UNIVERSITA DEGLI STUDI G. d ANNUNZIO CHIETI-PESCARA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN IGIENE E MEDICINA PREVENTIVA Direttore: Chiar.mo Prof. Francesco Schioppa La prevenzione vaccinale del cervico-carcinomacarcinoma Specializzanda Dr.ssa Maria Grazia Giurgola Relatore Chiar.mo Prof. Tommaso STANISCIA Anno Accademico 2008-20092009
Cervico-carcinomacarcinoma Rappresenta un problema sanitario di primaria importanza a livello mondiale Contribuisce al 9,8% di tutti i tumori maligni femminili, dopo il carcinoma della mammella 470.600 nuovi casi/anno 233.400 decessi/anno In Italia 3000 nuovi casi/anno e 1500 morti/anno Primo tumore individuato dall OMS attribuibile ad infezione 70% causato dall HPV 16 e 18
HPV e cancerogenesi In base al potere oncogeno: a basso rischio (6, 11, 44, 53, 55, 26, 32 ecc.) associati a lesioni vegetative benigne (condilomi) a medio rischio (33, 35, 39, 41, 51, 52, 56, 59 ecc.) associati, ma non di frequente, con il carcinoma della cervice ad alto rischio ad alto rischio (16, 18, 31, 45) frequentemente associati al carcinoma della cervice
Infezione da HPV 80% delle donne acquisisce un infezione nel corso della propria vita Nella maggior parte dei casi l infezione viene bonificata L infezione persistente da HPV oncogeno rappresenta il precursore del carcinoma cervicale invasivo L eventuale evoluzione verso l insorgenza del carcinoma avviene in un periodo di 10-20 anni dall infezione
Risposta immune all infezione naturale da HPV L infezione da HPV non produce viremia A seguito di una infezione naturale, solo il 50-60% delle donne sviluppa anticorpi circolanti, che sono tipo- specifici La protezione e la durata dell immunità umorale non sono note L immunità cellulo-mediata è associata con la regressione delle lesioni La re-infezione con lo stesso genotipo virale è improbabile, ma possibile
Prevenzione PAP TEST HPV-DNA TEST
Prevenzione VACCINI
Gardasil (Merck) Tetravalente (anti HPV 6, 11, 16, 18) Consiste in una miscela di quattro particelle virus-like (VLPs), prive di DNA virale, prodotte nel Saccharomyces cerevisiae Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo (AAHS) Schedula: 0, 2, 6 mesi Autorizzato nel 2006 (FDA, EMEA)
Gardasil È indicato nella prevenzione: della displasia di alto grado (CIN 2/3) e del carcinoma del collo dell utero delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati)
Gardasil L indicazione terapeutica è basata sulla dimostrazione: di efficacia in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni dell immunogenicità in bambine ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni
Cervarix (Glaxo) Bivalente (anti HPV 16, 18) VLPs prodotte in cellule di insetto con vettore Baculovirus Adiuvante: idrossido di alluminio (AS04) e monofosforil lipide A (MPL) Schedula: 0, 1 e 6 mesi Autorizzato nel 2007 (EMEA)
Cervarix È indicato nella prevenzione: della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di grado elevato (CIN 2/3) e del cancro della cervice uterina
Cervarix L indicazione terapeutica è basata sulla dimostrazione: di efficacia in donne adulte di età compresa tra 15 e 25 anni dell immunogenicità in bambine e donne di età compresa tra 10 e 25 anni
Gardasil: sintesi degli studi clinici di efficacia N. protocollo Fase dello studio Disegno Principali esiti valutati negli studi di fase III Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Soggetti Durata media follow up studi di fase III 005: Fase II 013: Fase III (Future I) 007: Fase II 015: Fase III (Future II) Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo Lesioni esterne anogenitali (condilomi), lesioni intraepiteliali di grado 1-3, o adenocarcinoma in situ o cancro anogenitali, correlate a HPV 6, 11, 16, 18 Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino quadrivalente Gruppo placebo: tre dosi di placebo-contenente il solo adiuvante 20.583 donne età 16-26anni Gruppo vaccino n= 10.291 Gruppo placebo n= 10.292 3 anni dalla prima dose
Gardasil Future II: Valutazione di efficacia Esiti considerati: lesioni CIN2/3, Adenocarcinoma in situ (AIS) o cancro del collo dell utero da HPV 16 o 18 follow-up: 1 e 6 mesi dopo la terza dose; successivamente con cadenza annuale (cioè 2, 3 e 4 anni dopo la prima dose)
Gardasil FUTURE II - Popolazioni analizzate e risultati Popolazione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE 1* 42 98% (5.305) (5.260) (86-100) Suscettibile non ristretta 3 (5.865) 62 (5.863) 95% (85-99) ITT 83 (6.087) 148 (6.080) 44% (26-58) *HPV 52 all arruolamento ed in altri 5 prelievi durante il follow-up ed il trattamento; HPV 16 isolato in un solo prelievo durante il follow-up
Gardasil Analisi dei 4 studi combinati - Popolazioni analizzate e risultati Popolazione Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) PPE 1 85 99% (8.579) (8.550) (93-100) Suscettibile non ristretta 3 (9.729) 121 (9.737) 98% (93-100) ITT 142 (10.291) 255 (10.292) 44% (31-55) ITT, tutti i casi da qualunque HPV 394 (10.291) 483 (10.292) 18% (7-29)
Cervarix: sintesi degli studi clinici di efficacia N. Protocollo Fase dello studio Disegno Principali esiti considerati Gruppi in studio e trattamenti ricevuti Soggetti Durata media follow up 001: Fase II 007: Follow up dello Studio 001 008: Fase III Studi multicentrici, randomizzati, in doppio-cieco, controllati Lesioni intraepiteliali cervicali di grado 1-3, o cancro cervicale, correlate a HPV 16-18 Studio 008 Gruppo vaccino: tre dosi di vaccino bivalente Gruppo controllo: tre dosi di vaccino anti epatite A 18.644 donne età 15-25 anni Gruppo vaccino n= 9.319 Gruppo controllo n= 9.325 Studio 007: 6,4 anni dopo la prima dose Studio 008: 15 mesi dopo la prima dose
Popolazione: Cervarix Studio 008: Valutazione di efficacia donne tra 15 e 25 anni di età negative per HPV 16 e 18, sia alla PCR che alla ricerca degli anticorpi specifici circolanti valutati prima di iniziare il ciclo vaccinale vaccinate con almeno una dose Follow-up: 6, 12 e 18 mesi dopo la prima dose
Cervarix Studio 008: Valutazione di efficacia Pre-specificata lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18 Post-hoc ulteriore valutazione delle lesioni CIN 2+ con infezione da più tipi di HPV. Attribuzione della lesione CIN 2+ al tipo di HPV che era già presente nei prelievi precedenti la diagnosi
Cervarix Studio 008: Valutazione di efficacia Analisi Pre-specificata Post hoc Gruppo vaccino Casi ( Partecipanti) Gruppo placebo Casi (Partecipanti) Efficacia (IC 95%) 2 21 90% (7.788) 0 (7.788) (7.838) 20 (7.838) (53-99) 100% (74-100) Esiti primari: lesioni CIN2+ da HPV 16 o 18
Strategie di vaccinazione anti-hpv Parere CSS, dell 11/01/07 gratuito per le bambine nel dodicesimo anno di età, considerare il recupero a 18 o 25 anni delle HPV- Determinazione AIFA del 28/02/2007 fascia H-RR, gratuito a carico del SSN per le bambine nel dodicesimo anno di vita (dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni)
Strategie di vaccinazione anti-hpv Conferenza Stato-Regioni (intesa del 20.12.2007) Offerta attiva e gratuita del vaccino anti-hpv Offerta attiva e gratuita del vaccino anti-hpv alle ragazze nel corso del 12 anno di vita attraverso le strutture del SSN deputate all erogazione delle vaccinazioni
Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione Raggiungimento di una copertura > 95% della popolazione target, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall inizio del programma di vaccinazione
Modalità di offerta della vaccinazione anti-hpv per Regione/Provincia Autonoma Regione/PA Coorti con offerta attiva e gratuita Offerta gratuita non attiva Co-payment Abruzzo 12 anno 12-25 anni Basilicata 12 /15 /18 /25 anno Si (offerta attiva) Fasce fuori target gratuità fino a 25 anni Calabria 12 anno Si (nate dal 3/03/95 al 31/12/1996) 14-25 anni nell ASP di Reggio Calabria Campania 12 anno No No Emilia Romagna 12 anno Si 13-17 anni Friuli VG 12 e 15 anno 16-17 anni Lazio 12 anno Si (nate dal 3/03/96 al 31/12/1996) 13-25 anni Liguria 12 anno Si 13-25 anni Lombardia 12 anno No In fase di valutazione Marche 12 anno Si 13-17 anni Molise 12 anno Si (offerta attiva) 13-25 anni
Modalità di offerta della vaccinazione anti-hpv per Regione/Provincia Autonoma (2) Regione/PA Coorti con offerta attiva e gratuita Offerta gratuita non attiva Co-payment P.A. Bolzano 12 anno Si 13-25 anni P.A. Trento 12 anno 13-25 anni Piemonte 12 e 16 anno No No Puglia 12 anno Si 13-25 anni Sardegna 12 anno No 13-17 anni Sicilia 12 anno Si (offerta attiva) 13-25 anni Toscana 12 anno dal 2008; 12 e 16 anno con recupero del 17 anno dal 2009 Si (2009 e 2010) offerta gratuita non attiva delle ragazze nel 13-14 -15 anno No Umbria 12 anno Si 13-17 anni Valle d Aosta 12 e 16 anno Si (recupero 1995 e 1996) 14-25 anni Veneto 12 anno Si (offerta attiva) 14-25 anni
Aspetti demografici ed economici della vaccinazione delle 12enni Regione/PA Coorte femminile nata nel 1997 Spesa sostenuta considerando l uso del vaccino quadrivalente ( ) Abruzzo 5715 1.908.810 Basilicata 2788 931.192 Calabria 9939 Campania 30.038 10.032.692 Emilia Romagna 16.118 Friuli V.G. 4603 Lazio 23.130 7.725.420 Liguria 5671 Lombardia 40.437 13.505.958 Marche 5224
Aspetti demografici ed economici della vaccinazione delle 12enni (2) Regione/PA Coorte femminile nata nel 1997 Piemonte 17.011 Puglia 20.855 Sardegna 6652 Spesa sostenuta considerando l uso del vaccino quadrivalente ( ) Sicilia 26.230 8.760.820 Toscana 13.732 Umbria 3385 Valle d Aosta 540 Veneto 20.788 6.943.192 P.A. Trento 2489 831.326
Casi di condilomi e costi Regione Casi condilomi da HPV 6 e 11 Costi condilomi da HPV 6 e 11 ( ) Casi evitabili con vaccino quadrival. Costi evitabili con vaccino quadrival. ( ) Abruzzo 2.262 750.930 2.239 743.420 Basilicata 1.049 348.321 1.035 344.837 Calabria 3.603 1.195.917 3.567 1.183.958 Campania 10.607 3.520.981 10.501 3.485.771 Emilia R. 6.986 2.319.087 6.916 2.295.897 Friuli V.G. 2.037 676.207 2.017 669.445 Lazio 9.812 3.257.310 9.714 3.224.737 Liguria 2.627 871.904 2.600 863.185 Lombardia 16.388 5.440.155 16.224 5.385.754 Marche 2.562 850.526 2.537 842.020 Molise 558 185.240 552 183.388
Casi di condilomi e costi Regione Casi condilomi da HPV 6 e 11 Costi condilomi da HPV 6 e 11 ( ) Casi evitabili con vaccino quadrival. Costi evitabili con vaccino quadrival. ( ) Piemonte 7.374 2.447.983 7.301 2.423.503 Puglia 7.426 2.465.145 7.352 2.440.494 Sardegna 3.018 1.001.861 2.988 991.842 Sicilia 9.063 3.008.700 8.973 2.978.613 Toscana 6.156 2.043.610 6.095 2.023.174 Trentino 1.698 563.644 1.681 558.008 Umbria 1.462 485.344 1.447 480.490 V. d Aosta 214 71.123 212 70.411 Veneto 8.153 2.706.422 8.071 2.679.358 Totale 103.056 34.210.410 102.025 33.868.306
Impatto economico e analisi di costo-efficacia Costo annuale malattie da HPV compreso tra 200-250250 milioni Prevenzione e trattamento delle lesioni cervicali pre-cancerose e del cervico-carcinoma carcinoma assorbono 210 milioni Entrambi i vaccini disponibili sono al di sotto del valore soglia per la convenienza economica Modelli economici a lungo termine indicano il vaccino quadrivalente come l opzione maggiormente costo-efficace
Conclusioni I vaccini disponibili hanno confermato di essere altamente efficaci, oltre che sicuri, nella prevenzione delle forme preneoplastiche e neoplastiche correlate ai ceppi oncogeni di più frequente riscontro La co-somministrazione con altri vaccini (in particolare il dtpa-ipv), le caratteristiche di termostabilità del vaccino bivalente, la certificazione di Pre-qualification, attribuita ad ambedue i vaccini, permettono di ipotizzare una estensione della campagna vaccinale anche nei paesi in via di sviluppo
Conclusioni Ulteriori studi sono necessari per valutare: il significato della risposta immune l identificazione di un correlato sierologico di protezione la durata della protezione