MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI IL SISTEMA LIGANDO-RECETTORE È UN EQUILIBRIO DINAMICO LE CUI CONDIZIONI SONO CONTINUAMENTE REGOLATE DALLE STESSE INTERAZIONI LIGANDO- RECETTORIALI.
LA MODULAZIONE DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE AVVIENE A 4 DISTINTI LIVELLI DI CONTROLLO: Ricaptazione e feedback (retroazione): il ligando, una volta distaccatosi dal suo recettore, può essere ricaptato dalla cellula che lo ha rilasciato. La quantità di ligando ricaptato regola il rilascio successivo di ligando stesso: se la quantità ricaptata è insufficiente, verrà sintetizzato altro ligando; se invece la quantità ricaptata è eccessiva, verrà diminuito il rilascio di ligando.
Fosforilazione: questo segnale agisce a livello dell'interazione ligando-recettore. Di solito, la fosforilazione del recettore induce una modificazione conformazionale nel recettore stesso il quale perde affinità per il proprio ligando.
DESENSITIZZAZIONE DOWNREGULATION (sottoregolazione) INTERNALIZZAZIONE : diminuire il numero di recettori che possono legarsi al ligando, senza distruggere il recettore stesso.
UPREGULATION: in mancanza o in difetto di ligando, la cellula espone tutti i suoi recettori nel tentativo di captare tutto il ligando possibile. MODULAZIONE DI SECONDI MESSAGGERI: Variando l'attività di secondi messaggeri, è possibile regolare la risposta. L'adenilciclasi sintetizza camp. L'attivazione di fosfodiesterasi porta alla degradazione di del camp; diminuendo il camp diminuisce la possibilità di trasdurre il messaggio.
Adattamento della cellula bersaglio -desensitizzazione- Permette alla cellula di rispondere a cambiamenti nella concentrazione del ligando invece che nel valore assoluto. Avviene o nella diminuzione del numero di recettori (ore)o nella loro inattivazione, (minuti). Inoltre, intervengono cambiamenti nelle proteine coinvolte nella trasduzione del segnale a valle, es prot G
Desensitizzazione recettoriale 1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore
1. Il sistema più rapido di desensibilizzazione: il disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite PKA e/o PKC (DESENSIBILIZZAZIONE ETEROLOGA) P α γ β PLCβ P α β γ AC PKC PKA
1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-coupled receptor Kinase) (DESENSIBILIZZAZIONE OMOLOGA) La fosforilazione tramite GRK spesso non è sufficiente per inattivare completamente i recettori; la completa inattivazione richiede un componente addizionale, l arrestina α β γ P P P α β γ GRK β-arrestina
7 geni codificano per GRK (G protein-coupled receptor Kinase): GRK1 è nota come rodopsina chinasi GRK2 è la chinasi del recettore b-adrenergico 4 geni codificano per arrestine: 2 arrestine sono espresse esclusivamente nella retina 2 arrestine sono pressocchè ubiquitarie
Funzioni della b-arrestina - Disaccoppia il recettore da proteina G - Interazione con numerose proteine segnale: c-src enzimi della cascata delle MAP-chinasi, facilitando alcuni processi di segnalazione - Internalizzazione del recettore mediante endocitosi dipendente da clatrina - Ubiquitinazione del recettore
La b-arrestina interagendo con proteine diverse guida il destino del recettore, favorendo l internalizzazione, il riciclo o la degradazione
FATTORI DI CRESCITA CELLULE DI TUTTI I TESSUTI DELL ORGANISMO. PRECURSORI: RETICOLO ENDOPLASMATICO APPARATO DEL GOLGI
Growth Factor Proliferazione Differenziamento cellulare G0 G1 S M
COMPETENZA EGF FGF PDGF G1 PROGRESSIONE INSULINA IGF
ESEMPI DI FATTORI DI CRESCITA NEUROTROFINE: -NGF (Nerve-Growth factor ) -BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) -GDNF (Glial cell-derived neurotrofic factor) VEGF: (Vascular Endotelium Growth Factor) A-B-C-D
PDGF: (fattore di crescita derivato dalle piastrine, liberato dalle piastrine durante la coagulazione del sangue) FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICO: - EPO - GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony stimulating factor) - G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor) EGF FGF (fibroblast-growth-factor)
NEUROTROFINE RECETTORI : - RTK - p75ntr L attività trofica neuronale mediata dalle neurotrofine è regolata dalla loro biodisponibilità nei siti d innervazione.
Fattori regolatori dell eccitabilità neuronale e della plasticità sinaptica 1) localmente: aumentano il rilascio di neurotrasmettitori,eccitabilità di membrana. 2) Distalmente: alterazione del fenotipo neuronale.
BIODISPONIBILITÀ DELLE NT GLUTAMMATO ACETILCOLINA NEUROTROFINE CALCIO DAI DEPOSITI INTRACELLULARI NO PKG
Studio dei meccanismi che controllano la biodisponibilità delle NT bersaglio per l intervento terapeutico su alcune malattie del sistema nervoso.
NERVE GROWTH FACTOR 1951: identificato 1986: Premio Nobel per la medicina.
Previene il danno neuronale di origine chimica, meccanica e ischemica. Trasduzione del segnale influenzata dai precursori: Pro-NGF NGF maggiore affinità p75ntr maggiore affinità TRK A
NGF : UTILIZZO CLINICO ALZHEIMER NGF: SOPPRIME PRODUZIONE BETA-AMILOIDE Determinare il meccanismo mediante il quale il NGF è in grado di bloccare la produzione di questo peptide tossico potrebbe avere risvolti importanti per la prevenzione e la cura della malattia.
BDNF Brain-derived neurotrophic factor Sopravvivenza dei neuroni già esistenti e favorire la crescita e la differenziazione di nuovi neuroni e sinapsi.
- p75ntr - TRKB Promuove un rapido aumento dell attività spontanea che di quella indotta da impulsi elettrici delle sinapsi. APERTURA CANALI PER IL NA++
GDNF Glial-derived neurotrophic factor promuove potentemente la sopravvivenza di molti tipi di neuroni e motoneuroni.
UTILIZZO CLINICO CONCENTRAZIONI EFFICACI GDNF SITI DI NEURODEGENERAZIONE Somministrazione intracerebrale positivi: - bradicinesia - rigidità - instabilità posturale effetti
LIMITI: - Impossibilità di ottenere concentrazioni efficienti nel sito primario di neurodegenerazione. - Sicurezza Es: vettori virali immunogenicità mutagenicità e
Determinante e necessaria la comprensione dei meccanismi che sottendono la plasticità neuronale e la patogenesi delle diverse malattie neurologiche per riuscire a proporre nuove strategie terapeutiche.