APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO ANNO VIII - N.9

APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO ANNO VIII - N.9

Deposito c/o Agenzia Italiana del Farmaco in data 28/11/2011 Codice ZINC: IT/HG/FIR/11/0019 APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO Progetto editoriale con il contributo incondizionato di

Attribuzione dei codici colore in Pronto Soccorso e sintomi dell angioedema CODICE ROSSO Urgenza Assoluta Molto critico, pericolo di vita, priorità assoluta, accesso immediato alle cure e intervento tempestivo Angioedema del volto/cavo orale/ collo, e uno dei seguenti sintomi: - disfonia - tirage e/o cornage - distress respiratorio/ F.R. >30/min - desaturazione dell ossigeno (<90%) CODICE GIALLO Pericolo Mediamente critico, presenza di rischio evolutivo, possibile pericolo di vita Localizzazione dell angioedema al cavo orale/faringeo/volto/collo Storia di angioedemi ricorrenti e dolore addominale Disfagia Sensazione, anche non obbiettivabile, di edema della lingua CODICE VERDE Intervento differibile Poco critico, assenza di rischi evolutivi e di pericolo di vita, prestazioni differibili Interessamento di altre sedi cutanee (arti, genitali ecc.) CODICE BIANCO Non urgente Non critico, pazienti non urgenti, possono essere visitati dal medico di medicina generale e tali prestazioni sono soggette a pagamento del ticket Modificato da linee guida Triage: G.U. 12/2001

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SOMMARIO 3 INTRODUZIONE pagina 5 ANGIOEDEMA: pagina 6 DEFINIZIONE, CLASSIFICAZIONE E SINTOMI LA GESTIONE DEL PAZIENTE pagina 11 IN PRONTO SOCCORSO DOCUMENTO DI CONSENSO: pagina 16 APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO SOMMARIO

4 Bimestrale di attualità in Medicina anno VIII - N. 9 Direttore Responsabile: Monica Luciani Comitato Scientifico: Corrado Blandizzi, Francesco Blasi, Giampiero Carosi, Alessandro Gringeri, Mirco Lusuardi, Sylvie Ménard, Mauro Moroni, Carlo Federico Perno, Giovanni Rosti, Elena Santagostino, Piercarlo Sarzi Puttini, Mario Scartozzi, Giuseppe Viale, Mauro Viganò, Massimo Volpe Redazione: Anna Invernizzi, Monica Luciani Direzione, redazione, amministrazione: via Gallarate 106-20151 Milano - Tel.02/3343281 Stampa: La Grafica (Molteno, LC) Pubblicazione registrata al Tribunale di Milano n.785 del 23-12-2003 clinical practice è edito da ISBN: 9788887052503 APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO

INTRODUZIONE 5 C on il termine angioedema indichiamo un edema del tessuto sottocutaneo, della sottomucosa del tratto gastroenterico e di quella laringea conseguente ad un aumento transitorio della permeabilità vascolare. Anche nell orticaria è presente un aumento della permeabilità vascolare che, però, a differenza dell angioedema, interessa gli strati più superficiali del derma. L angioedema può presentarsi isolato o più frequentemente associato all orticaria in quella che viene definita sindrome orticaria-angioedema. Le forme acute di angioedema sono frequentemente di tipo allergico mentre le forme croniche ricorrenti vengono distinte, a seconda della risposta o meno agli antistaminici, in istaminergiche e non istaminergiche. L angioedema senza orticaria non istaminergico è tipico della carenza di C1-inibitore (C1-INH) che può essere ereditaria (angioedema ereditario, AEE), legata a un deficit nel gene di C1-INH, o acquisita (angioedema acquisito, AEA), frequentemente legata a malattie linfoproliferative e/o alla presenza di autoanticorpi. Il mediatore dell angioedema da deficit di C1-INH è la bradichinina. Pertanto le manifestazioni cliniche non rispondono alla somministrazione di adrenalina, cortisonici e antistaminici e necessitano di un trattamento specifico. È importante sottolineare che quando l angioedema interessa la laringe può essere causa di morte per insufficienza respiratoria se non adeguatamente trattato. Non di rado, i pazienti con angioedema da deficit di C1-INH per molti anni non ricevono alcuna diagnosi o vengono etichettati con diagnosi errate; per di più, in presenza di una sintomatologia addominale che può mimare un quadro di addome acuto, non è infrequente che questi soggetti vengano erroneamente sottoposti ad interventi di chirurgia addominale non necessari. Inoltre, l incidenza di angioedema è sensibilmente aumentata negli ultimi anni per l ampio uso degli ACE-inibitori di cui rappresenta un effetto avverso in circa l 1% dei pazienti trattati. L angioedema anche in questo caso è mediato dalla bradichinina. In corso di terapia con ACE-inibitori, i livelli plasmatici di bradichinina sono aumentati a causa dell inibizione dell ACE, enzima implicato nel metabolismo della bradichinina. Anche in questa forma di angioedema le manifestazioni cliniche non rispondono alla terapia con cortisonici ed antistaminici. Negli ultimi anni sono in aumento i pazienti che, in occasione di un attacco acuto di angioedema, si rivolgono al Pronto Soccorso con la necessità di una rapida diagnosi differenziale, di una terapia specifica e, nei casi più gravi, di un intervento di emergenza per prevenire l ostruzione delle vie aeree. Sensibilizzare i medici del Pronto Soccorso, in particolare sui criteri diagnostici differenziali tra angioedema istaminergico e angioedema non istaminergico mediato dalla bradichinina - con particolare riguardo all angioedema ereditario - è la finalità di questo documento. Per la gestione del paziente in Pronto Soccorso si rimanda al Documento di Consenso messo a punto da un gruppo di esperti italiani impegnati in questo campo. INTRODUZIONE

ANGIOEDEMA: DEFINIZIONE, CLASSIFICAZIONE E SINTOMI 02 6 01 Classificazione clinica dell orticaria DEFINIZIONE DI ORTICARIA E ANGIOEDEMA Reazione cutanea orticoide Orticaria ordinaria Acuta (fino a 6 settimane di attività continua) Cronica (6 settimane o più di attività continua) Episodica (attività acuta intermittente o ricorrente) Orticaria fisica (riproducibile indotta dallo stesso stimolo fisico) Meccanica Orticaria da pressione ritardata Dermatografismo sintomatico Angioedema da vibrazione Termica Orticaria colinergica Orticaria da contatto freddo Orticaria localizzata da calore Altre Orticaria indotta da acqua Orticaria indotta da raggi solari Anafilassi indotta dall esercizio fisico Orticaria da contatto (contatto con allergeni o sostanze chimiche) Orticaria in corso di vasculite (definita dalla presenza di vasculite o su biopsia cutanea) Sindromi autoinfiammatorie Ereditarie Sindrome periodica cryopirin-associata Acquisite Sindrome di Schnitzler Modificato da: Zuberbier T et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline. Allergy 2006:61:316-320 orticaria e l angioedema sono sindromi cliniche L di frequente riscontro, caratterizzate da una risposta vascolare della cute e delle mucose a stimoli di diversa natura. L orticaria si manifesta con lesioni cutanee eritematopomfoidi, fugaci e pruriginose. Generalmente le lesioni hanno una durata inferiore a ventiquattro ore. La morfologia delle lesioni varia continuamente da chiazze eritematose a lesioni eritematose anulari associate o meno a pomfi (Figura 1). Le dimensioni dei singoli pomfi variano da 1-2 mm fino a vari centimetri di diametro. L orticaria è dovuta a un aumento della permeabilità vascolare a livello degli strati più superficiali del derma, secondario a liberazione di mediatori chimici vasoattivi, quali istamina e sostanze istamino-simili (Figura 2). L angioedema è definito come un edema ricorrente della cute e delle mucose non pruriginoso, causato da un transitorio aumento della permeabilità vascolare localizzato a livello degli strati più profondi della cute e delle mucose. La cute non presenta importanti variazioni di colore e temperatura. Gli edemi possono raggiungere il diametro di svariati centimetri senza una netta demarcazione rispetto ai tessuti circostanti (Figura 3). L angioedema può comparire in qualunque parte del corpo. I siti più comunemente interessati sono il volto, le labbra, le estremità, la mucosa oro-faringea, i genitali e più raramente la mucosa dell apparato gastrointestinale. Gli edemi cutanei hanno insorgenza improvvisa e regrediscono spontaneamente, non lasciando lesioni cutanee. Sebbene nel 45% dei casi l angioedema si associ ad orticaria, in quella che viene definita sindrome orticaria-angioedema, le manifestazioni di angioedema compaiono frequentemente in forma isolata o comunque con una minima componente orticarioide. Nella pratica clinica è utile distinguere gli angioedemi senza orticaria in due forme: quelle che rispondono ai farmaci della classe degli antistaminici (angioedemi istaminergici) e quelle che non rispondono (angioedemi non istaminergici). La mancata conoscenza dell eziopatogenesi dell an- E importante fare una diagnosi differenziale tra angioedema ed orticaria per evitare errori diagnostici e terapeutici APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO

Nella pratica clinica è utile distinguere gli angioedemi senza orticaria in forme istaminergiche e non istaminergiche 03 Episodio di angioedema cutaneo 7 gioedema non istaminergico può causare errori diagnostici e quindi un errato trattamento, che può mettere a rischio la vita del paziente soprattutto in situazioni di emergenza quali l edema della glottide. CLASSIFICAZIONE DELLE DIVERSE FORME DI ANGIOEDEMA Gli angioedemi istaminergici sono la forma più frequente di angioedema. Possono essere accompagnati da prurito. Sono dovuti a un rilascio di istamina da parte delle mastcellule, in seguito ad una reazione antigene-anticorpo o all esposizione a fattori esogeni come agenti chimici o fisici. In alcuni casi possono essere conseguenti a malattie infettive. Non sempre, però, è possibile identificare una causa scatenante le manifestazioni. Si parla in questi casi di angioedema istaminergico idiopatico. Gli angioedemi non istaminergici sono quelle forme di angioedema non mediate dall istamina (Figura 4). L evoluzione delle manifestazioni non viene significativamente modificata dai farmaci della classe degli antistaminici. Si ritiene che le forme di angioedema non istaminergico abbiano prevalentemente come mediatore della vasopermeabilità la bradichinina che, legandosi al recettore B2 presente sulle cellule endoteliali, determina un incremento della permeabilità vascolare attraverso l apertura delle giunzioni intercellulari. Tra gli angioedemi non istaminergici sono compresi: l angioedema da carenza ereditaria o acquisita di C1-INH, l angioedema ereditario senza carenza di C1-INH, l angioedema idiopatico e l angioedema da ACE-inibitori. Angioedema ereditario L angioedema ereditario (AEE) è una malattia rara che si trasmette con carattere autosomico dominante. La prevalenza della malattia nella popolazione è stimata intorno a 1/50.000. È dovuta a una mutazione del gene del C1-INH localizzato sul cromosoma 11. Il C1-INH è una serin-proteasi implicata nel controllo oltre che della cascata del complemento di altre cascate proteiche plasmatiche, il sistema di contatto, la coagulazione e la fibrinolisi. Un attivazione incontrollata del sistema di contatto a causa del deficit di C1-INH determina come evento finale la liberazione di bradichinina e, quindi, l incremento della permeabilità dei vasi. 04 L angioedema ereditario di tipo I e II è caratterizzato da un deficit di C1 inibitore Classificazione dell angioedema senza orticaria non istaminergico Angioedema idiopatico Angioedema ereditario (AEE) Tipo I - deficit funzionale e quantitativo di C1 INH Tipo II - deficit funzionale di C1 INH, con valori normali di C1 INH antigenico Tipo III - livelli funzionale e quantitativi di C1 INH normali (in alcuni casi associato a mutazioni del gene del fattore XII) Angioedema acquisito (AEA) Da deficit acquisito di C1-INH associato a malattia autoimmune e/o malattia linfoproliferative Da farmaci (ACE-inibitori) ANGIOEDEMA: DEFINIZIONE, CLASSIFICAZIONE E SINTOMI

8 Sono state descritte diverse mutazioni del gene di C1-INH che determinano un deficit di tale proteina. La patologia fu descritta per la prima volta nel 1882 dal dermatologo tedesco Dr. Heinrich Quinke (da cui anche il nome di angioedema di Quinke). Sono note due varianti di AEE, indistinguibili dal punto di vista clinico: AEE tipo I (85% dei casi) caratterizzato da bassi livelli plasmatici di C1-INH sia antigenici che funzionali. AEE tipo II (15% dei casi) caratterizzato da livelli plasmatici funzionali di C1-INH ridotti e da livelli antigenici normali o aumentati. Angioedema acquisito Un altra forma di angioedema da carenza di C1-INH è quella cosiddetta acquisita. L angioedema acquisito (AEA) non è dovuto a mutazioni genetiche ma ad una carenza del C1-INH per aumentato consumo. Questa forma di angioedema, più rara dell AEE, è frequentemente associata a malattie linfoproliferative e/o alla presenza in circolo di autoanticorpi anti C1- INH. Angioedema idiopatico Si definiscono così quelle forme di angioedema che non rispondono agli antistaminici e nelle quali non è dimostrabile un deficit di C1-INH. Tale forma risponde solitamente al trattamento con acido tranexamico. In alcuni casi è presente una familiarità per angioedema. Si parla in questi casi di angioedema ereditario tipo III, non associato a mutazioni del gene del Gli angioedemi non istaminergici si manifestano con angioedemi ricorrenti della cute, delle mucose del tratto gastrointestinale e delle prime vie aeree C1-INH con livelli antigenici e funzionali della proteina normali o ai limiti inferiori. L eziologia di questa forma rimane non definita. In alcuni casi sono state identificate mutazioni del gene del fattore XII della coagulazione (fattore di Hageman), che determina un aumentata attivazione del sistema di contatto. È più frequente nelle donne. Si ipotizza che gli estrogeni possano avere un ruolo nella patogenesi delle sue manifestazioni. Angioedema da ACE-inibitori Tra le forme di angioedema non istaminergico è importante ricordare quella associata al trattamento con farmaci antipertensivi della classe degli ACE-inibitori, la cui incidenza è aumentata negli ultimi anni per l ampia diffusione di questi farmaci. Bloccando l azione dell enzima ACE implicato nel catabolismo della bradichinina, questi farmaci determinano un incremento dei livelli plasmatici di bradichinina, responsabile dell aumento della vasopermeabilità e delle manifestazioni di angioedema. Si stima che questi farmaci inducano manifestazioni di angioedema in circa l 1% dei pazienti in trattamento. Le manifestazioni di angioedema possono comparire subito dopo o dopo diversi anni dall inizio del trattamento. SINTOMATOLOGIA Le diverse forme di angioedema istaminergiche e non istaminergiche sono sul piano clinico difficili da distinguere, manifestandosi con edemi ricorrenti della cute e delle mucose, senza una causa scatenante apparentemente identificabile. Gli angioedemi istaminergici interessano prevalentemente i distretti cutanei, potendo comunque manifestarsi anche con angioedemi della mucosa orale e delle prime vie aeree; possono essere accompagnati da prurito e da una minima componente di orticaria. Il principale criterio di distinzione degli angioedemi istaminergici da quelli non istaminergici è la risposta al trattamento con antistaminici e cortisonici. APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO

Gli angioedemi non istaminergici si manifestano con angioedemi ricorrenti della cute, delle mucose del tratto gastrointestinale e delle prime vie aeree. Hanno una durata di circa 2-5 giorni e non rispondono al trattamento con farmaci antistaminici o cortisonici. Manifestazioni cliniche di angioedema da deficit di C1-INH Nell AEE le manifestazioni cliniche compaiono generalmente intorno alla seconda decade di vita e, nella maggior parte dei casi, è presente una storia familiare di angioedema. Esiste un 25% di casi con familiarità negativa nei quali sono presenti mutazioni de novo del gene del C1-INH. Alcuni pazienti con AEE manifestano sintomi prodromici quali eritema marginato, astenia, malessere generale, irritabilità. Gli eventi scatenanti un attacco di angioedema includono stress emotivi, traumi, infezioni, cambiamenti ormonali nelle donne (es. ciclo mestruale, gravidanza), terapia con estrogeni e ACE-inibitori. Spesso però non è possibile riconoscere una chiara causa scatenante degli attacchi. L angioedema cutaneo ha tipicamente un andamento lento: esso provoca una deformazione del distretto colpito, che aumenta progressivamente fino a raggiungere l estensione massima in 12-36 ore e poi regredisce completamente nel giro di 2-5 giorni. Più spesso viene interessato un singolo distretto; tuttavia non è infrequente una localizzazione multipla o un andamento migrante. E importante sottolineare che qualsiasi edema del volto può estendersi alla mucosa oro-faringea e alla laringe, evenienza quest ultima che può mettere a rischio la vita dei pazienti. L angioedema della mucosa (Figura 5) del tratto gastrointestinale si manifesta con una grave sintomatologia addominale, spesso difficilmente distinguibile dall addome acuto. Queste forme L edema della parete intestinale può mimare un addome acuto ed esporre il paziente ad inutili interventi chirurgici 05 Angioedema della mucosa intestinale 9 Wong RC et al. Gastroenterology 1999 06 Diagnosi differenziale del dolore addominale Dolore addominale da infiammazione Dolore addominale da ostruzioni Dolore addominale da perforazione Caratteristiche Dapprima leggero, aumenta Esordio lento e progressivo. Esordio improvviso "a pugnalata". del dolore progressivamente Dolore intermittente e spasmodico, Il dolore raggiunge subito di tipo colico la massima intensità Reazione Possibile, localizzata, Rara Reazione di difesa addominale di difesa dolorabilità alla palpazione diffusa, invincibile e lignea Vomito Possibile, alimentare o biliare Se presente, abbondante e ripetuto. Possibile, ematico o caffeano Alimentare, biliare o fecaloide Febbre Possibile febbre settica Rara Rara Shock Raro Raro Spesso presente ANGIOEDEMA: DEFINIZIONE, CLASSIFICAZIONE E SINTOMI

07 10 durano nella fase acuta da 12 a 48 ore e possono associarsi a vomito e, meno frequentemente, diarrea. Non esistono elementi che consentano una differenziazione certa dell attacco addominale di angioedema da una emergenza chirurgica (Figura 6). All emocromo può essere presente modesta leucocitosi ed un incremento della PCR. Laringoscopia durante e dopo angioedema dell epiglottide In mancanza di dati clinici o di laboratorio certi, si raccomanda di trattare subito il paziente con terapia specifica per attacco acuto Tsunoda K et al. Laryngoscope 2000 L ecografia può mostrare la presenza di versamento libero addominale. Pertanto, in mancanza di dati clinici o laboratoristici certi, si raccomanda di usare il criterio ex juvantibus: trattare con terapia specifica per attacco acuto di angioedema da carenza di C1- INH - derivato plasmatico o icatibant - e quindi, in assenza di risposta clinica entro due ore, privilegiare l ipotesi di emergenza chirurgica. L evenienza clinica più grave dell AEE è l edema laringeo (Figura 7). Questa localizzazione è presente in più della metà dei pazienti ed è causa di morte per soffocamento nel 25-30% dei pazienti non trattati. Anche l edema laringeo ha una progressione lenta, nell arco di alcune ore, ma il passaggio dai sintomi di edema laringeo quali sensazione di corpo estraneo in gola, disfagia, disfonia e dispnea fino all insufficienza respiratoria acuta può essere difficilmente prevedibile ed estremamente repentina (Figura 8). L angioedema da deficit acquisito di C1-INH (AEA) compare più tardivamente, generalmente intorno alla quarta-quinta decade di vita, e non si associa a storia familiare di angioedema. Clinicamente non è distinguibile dall AEE se non per la possibile associazione con autoanticorpi anti C1- INH o malattie linfoproliferative. 08 Caratteristiche cliniche e gestione dell angioedema Tipologia Anafilassi Angioedema idiopatico Angioedema idiopatico AEE1 e AEE2 AEE3 AEA ACE-inibitore (istamino-responsivo) (non istamino-responsivo) dipendente Tempo Minuti Ore Ore d insorgenza Fattori Cibo, farmaci, Nessuna Non noti Traumi, infezioni, stress emotivi, ACE-inibitore precipitanti punture d insetto correlazione estrogeni, ACE-inibitori. Linfoma, mal. autoimmuni Terapia acuta Adrenalina Antistaminici, Osservazione C1 inibitore concentrato Osservazione (antistaminici, corticosteroidi e mantenimento plasmatico e mantenimento corticosteroidi, (adrenalina) pervietà vie aeree Icatibant pervietà vie aeree reidratazione) (icatibant?) (icatibant?) Modificato da Grigoriadou S. e Longhurst HJ. Clinical and Experimental Immunology, 2009; 155: 367 377 APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO

LA GESTIONE DEL PAZIENTE IN PRONTO SOCCORSO Il Pronto Soccorso è il luogo a cui più frequentemente si rivolgono i pazienti in corso di attacco acuto di angioedema. Spesso si tratta di un primo episodio di angioedema; talvolta invece rappresenta un sintomo ricorrente all interno di un quadro clinico già definito o, più frequentemente, ancora da inquadrare. In caso di attacco acuto di angioedema che interessa le alte vie respiratorie viene raccomandato al paziente di rivolgersi tempestivamente al Pronto Soccorso senza aspettare che l attacco raggiunga la sua massima manifestazione. Il personale di Pronto Soccorso ha pertanto un ruolo fondamentale nel riconoscere il tipo di angioedema, valutarne la gravità e trattarlo correttamente. Di seguito riportiamo una sintesi del Documento di Consenso elaborato dagli esperti italiani. Valutazione del triage Nella maggior parte dei casi gli attacchi acuti di angioedema interessano distretti cutanei periferici e non sono di norma pericolosi per il paziente. Tendono a regredire spontaneamente, anche in assenza di trattamento specifico. Come già accennato precedentemente, la vera emergenza medica è rappresentata dall edema della glottide, il cui mancato riconoscimento e/o trattamento può essere fatale per il paziente. Non bisogna però dimenticare che le manifestazioni di angioedema a carico del volto e della mucosa del cavo orale possono evolvere in angioedemi della glottide e che le manifestazioni addominali danno luogo a sindromi molto dolorose e debilitanti per il paziente. All ingresso del Pronto Soccorso, sulla base della sintomatologia obiettivabile, verrà quindi assegnato un codice di gravità (Figura 1). In presenza di sintomi di interessamento delle alte vie respiratorie (es. disfonia, dispnea, tachipnea) o di edema della glottide verrà assegnato un codice rosso. Il codice giallo verrà attribuito in presenza di edema del volto, del cavo orale o del collo e nei casi di sintomatologia dolorosa gastro-intestinale. Il codice verde verrà utilizzato per tutte le manifestazioni di edema cutaneo dei distretti periferici. Valutazione del medico Una volta assegnato un codice di gravità è necessario che il medico d urgenza valuti eventuali segni e sintomi che permettano una diagnosi differenziale tra le diverse forme di angioedema. È, inoltre, importante riconoscere immediatamente i sintomi sentinella di interessamento delle aree critiche per intervenire precocemente. In particolare, la presenza di un vistoso angioedema delle labbra, della lingua o delle strutture del palato molle deve allertare il medico rispetto a una possibile rapida compromissione delle condizioni del paziente e all eventuale necessità di manovre di emergenza finalizzate al mantenimento della pervietà delle vie aeree. Andrà, quindi, raccolta un accurata anamnesi, con particolare attenzione a: eventuale precedente diagnosi di angioedema con indicazioni terapeutiche specifiche età del paziente storia familiare (positiva nella maggior parte dei casi di AEE) 01 Attribuzione dei codici colore in Pronto Soccorso e sintomi di angioedema CODICE ROSSO CODICE GIALLO Urgenza Assoluta Pericolo Molto critico, pericolo di vita, priorità assoluta, accesso immediato alle cure e intervento tempestivo Mediamente critico, presenza di rischio evolutivo, possibile pericolo di vita 11 Angioedema del volto/cavo orale/ collo, e uno dei seguenti sintomi: - disfonia - tirage e/o cornage - distress respiratorio/ F.R. >30/min - desaturazione dell ossigeno (<90%) Localizzazione dell angioedema al cavo orale/faringeo/volto/collo Storia di angioedemi ricorrenti e dolore addominale Disfagia Sensazione, anche non obbiettivabile, di edema della lingua CODICE VERDE Intervento differibile Poco critico, assenza di rischi evolutivi e di pericolo di vita, prestazioni differibili Interessamento di altre sedi cutanee (arti, genitali ecc.) Il personale di Pronto Soccorso ha un Non critico, pazienti non urgenti, ruolo fondamentale nel riconoscere la CODICE Non urgente possono essere visitati dal medico BIANCO di medicina generale e tali prestazioni tipologia di angioedema, valutarne la sono soggette a pagamento del ticket gravità e trattarlo correttamente Modificato da linee guida Triage: G.U. 12/2001 LA GESTIONE DEL PAZIENTE IN PRONTO SOCCORSO

12 caratteristiche di altri eventuali attacchi (presenza di orticaria o prurito, localizzazioni, durata, efficacia del trattamento) presenza di eventuali fattori scatenanti l attacco acuto (farmaci, alimenti, puntura di insetto) assunzione di farmaci antipertensivi della classe degli ACE-inibitori presenza di segnali d allarme (come disfagia, raucedine, difficoltà a pronunciare frasi complete, dispnea), di edema della lingua, della zona periorale e del collo presenza di dolori addominali a tipo colica (più frequenti nelle forme da carenza ereditaria o acquisita di C1-INH) presenza di sintomi prodromici, quali parestesie, eritema marginato, malessere generale, astenia (più frequenti nelle forme da carenza ereditaria o acquisita di C1-INH) patologie linfoproliferative o autoimmuni (es. tiroiditi, LES) associate. DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA 02 Diagnosi differenziale In occasione del primo episodio o in presenza di attacchi ricorrenti non definiti, la diagnosi differenziale include: le forme allergiche di angioedema (es. da alimenti, punture d insetto, da farmaco), nelle quali è possibile di solito trovare un rapporto temporale diretto di causa/effetto le forme di angioedema da ACE-inibitori, nelle quali l angioedema può comparire dopo la prima assunzione di tale farmaco o più frequentemente dopo diversi anni di terapia Criteri diagnostici per l angioedema ereditario Criteri clinici Angioedema sottocutaneo, non pruriginoso, non eritematoso, autolimitante, solitamente ricorrente e di lunga durata (>12 ore), con nessuna o scarsa orticaria, talvolta preceduto da eruzione cutanea a tipo eritema marginato Dolori addominali ricorrenti (spesso con vomito e/o diarrea) senza altra causa, a risoluzione spontanea in 12-72 ore Edemi laringei ricorrenti Storia familiare di angioedema da carenza di C1-inibitore Criteri di laboratorio Livelli antigenici di C1-inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il primo anno di vita Livelli di attività funzionale di C1-inibitore <50% del normale in 2 determinazioni separate e dopo il primo anno di vita Mutazioni del gene di C1-inibitore che altera la sintesi e/o la funzione della proteina SIMEU Journal Speciale settembre 2010 le forme ricorrenti di angioedema ereditario o acquisito le forme di angioedema idiopatico non istaminergico (non responsive o parzialmente responsive al trattamento standard con antistaminici, cortisonici e, nei casi più gravi, con adrenalina). Criteri diagnostici per l angioedema ereditario Dal momento che la presentazione clinica dell angioedema ereditario può essere simile a forme di angioedema dovute ad altre cause, sono stati definiti dei criteri diagnostici che combinano dati clinici e di laboratorio. I criteri clinici sono rappresentati da angioedema sottocutaneo, non pruriginoso, non eritematoso, autolimitantesi, ricorrente e di lunga durata (più di 12 ore), non associato ad orticaria; dolori addominali ricorrenti accompagnati o meno da vomito e/o diarrea a risoluzione spontanea in 12-72 ore; edemi laringei ricorrenti; storia familiare positiva per angioedema da carenza di C1-INH. Entrano in diagnosi differenziale le forme allergiche di AE, le forme di AE da ACE-inibitori, le forme ricorrenti di AEE o AEA, le forme di AE idiopatico non istaminergico APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO

I criteri di laboratorio (meno utili di quelli clinici per quanto riguarda la diagnosi differenziale in regime di urgenza) comprendono: livelli antigenici di C1-INH < 50% del normale in due determinazioni separate e dopo il primo anno di vita; livelli di attività funzionale di C1-INH < 50% del normale in due determinazioni separate e dopo il primo anno di vita; mutazione del gene di C1-INH che altera la sintesi o la funzionalità della proteina (Figura 2). La diagnosi viene stabilita in base alla presenza di almeno un criterio clinico e di almeno un criterio di laboratorio. Possono essere presenti altri dati laboratoristici, quali una modesta leucocitosi e un innalzamento dei livelli plasmatici della proteina C reattiva e del D-Dimero, tuttavia assolutamente non specifici e quindi di nessun ausilio diagnostico. Inoltre, alcuni esami strumentali come la TC dell addome e l ecografia addominale possono fornire indicazioni aggiuntive per valutare l edema delle anse intestinali o versamenti liberi in addome. La fibrolaringoscopia permette la valutazione del grado di interessamento delle alte vie respiratorie. La saturimetria periferica non è invece un parametro affidabile per il monitoraggio clinico del paziente con edema del cavo orale o della glottide, rimanendo spesso normale anche in caso di severo edema della prime vie respiratorie. Terapia dell attacco acuto L angioedema senza precedente definizione diagnostica e/o indicazione terapeutica, va trattato con terapia standard a base di cortisone, antistaminici e di adrenalina (in caso di coinvolgimento delle vie respiratorie). Nell eventualità che il paziente non risponda alla terapia standard va considerato l impiego di farmaci specifici per le forme di angioedema da carenza di C1-INH: il concentrato plasmatico dell inibitore umano della C1-esterasi e l icatibant (Figura 3). Si ricorda che nei casi di colica addominale nei pazienti affetti da angioedema ereditario il trattamento con tali farmaci può essere un criterio ex juvantibus per distinguere un attacco acuto addominale da un emergenza chirurgica: in caso di un mancato miglioramento sintomatologico va considerata l ipotesi di una manovra chirurgica. 03 Se il paziente non risponde alla terapia standard, vanno considerati i farmaci specifici per la carenza di C1-INH Terapia con icatibant Gli obiettivi del trattamento dell angioedema ereditario sono la riduzione della mortalità e delle complicanze dell attacco. Icatibant, il primo inibitore competitivo selettivo per i recettori B2 della bradichinina, viene somministrato per via sottocutanea alla dose di 30 mg/3 ml. Il farmaco mostra un profilo farmacocinetico e farmacodinamico idoneo all utilizzo in situazioni di emergenza: biodisponibilità assoluta del 97% tempo di massima concentrazione di 0,5 ore, con volume di distribuzione di circa 20-25 L emivita di circa 1-2 ore. Icatibant è ampiamente metabolizzato da enzimi proteolitici in metaboliti inattivi, che sono in gran parte eliminati nelle urine, senza interferire con gli isoenzimi del citocromo P450. Gli studi registrativi di fase III in doppio cieco e multicentrici - FAST 1 e 2 - hanno randomizzato 130 pazienti che nei sei mesi precedenti avevano avuto più di 7 attacchi di angioedema ereditario cutaneo o addominale con sintomi moderati/severi. I risultati indicano che icatibant ha raggiunto gli endpoint di efficacia (Figura 4) in un tempo statisticamente minore rispetto al comparatore, e con un ottimo profilo di sicurezza. 13 Trattamenti farmacologici per l angioedema ereditario da deficit di C1-inibitore Principio attivo Indicazioni Via di somministrazione Dosaggio Inibitore umano Attacco acuto Endovena 20 U/kg della C1-esterasi Profilassi a breve termine Icatibant Attacco acuto Sottocutanea 30 mg Danazolo Profilassi Orale 50-200 mg/die* a lungo termine Profilassi a breve termine Acido tranexamico Profilassi Orale 2-3 g/die* a lungo termine * Dose minima efficace SIMEU Journal 2010 LA GESTIONE DEL PAZIENTE IN PRONTO SOCCORSO

04 14 Icatibant è il primo antagonista Periodo di osservazione e dimissioni dei recettori B2 della bradichinina indicato per il trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario da carenza di C1 inibitore Outcome clinici degli studi registrativi FAST 1 e FAST 2 Outcome FAST 1 FAST 2 Icatibant Placebo P Icatibant Acido P (n=27) (n=29) (n=36) tranexamico (n=38) Tempo al miglioramento 0.14 <0.001 significativo dei sintomi (endpoint primario) - ore Mediana 2.5 4.6 2.0 12.0 IQR 1.1-6.0 1.8-10.2 1.0-3.5 3.5-25.4 Tempo al primo miglioramento dei sintomi - ore A giudizio del paziente <0.001 <0.001 Mediana 0.8 16.9 0.8 7.9 IQR 0.5-2.0 3.2-NA 0.4-1.4 1.1-NA A giudizio del medico <0.001 <0.001 Mediana 1.0 5.7 1.5 6.9 IQR 0.8-2.0 2.0-11.2 0.7-3.0 4.0-13.8 Tempo alla risoluzione 0.08 <0.001 quasi completa dei sintomi - ore Mediana 8.5 19.4 10.0 51.0 IQR 2.5-31.5 10.2-55.7 2.8-23.2 12.0-79.5 Risoluzione clinicamente 67 46* 0.18 80* 31** <0.001 significativa dei sintomi (46-84) (28-66) (63-92) (16-48) a 4 ore post trattamento NA- dati non disponibili; CI intervallo di confidenza; IQR range interquartile *Dato mancante per un paziente **Dato mancante per due pazienti Ottenuta la remissione dei sintomi, il paziente andrà dimesso dopo un periodo di osservazione, che varierà in funzione della gravità del quadro clinico di presentazione: codice rosso con impegno respiratorio: il paziente non potrà essere dimesso prima della completa risoluzione dell attacco codice giallo: il periodo di osservazione varia in base alla storia clinica: - pazienti con un primo episodio di angioedema dovranno rimanere in osservazione almeno 6 ore; - pazienti con precedente diagnosi saranno dimessi ottenuto il miglioramento della sintomatologia codice verde: il paziente può essere dimesso a partire dall iniziale miglioramento della sintomatologia. Controlli post-dimissioni Dopo un primo episodio di angioedema o in caso di forme ricorrenti non diagnosticate si deve consigliare la prosecuzione della terapia antiallergica con cortisonici e antistaminici per qualche giorno e raccomandare una visita presso un centro specialistico per una migliore definizione diagnostica dell angioedema. In presenza di angioedema comparso durante terapia con ACE-inibitore, si raccomanda la sospensione di tale terapia e la sostituzione con un farmaco antipertensivo di classe diversa. Risultati: l endpoint primario è stato raggiunto in 2.5 ore con icatibant versus 4.6 ore con placebo nello studio FAST-1 (P=0.14 ); mentre nel FAST- 2 il significativo miglioramento dei sintomi, è stato raggiunto in 2 ore dopo la somministrazione di icatibant rispetto alle 12 ore con l inibitore della fibrinolisi, l acido tranexamico (P<0.001). Parallelamente, icatibant ha quasi completamente risolto i sintomi in un tempo altamente significativo rispetto all acido tranexamico (10 ore vs 51 ore; p<0.001). La percentuale di pazienti con risposta-significativo miglioramento dei sintomi a 4 ore dopo l inizio del trattamento è stata del 67% nel FAST-1 e del 80% nel FAST-2 per il braccio icatibant versus il 46% e il 31% ( P<0.001), del braccio di confronto rispettivamente. In entrambi gli studi il tempo di primo miglioramento dei sintomi è stato giudicato sia dal paziente, sia dal medico significativamente più breve pari ad un ora - nel braccio icatibant. Inoltre, il braccio del trial in aperto ha evidenziato un rapido miglioramento della sintomatologia con icatibant anche nei pazienti affetti da attacchi di edema della glottide. Cicardi M, et al. N Engl J Med 2010;363:532-41 Conclusioni In conclusione, è auspicabile che grazie a una migliore conoscenza delle diverse forme di angioedema e dei trattamenti, i pazienti con AEE non vadano più incontro a rischio di soffocamento in caso di edema della glottide o subiscano interventi chirurgici non necessari in caso di attacchi addominali. Un pronto utilizzo delle terapie specifiche per l AEE può inoltre ridurre drasticamente la durata degli attacchi, con conseguente miglioramento della qualità di vita dei pazienti. APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO

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DOCUMENTO DI CONSENSO APPROCCIO AL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO FACULTY Paolo Bellis Medicina d Urgenza, P.O. S. Maria di Loreto Mare, ASL Napoli 1 Centro Giuliano Bertazzoni Dipartimento di Emergenza - Pronto Soccorso, Policlinico Umberto I, Università La Sapienza, Roma Mauro Cancian Clinica Medica I, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università di Padova Maurizio Chiesa Pronto Soccorso e Medicina d'urgenza, Ospedale S. Antonio, ULSS 16 Padova Marco Cicardi Medicina Interna, Ospedale Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano Paolo Cremonesi Pronto Soccorso e Medicina D'Urgenza, Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genova Pietro Marino Medicina d Urgenza, A.O. Fatebenefratelli, Milano Nicola Montano Dipartimento di Scienze Cliniche, Ospedale Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano Claudia Morselli Medicina d Urgenza, AUSL Imola (BO) Francesco Ottaviani Otorinolaringoiatria, Ospedale Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano Roberto Perricone Reumatologia, Scuola di Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Tor Vergata, Roma Massimo Triggiani Medicina Clinica e Scienze Cardiovascolari ed Immunologiche, Università Federico II di Napoli Andrea Zanichelli Dipartimento di Scienze Cliniche, Ospedale Luigi Sacco, Università degli Studi di Milano

DOCUMENTO DI CONSENSO INTRODUZIONE Con il termine angioedema si identifica un edema del tessuto sottocutaneo, della sottomucosa del tratto gastroenterico e di quella laringea dovuto ad un aumento transitorio di permeabilità vascolare. Quando l angioedema interessa la laringe può essere causa di morte per insufficienza respiratoria acuta. L interessamento degli strati più profondi del derma lo differenzia dall orticaria che rappresenta sempre un aumento della permeabilità vascolare, ma negli strati più superficiali (1,2). Orticaria e angioedema ricorrono spesso in associazione, come nella sindrome orticaria-angioedema, ma possono anche presentarsi separatamente (3). Le forme acute di angioedema sono frequentemente allergiche mentre quelle cronicamente ricorrenti possono essere distinte, in base alla risposta alla somministrazione di antistaminici, in forme istaminergiche (responsive) e non istaminergiche (non responsive). L angioedema senza orticaria non istaminergico è tipico della carenza di C1-inibitore, ereditaria o acquisita, ed è mediato dalla bradichinina. L angioedema da deficit di C1 inbitore non risponde al trattamento con adrenalina, cortisonici ed antistaminici e richiede un trattamento specifico. L incidenza di angioedema è cresciuta con l uso degli ACE inibitori di cui rappresenta un effetto avverso in quasi 1% dei soggetti trattati (4). Sono quindi in aumento i pazienti che, in occasione di un attacco acuto di angioedema, si rivolgono al Pronto Soccorso con la necessità di una rapida diagnosi differenziale, di una terapia specifica e, nei casi più gravi, di un intervento di emergenza per prevenire l ostruzione delle vie aeree. Con questa premessa, l 11 maggio 2010 si è tenuta a Milano una Consensus Conference a cui hanno partecipato medici con competenze specifiche nel campo dell angioedema, resposabili di unità operative di medicina d urgenza e Pronto Soccorso e specialisti otorinolaringoiatri. Lo scopo dell incontro era quello di stabilire un approccio diagnostico e terapeutico condiviso al paziente che si presenta in Pronto Soccorso con un attacco di angioedema. Di seguito presentiamo il risultato di questo lavoro. GESTIONE DEL PAZIENTE CON ANGIOEDEMA IN PRONTO SOCCORSO Il Pronto Soccorso rappresenta il luogo ove più frequentemente si rivolgono i pazienti in corso di attacco acuto di angioedema. Spesso capita che il paziente che giunge in Pronto Soccorso manifesti per la prima volta un episodio di angioedema oppure ne abbia già presentati in passato senza che sia stata posta una chiara diagnosi. Più raramente i pazienti che si rivolgono al Pronto Soccorso hanno già una diagnosi definita della loro forma. Per questa ragione il Pronto Soccorso rappresenta il luogo dove è più frequentemente richiesto un inquadramento diagnostico oltre che un pronto intervento terapeutico. Nell intento di aiutare il personale di Pronto Soccorso ad inquadrare il tipo di angioedema, valutarne la gravità, e trattarlo correttamente, sono stati individuati i seguenti criteri di valutazione di triage e del medico in presenza di angioedema (edema circoscritto, di recente insorgenza, non secondario ad un evento locale come trauma, puntura di insetto o altra causa ben definita).

DOCUMENTO DI CONSENSO VALUTAZIONE DI TRIAGE Chiedere se il paziente ha con sé una documentazione medica con indicazioni in merito alla patologia. Assegnazione del codice di gravità in presenza di angioedema o storia di angioedemi cutanei o viscerali Rosso in presenza di: angioedema del volto/cavo orale/collo, e uno dei seguenti sintomi: - disfonia - tirage e/o cornage - distress respiratorio/f.r. >30/min - desaturazione dell ossigeno (<90%) Giallo in presenza di: localizzazione dell angioedema al cavo orale/faringeo/volto/ collo storia di angioedemi ricorrenti e dolore addominale disfagia sensazione, anche non obbiettivabile, di edema della lingua Verde in presenza di: interessamento di altre sedi cutanee (arti, genitali ecc.). VALUTAZIONE DEL MEDICO Rilevare: dispnea tachipnea tirage cornage disfonia disfagia eventuale precedente diagnosi di angioedema/ angioedema ereditario con indicazioni terapeutiche specifiche localizzazione ed estensione distretti cutanei (volto, collo, arti, genitali, tronco ecc) cavo orale/faringeo/laringeo gastrointestinale presenza di orticaria durata e progressione dei sintomi. Diagnosi differenziale delle forme di angioedema in assenza di precedenti diagnosi forme allergiche (rapporto temporale causa/effetto) da alimenti da farmaci (FANS, antibiotici, nuovo farmaco ecc.) da ACE-inibitori (anche senza rapporto causa effetto o recente introduzione) puntura d insetto (entomodermatosi) forme familiari forme ricorrenti di angioedema non responsive/parzialmente responsive al trattamento standard con (adrenalina), cortisone ed antistaminico. Esami strumentali: quando richiederli e quali esami richiedere In caso di interessamento delle alte vie respiratorie fibrolaringoscopia (se disponibile in urgenza) In caso di dolore addominale Rx diretta dell addome (possibili livelli idro-aerei per occlusione) Ecografia dell addome (possibile piccolo versamento peritoneale, edema delle anse) TC addome con mdc (possibile edema delle anse). Esami di laboratorio che possono essere alterati in corso di angioedema: Emocromo (leucocitosi) PCR D-Dimero. Segnali d allarme peggioramento della dispnea, della disfagia e/o non risposta alla terapia standard (adrenalina, cortisone e antistaminico o a trattamento specifico nelle forme già diagnosticate) N.B.: in questi casi la saturimetria non è un parametro affidabile per il monitoraggio clinico del paziente, rimanendo spesso nel range di normalità anche in caso di severo edema delle prime vie respiratorie. Da quando il paziente inizia a desaturare alla completa chiusura delle vie aeree superiori possono passare pochi attimi.

DOCUMENTO DI CONSENSO Intervento terapeutico In caso di angioedema senza precedente definizione diagnostica e/o indicazione terapeutica: terapia standard con - cortisone - antistaminico anti H1 e anti H2 - adrenalina in caso di impegno respiratorio alto o interessamento del volto se il paziente non risponde a terapia standard e angioedema in evoluzione considerare utilizzo di altri farmaci off-label (se possibile acquisire consenso): - icatibant (30mg/3ml iniezione s.c.) soprattutto se angioedema in caso di terapia con ACE-inibitori (5) - C1-inibitore derivato plasmatico 20 UI/kg, infusione e.v. soprattutto se familiarità per angioedema In caso di paziente con angioedema ereditario già diagnosticato, somministrare uno dei seguenti farmaci: C1-inibitore derivato plasmatico 20 UI/kg, infusione e.v. (6) icatibant (30mg/3ml - 1 siringa preriempita) non più di 3 somministrazioni nelle 24 ore (7) in assenza di C1 inibitore o di icatibant infondere 2 sacche di plasma fresco congelato fino a 90 kg, 3 sacche oltre 90 Kg (8,9). Periodo di osservazione e dimissioni In caso di impegno respiratorio, il paziente deve restare nel DEA fino alla risoluzione completa dei sintomi e dei segni che hanno caratterizzato la fase acuta e quindi può essere dimesso. Per i pazienti con codice giallo differenziare il paziente che ha già la diagnosi da chi non ha la diagnosi. Se si tratta del primo episodio e/o l angioedema non è chiaramente inquadrato, mantenere sempre un periodo di almeno 6 ore di osservazione. Se si tratta di un paziente con diagnosi già ben definita la dimissione può avvenire a partire da quando vi è un chiaro miglioramento dei sintomi. I pazienti con angioedema cui è stato assegnato un codice verde sono da considerarsi dimissibili a partire dall iniziale miglioramento anche se solo soggettivo. Il ricovero è indicato in caso di progressione dell angioedema, permanente instabilità clinica o incertezza diagnostica. Nel paziente con angioedema addominale da carenza di C1-INH (ereditario o acquisito), il problema diagnostico maggiore è rappresentato dalla differenziazione dell attacco acuto di angioedema da un emergenza chirurgica. Non esistendo criteri clinici o laboratoristici certi si raccomanda di usare il criterio ex juvantibus. Trattare con C1- inibitore o icatibant ed in assenza di miglioramento entro 2 ORE privilegiare l ipotesi chirurgica. CONSIGLI/CONTROLLI POST-DIMISSIONE Se l angioedema non è diagnosticato (primo episodio o forme ricorrenti), consigliare prosecuzione terapia con cortisone ed antistaminico nei giorni successivi (es. prednisone 25 mg 1 cp per 3 giorni, poi ½ cp x altri 3 giorni e quindi sospendere e antistaminico per 3 giorni) e quindi proporre valutazione specialistica. Se angioedema in corso di terapia con ACE-inibitori, sostituire tali farmaci con altra categoria di antipertensivi. BIBLIOGRAFIA 1) Grattan C et al. Management and diagnostic guidelines for urticaria and angio-oedema. Br J Dermatol. 2001; 144 (4): 708-14. Review. 2) Powell RJ et al. BSACI guidelines for management of chronic urticaria and angio-oedema. Clin Exp Allergy. 2007; 37 (5): 631-50. 3) Zingale L, Beltrami L, Zanichelli A et al. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ 2006; 175 (9): 1065-70. 4) Lin RY et al. Pattern of hospitalizations for angioedema in New York between 1990 and 2003. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 95 (2): 159-66. 5) Bas M, Greve J, Stelter K et al. Therapeutic effect of Icatibant in Angiodema induced by Angiotensin - Converting Enzyme Inhibitors: A case series. Annals of Emergency Medicine 2010; 56:278-282 6) Craig TJ, Levy RJ, Wasserman RL et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009 Oct; 124 (4): 801-8. Epub 2009; Sep 19. 7) Cicardi M, Banerji A, Bracho F, et al. Icatibant, a New Bradykinin-Receptor Antagonist, in Hereditary Angioedema. N Engl J Med 2010; 363: 532-41 8) Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL et al. Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98 (4): 383-8. 9) Pekdemir M, Ersel M, Aksay E et al. Effective treatment of hereditary angioedema with fresh frozen plasma in an emergency department. J Emerg Med 2007; 33 (2): 137-9.