Sviluppo di nuovi farmaci e fasi degli studi clinici Massimo Di Maio SCDU Oncologia, AO Ordine Mauriziano Dipartimento di Oncologia Università degli Studi di Torino massimo.dimaio@unito.it
La metodologia delle sperimentazioni cliniche è, per sua natura, evolutiva e adattativa.
Marc Ratain, 2006: We now need to pay as much attention to clinical trial methodology as we have paid to drug discovery Laura J. Michaelis & Marc J Ratain Measuring response in a post-recist world: From black and white to shades of grey Nature Reviews Cancer 2006
Le fasi di sviluppo dei farmaci FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4
Le fasi di sviluppo dei farmaci FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4 quale dose è quella da impiegare nello sviluppo clinico?
Studi di fase 1: problematiche Minimizzare il numero di pazienti trattati con dosi molto basse (probabilmente non tossiche, ma potenzialmente inattive) Minimizzare il rischio di tossicità irreversibili e potenzialmente letali
La (prei)storia
La (prei)storia
Fase I: MTD (maximum tolerated dose) o MTID (minimum target-inhibiting dose)? toxicity effect target effect tumor response dose Specificità: bassa
Fase I: MTD (maximum tolerated dose) o MTID (minimum target-inhibiting dose)? toxicity effect target effect tumor response target effect tumor response toxicity dose dose Specificità: bassa alta
Postel-Vinay S et al, Ann Oncol (2016) 27 (2): 214-224.
Postel-Vinay S et al, Ann Oncol (2016) 27 (2): 214-224.
Alcune criticità delle fasi 1 con i nuovi farmaci immune-checkpoint inhibitors La relazione dose-risposta è meno chiara La tossicità può manifestarsi dopo un certo tempo: il tradizionale modello di 1 ciclo di osservazione non è ottimale
FASE 1 Nel consenso informato Obiettivo primario: lo studio tossicologico Esiste un rischio (controllato) di andare incontro a tossicità inattese e gravi Beneficio terapeutico atteso mediamente scarso In oncologia la probabilità di risposta era inferiore al 5% Maggiore con i farmaci a bersaglio molecolare
Le fasi di sviluppo dei farmaci FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4 quanto è attivo il farmaco sulla malattia?
La fase 2 ha lo scopo di determinare se un nuovo trattamento è sufficientemente sicuro e attivo da raccomandarne la sperimentazione di fase 3 non produce conoscenze definitive sulla efficacia di un nuovo trattamento, ma solo informazioni preliminari
Obiettivi fase 2 Descrivere la attività (activity) del trattamento in studio Descrivere la sicurezza (safety) del trattamento in studio
Fase 2 ATTIVITA capacità del trattamento di indurre le modificazioni della malattia grazie alle quali si presume che l ammalato possa avere un beneficio Ipertensione Patologia Indice di attività Riduzione della pressione arteriosa Cancro AIDS Epatiti croniche Riduzione della massa tumorale Aumento dei CD4 Riduzione della carica virale Riduzione delle transaminasi Riduzione della carica virale
Gli strumenti di misura in uno studio di fase 2 Activity Valutazione della risposta obiettiva: WHO RECIST* Altri criteri (es. immune-related response criteria) *Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
FASE 2 Nel consenso informato Attività del trattamento ignota e quindi rischio di inefficacia Eventuale esistenza di alternative terapeutiche Tossicità non ancora ben definita, soprattutto a medio e lungo termine
Studi non controllati PROBLEMI: Variabilità del decorso Selezione della popolazione Effetto placebo
Fase II randomizzati
Un esempio: studio di fase II cisplatino + gemcitabina + bevacizumab nel mesotelioma Trattamento Cisplatino 75 mg/m 2 g1 + gemcitabina 1250 mg/m 2 g1+8 + bevacizumab 15 mg/mg g1 per 6 cicli Bevacizumab mantenimento N. pazienti 53 Risposte 24.5% PFS mediana 6.9 mesi OS mediana 15.6 mesi Kindler HL et al, J Clin Oncol 2012 June 4
Un esempio: studio di fase II cisplatino + gemcitabina + bevacizumab nel mesotelioma Trattamento Braccio sperimentale Cisplatino 75 mg/m 2 g1 + gemcitabina 1250 mg/m 2 g1+8 + bevacizumab 15 mg/mg g1 per 6 cicli Bevacizumab mantenimento Braccio di controllo Cisplatino 75 mg/m 2 g1 + gemcitabina 1250 mg/m 2 g1+8 + placebo 15 mg/mg g1 per 6 cicli Placebo mantenimento N. pazienti 53 55 Risposte 24.5% 21.8% PFS mediana 6.9 mesi 6.0 mesi OS mediana 15.6 mesi 14.7 mesi Kindler HL et al, J Clin Oncol 2012 June 4
Median PFS: 6.9 vs 6.0 months (p=0.88) Median OS: 15.6 vs 14.7 months (p=0.91) Kindler HL et al, J Clin Oncol 2012 June 4
Basket trials Kummar S et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(4): djv003
Umbrella trials Kummar S et al. JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 107(4): djv003
Le fasi di sviluppo dei farmaci FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4 Il farmaco è efficace?
Gli studi di fase III: quesiti L uso del nuovo farmaco comporta un beneficio terapeutico per i pazienti? Il nuovo farmaco è più efficace di altri farmaci? Il nuovo farmaco è altrettanto efficace di altri farmaci ma con minori effetti collaterali (o minori disagi o minori costi)? Quali categorie di pazienti possono trarre più beneficio dal nuovo farmaco?
Efficacia Gli studi di fase III valutano l efficacia Gli studi di fase III valutano l efficacia di una procedura terapeutica, piuttosto che la semplice attività
ATTIVITA capacità del trattamento di indurre le modificazioni della malattia grazie alle quali si presume che l ammalato possa avere un beneficio EFFICACIA (EFFICACY) capacità del trattamento di indurre un beneficio clinico negli ammalati ai quali viene somministrato in un contesto sperimentale EFFICACIA (EFFECTIVENESS) capacità di un trattamento di essere efficace in un contesto non sperimentale, concreto e coincidente con la pratica clinica
La randomizzazione Gli studi randomizzati (RCTs, randomized controlled trials) sono una tappa importante per la dimostrazione di efficacia di un trattamento sperimentale. I pazienti assegnati al gruppo di controllo ricevono il trattamento standard (miglior trattamento disponibile nella pratica clinica), i pazienti assegnati al gruppo sperimentale ricevono il farmaco sperimentale.
La randomizzazione PRO & CONTRO
PRO Eliminazione di potenziali bias nell assegnazione dei trattamenti e/o nella inclusione nello studio Bilanciamento dei fattori prognostici (noti e ignoti) fra i gruppi confrontati Validità dei test statistici di significatività
CONTRO Problematiche emozionali ed etiche..
Intention-to-treat Tutti i pazienti vengono considerati nel gruppo al quale sono stati assegnati dalla randomizzazione, indipendentemente dalla verifica dei criteri di eleggibilità, indipendentemente dal trattamento che hanno realmente ricevuto e indipendentemente da fuoriuscite dallo studio o deviazioni dal protocollo
Nel consenso informato Necessità di assegnare il paziente a caso (randomizzazione) ad uno dei trattamenti che si confrontano Impossibilità di prevedere a priori quale dei trattamenti è migliore (il medico non sa )
Le fasi di sviluppo dei farmaci FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4 L importanza dell eterogeneità
Un esempio concreto: trial randomizzato di chemioterapia +/- trastuzumab nel ca. mammario HER-2+ Actual targeted trial* N = 469 HER-2 ++ or +++ Response rate 50% vs 32% P<0.001 1-yr mortality 22% vs 33% P=0.008 *Slamon et al, NEJM 2001 Marc Buyse, ASCO 2005
Un esempio concreto: trial randomizzato di chemioterapia +/- trastuzumab nel ca. mammario HER-2+ Actual targeted trial* Hypothetical non-targeted trial N = 469 HER-2 ++ or +++ All patients Response rate 50% vs 32% P<0.001 1-yr mortality 22% vs 33% P=0.008 37% vs 32% P=0.27 30% vs 33% P=0.45 *Slamon et al, NEJM 2001 Marc Buyse, ASCO 2005
Le fasi di sviluppo dei farmaci FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4 e l importanza della rarità.
NSCLC: frequency of mutations and availability of targeted agents Gene Alteration Frequency in NSCLC (%) AKT1 Mutation 1 ALK Rearrangement 3 7 BRAF Mutation 1 3 DDR2 Mutation ~ 4 EGFR Mutation 10 35 FGFR1 Amplification 20 HER2 Mutation 2 4 KRAS Mutation 15 25 MEK1 Mutation 1 MET Amplification 2 4 NRAS Mutation 1 PIK3CA Mutation 1 3 PTEN Mutation 4 8 RET Rearrangement 1 ROS1 Rearrangement 1 Key Drugs approved in NSCLC Drugs approved in NSCLC, but for other molecular subtype Drugs approved in other cancer Drugs in clinical development Lovly C, et al. 2015. Molecular Profiling of Lung Cancer. My Cancer Genome. http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer. Updated 17 June 2015.
Un esempio: la storia di crizotinib nel NSCLC
Risposte obiettive: 47/82, 57% [95% CI 46-68] Kwak EL, et al. NEJM 2010; 363 (18): 1693-1703.
Median PFS: > 9 months
UNIVERSITY OF OF TORINO DEPARTMENT OF ONCOLOGY FDA nel 2011 approva il crizotinib. EMA, al contrario, non autorizza subito crizotinib L autorità regolaroria europea vuole lo studio di fase 3
PROFILE 1007:Study Design Key entry criteria ALK+ by central FISH testing a Stage IIIB/IV NSCLC 1 prior chemotherapy (platinum-based) ECOG PS 0 2 Measurable disease Treated brain metastases allowed R A N D O M I Z Eb N=318 Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle (n=159) Pemetrexed 500 mg/m2 or Docetaxel 75 mg/m2 IV, day 1, 21-day cycle (n=159) Endpoints Primary PFS (RECIST 1.1, independent radiology review) Secondary ORR, DCR, DR OS Safety Patient reported outcomes (EORTC QLQ- C30, LC13) CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005 a ALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay b Stratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no) Presented at ESMO 2012
PROFILE 1007:Study Design Key entry criteria ALK+ by central FISH testing a Stage IIIB/IV NSCLC 1 prior chemotherapy (platinum-based) ECOG PS 0 2 Measurable disease Treated brain metastases allowed R A N D O M I Z Eb N=318 Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle (n=159) Pemetrexed 500 mg/m2 or Docetaxel 75 mg/m2 IV, day 1, 21-day cycle (n=159) Endpoints Primary PFS (RECIST 1.1, independent radiology review) Secondary ORR, DCR, DR OS Safety Patient reported outcomes (EORTC QLQ- C30, LC13) CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005 a ALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay b Stratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no) Presented at ESMO 2012
Study Conduct Accrual period: February 5, 2010 February 23, 2012 347 patients randomized: 173 to crizotinib a, 174 to chemotherapy b pemetrexed: 99/174 (57%) docetaxel: 72/174 (41%) Data cut-off: March 30, 2012 Study treatment duration, median cycles started (range) crizotinib: 11 (1 37) chemotherapy: 4 (1 30) Duration of follow-up, median (95% CI) crizotinib: 12.2 months (11.0 13.4) chemotherapy: 12.1 months (10.6 13.6) Treatment could be continued beyond PD if ongoing clinical benefit a 1 patient randomized did not receive crizotinib; b 3 patients randomized did not receive chemotherapy
Probability of survival without progression (%) Primary Endpoint: PFS by Independent Radiologic Review (ITT Population) 100 Crizotinib (n=173) Chemotherapy (n=174) 80 60 Events, n (%) 100 (58) 127 (73) Median, mo 7.7 3.0 HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64) P <0.0001 40 20 No. at risk Crizotinib Chemotherapy 0 0 5 10 15 20 25 Time (months) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0
Le fasi di sviluppo dei farmaci FASE 1 FASE 2 FASE 3 FASE 4
Sviluppo di nuovi farmaci e fasi degli studi clinici Massimo Di Maio SCDU Oncologia, AO Ordine Mauriziano Dipartimento di Oncologia Università degli Studi di Torino massimo.dimaio@unito.it