio: randomizzato, doppio cieco, controllato verso placebo, cross-over a due vie, monocentrico. Ciascun periodo di trattamento di 14 giorni era separato da un periodo di wash-out di 7 giorni Dosi di ESOXX /Placebo: 1 cucchiaio di sciroppo, lontano dai pasti, ogni 8 ore al giorno + 2 cucchiai prima di andare a letto, per 2 settimane GRUPPO A (ESOXX + placebo) 14 giorni ESOXX 7 giorni Interruzione Trattamento 14 giorni Placebo GRUPPO B (placebo + ESOXX ) 14 giorni Placebo 7 giorni Interruzione Trattamento 14 giorni ESOXX Principali Criteri di Inclusione: pazienti di entrambi i sessi di età 18 anni, sofferenti di sintomi di MRGE (bruciore e/o rigurgito acido), durante gli ultimi 3 giorni prima dell arruolamento nello studio, nessuna grave malattia concomitante. Trattamenti concomitanti permessi: IPP, H2-antagonisti, stimolanti della motilità, a dose costante nell ultima settimana e per l intera durata dello studio. Gli antiacidi erano permessi e valutati come numero di somministrazioni per settimana. 17. Palmieri et al, submitted for publication (2012) 16

17 intomatologia della MRGE Valutazione degli effetti del trattamento: Intensità dei Sintomi (Scala 0-3) Variazione dell Intensità dei Sintomi (SID) (basale - fine del periodo di 14 giorni di trattamento) Somma degli Indici di Severità dei Sintomi (SSSI) Rapidità d azione: tempo trascorso dall ultima assunzione di farmaco alla completa scomparsa dei sintomi, secondo Chevrel <15 min, min, >30 min Durata dell effetto benefico: da ½ ora a più di 4 ore Impressione globale del paziente: da molto migliorata a peggiorata Accettabilità dello sciroppo da parte del paziente: gusto, difficoltà di ingestione dovuta alla viscosità dello sciroppo Caratteristiche della Casistica 20 pazienti (13 maschi), 56 anni di età media (range 37-84) Lunga storia di MRGE (> 4 anni) In trattamento con IPP o H2-antagonisti da soli (60%), IPP + antiacidi ( 28 %), antiacidi o alginati da soli (12%) Somma degli indici di Severità dei Sintomi all inizio di ciascuna fase di trattamento comparabile: SSSI 4.51±0.98 al basale nella prima sezione e 4.22±1.27 nella seconda sezione. 17

18 Efficacia di sulla Risultati SID è risultata significativamente più alta alla fine del trattamento con ESOXX rispetto al placebo (2.59 vs p<0.01). SSSI alla fine del trattamento con ESOXX è risultata più bassa: da 4.51±0.98 a 1.83±2.7 con ESOXX, da 4.42±1.27 a 3.5±2.9 con placebo. La percentuale di pazienti con completa scomparsa dei sintomi è stata significativamente più elevata dopo trattamento con ESOXX : 52% vs 10% (p=0.001). 18

19 sintomatologia della MRGE Una percentuale significativamente superiore di pazienti ha riportato una buona velocità di azione con ESOXX (15-30 min) rispetto al placebo, 57.1% vs 28.6 % (p=0.0001). Gli effetti benefici sono durati per più di 4 ore nel 65% dei pazienti durante la terapia con ESOXX rispetto al solo 25% durante il trattamento con placebo. Impressione globale dei pazienti: ESOXX è stato considerato efficace dal 50 % dei pazienti, mentre il placebo solo dal 20%. Il gusto di ESOXX è stato considerato gradevole dall 80% dei pazienti. 19

20 Dispositivo medico per il trattamento del reflusso gastro-esofageo Dispositivo medico per il trattamento del reflusso gastro-esofageo Acido ialuronico INDICAZIONI: ESOXX è un dispositivo medico ad azione meccanica che consente di ridurre rapidamente i sintomi correlati al reflusso gastro-esofageo quali: Pirosi, Dolore epigastrico, Rigurgito acido, Tosse irritativa, Disfonia. La Malattia da Reflusso Gastro-esofageo, spesso abbreviata come MRGE (in inglese GERD, Gastro-Esophageal Reflux Disease), è caratterizzata da sintomi (pirosi, rigurgito acido, tosse irritativa, disfagia) che possono essere associati o meno a lesioni infiammatorie erosive della mucosa esofagea. La MRGE è in genere esacerbata dalla posizione supina, quindi i sintomi possono accentuarsi durante il riposo notturno. ESOXX è una associazione di acido ialuronico e condroitin-solfato, in grado di esercitare un meccanismo di difesa della mucosa gastro-esofagea originale ed innovativo. La presenza nella formulazione di ESOXX di un componente ad alta capacità bioadesiva (poloxamer 407), favorendo la permanenza del contatto con la superficie della parete esofagea dell acido ialuronico e del condroitin-solfato, contribuisce all effetto protettivo nei confronti dell azione dell acido cloridrico prodotto dallo stomaco. Il condroitin-solfato possiede inoltre un azione favorente i processi riparativi della mucosa gastro-esofagea. COMPOSIZIONE: Acido ialuronico, condroitina solfato, polivinilpirolidone, xilitolo C, sodio benzoato, potassio sorbato, aromi, acqua demineralizzata, poloxamer 407. CONFEZIONE: Flacone da 200 ml con dosatore (dispositivo medico di misura CE 0373). DOSI E MODALITÀ D USO: 10 ml dopo i pasti principali e al momento di coricarsi o secondo consiglio medico. Agitare il flacone prima dell uso. CONTROINDICAZIONI: Nessuna in particolare, salvo casi di ipersensibilità nei confronti di uno dei suoi componenti. In tale circostanza interrompere il trattamento e contattare il proprio medico. Anche se non sono conosciuti effetti collaterali, si consiglia di non utilizzare il prodotto durante la gravidanza o nei primi mesi dell allattamento. In ogni caso, consultare prima il proprio medico. AVVERTENZE: Non eccedere la dose consigliata. Se le manifestazioni dovessero persistere consultare il proprio medico. Non utilizzare il prodotto dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. Conservare in luogo fresco e asciutto e lontano da fonti di calore. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini. INDICAZIONI: ESOXX ONE è un dispositivo medico ad azione meccanica che consente di ridurre rapidamente i sintomi correlati al reflusso gastro-esofageo quali: Pirosi, Dolore epigastrico, Rigurgito acido, Tosse irritativa, Disfonia. La Malattia da Reflusso Gastro-esofageo, spesso abbreviata come MRGE (in inglese GERD, Gastro-Esophageal Reflux Disease), è caratterizzata da sintomi (pirosi, rigurgito acido, tosse irritativa, disfagia) che possono essere associati o meno a lesioni infiammatorie erosive della mucosa esofagea. La MRGE è in genere esacerbata dalla posizione supina, quindi i sintomi possono accentuarsi durante il riposo notturno. ESOXX ONE è una associazione di acido ialuronico e condroitin-solfato, in grado di esercitare un meccanismo di difesa della mucosa gastro-esofagea originale ed innovativo. La presenza nella formulazione di ESOXX ONE di un componente ad alta capacità bioadesiva (poloxamer 407), favorendo la permanenza del contatto con la superficie della parete esofagea dell acido ialuronico e del condroitinsolfato, contribuisce all effetto protettivo nei confronti dell azione dell acido cloridrico prodotto dallo stomaco. Il condroitin-solfato possiede inoltre un azione favorente i processi riparativi della mucosa gastro-esofagea. COMPOSIZIONE: Acido ialuronico, condroitina solfato, polivinilpirolidone, xilitolo C, sodio benzoato, potassio sorbato, aromi, acqua demineralizzata, poloxamer 407. CONFEZIONE: 20 stick (bustine monodose) da 10 ml. DOSI E MODALITÀ D USO: 1 stick (bustina monodose) da 10 ml dopo i pasti principali e al momento di coricarsi o secondo consiglio medico. CONTROINDICAZIONI: Nessuna in particolare, salvo casi di ipersensibilità nei confronti di uno dei suoi componenti. In tale circostanza interrompere il trattamento e contattare il proprio medico. Anche se non sono conosciuti effetti collaterali, si consiglia di non utilizzare il prodotto durante la gravidanza o nei primi mesi dell allattamento. In ogni caso, consultare prima il proprio medico. AVVERTENZE: Non eccedere la dose consigliata. Se le manifestazioni dovessero persistere consultare il proprio medico. Non utilizzare il prodotto dopo la data di scadenza riportata sulla confezione. Conservare in luogo fresco e asciutto e lontano da fonti di calore. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini. Condroitina solfato Poloxamer Fabbricante: Apharm srl - via Roma, Arona Italy Distributore: Alfa Wassermann S.p.A. via E. Fermi, Alanno (PE) - Italy Rev. 00 del Fabbricante: Apharm srl - via Roma, Arona Italy Distributore: Alfa Wassermann S.p.A. via E. Fermi, Alanno (PE) - Italy Rev. 00 del