IL COMPLESSO DEL GRANULOMA EOSINOFILICO FELINO

Quaderni di dermatologia, Anno 8, n. 1, Giugno 2003 7 IL COMPLESSO DEL GRANULOMA EOSINOFILICO FELINO ALESSANDRA FONDATI, MAR BARDAGÍ Facultat de Veterinària, Universitat Autònoma de Barcelona - Barcelona, Spagna Riassunto Il CGE felino ha caratteristiche cliniche e istopatologiche peculiari. Clinicamente il CGE appare in forma di papule, placche e noduli consistenti e ben delimitati. Istologicamente il CGE si caratterizza per un infiltrato dermico con numerosi eosinofili e per la presenza di figure a fiamma. L eziopatogenesi del CGE non è al momento conosciuta. È probabile che si tratti di una reazione di ipersensibilità nei confronti di un antigene o allergene non ancora identificato in soggetti forse predisposti geneticamente a sviluppare risposte infiammatorie intensamente eosinofiliche. La sindrome di Wells è l equivalente umano del CGE felino. Nel protocollo diagnostico-terapeutico è necessario prima di tutto confermare la diagnosi di CGE con l aiuto dell esame istologico di biopsie cutanee. Si esegue quindi una terapia nei confronti di artropodi parassiti e, nei casi recidivanti, si può procedere ad escludere l allergia alimentare e l atopia felina. La terapia farmacologica del CGE si basa essenzialmente sull uso dei glucocorticoidi sistemici. DEFINIZIONE Con il termine complesso del granuloma eosinofilico (CGE) felino si definisce una malattia del gatto che colpisce la cute, le giunzioni muco-cutanee o le mucose, caratterizzata da alterazioni sia cliniche che istologiche peculiari, in cui gli eosinofili giocano un ruolo fondamentale. Il CGE, insieme a varie altre malattie cutanee feline tra cui si annoverano la reazione di ipersensibilità alla puntura o al morso di artropodi, la dermatite miliare e la reazione a certi corpi estranei (frammenti di artropodi, spine di cactus), è stato classificato come una malattia cutanea eosinofilica. Quest ultimo termine si riferisce alla presenza di numerosi eosinofili all esame microscopico delle lesioni cutanee, quindi non è consigliabile il suo uso nell ambito clinico e non dovrebbe essere utilizzato come sinonimo di CGE. Il CGE è una malattia cutanea eosinofilica ma non tutte le malattie cutanee eosinofiliche sono ascrivibili al CGE. Il termine CGE può essere utilizzato quando esistano sia segni clinici che istopatologici suggestivi della malattia. ASPETTI CLINICI Storia clinica Il CGE colpisce più frequentemente gatti giovani adulti, nei cuccioli è poco frequente. Il prurito, che si manifesta con leccamento, è variabile, da assente a intenso. L insorgenza delle lesioni varia da rapida a lenta e nel decorso della malattia spesso vengono riportate recidive, dopo risoluzioni cliniche sia spontanee che dovute alla terapia. Esame dermatologico Le lesioni tipiche del CGE sono papule, placche e noduli, isolati o confluenti, a volte in forma lineare, alopecici, eritematosi, erosi od ulcerati. Si tratta di lesioni consistenti al tatto, ben delimitate, di colore a volte bianco-giallastro. La distribuzione è variabile. Possono essere interessate aree cutanee con pelo, più spesso la regione addominale ventrale (Fig. 1) e gli arti posteriori (Fig. 2), aree cutanee glabre, come le labbra (Figg. 3-5) e i cuscinetti plantari, o mucose apparenti, come la mucosa orale (Fig. 6) ed oculare. Le forme cliniche del CGE sono classificate, classicamente, come placca eosinofilica, granuloma eosinofilico (lineare, eosinofilico, collagenolitico) e ulcera indolente (labiale, eosinofilica, indolente). La placca eosinofilica si descrive come papule e placche confluenti, pruriginose ed erose, localizzate di solito nella regione inguinale. Il granuloma eosinofilico si riporta come papule o noduli variabilmente pruriginosi, confluenti in forma lineare sulla faccia posteriore degli arti posteriori, o, meno comunemente, isolati, sui cuscinetti plantari, il labbro inferiore e la cavità orale. L ulcera indolente si descrive come un ulcera non

8 Alessandra Fondati, Mar Bardagí FIGURA 1 - CGE felino. Papule e placche eritematose ed erose sulla superficie addominale ventrale. FIGURA 4 - CGE felino. Ulcera nella porzione centrale del labbro superiore con superficie non sanguinante e di colore giallastro. FIGURA 2 - CGE felino. Alopecia e papule eritematose ed erose, confluenti in forma lineare, sulla faccia posteriore della coscia. FIGURA 5 - CGE felino. Nodulo non ulcerato di colore giallastro al centro del labbro inferiore. FIGURA 3 - CGE felino. Ulcere non sanguinanti, con superficie traslucida, in corrispondenza dei denti canini superiori. FIGURA 6 - CGE felino. Papule e noduli bianco-giallastri sulla superficie dorsale della lingua.

Quaderni di dermatologia, Anno 8, n. 1, Giugno 2003 9 sanguinante, con superficie traslucida, né pruriginosa né dolente, nella porzione centrale del labbro superiore o laterale, in corrispondenza dei denti canini superiori. Questa terminologia è confusa e inesatta. Si utilizzano termini clinici (placca, ulcera) ed istopatologici (granuloma eosinofilico), entrambi per definire clinicamente le lesioni. Spesso le definizioni non corrispondono al reale aspetto delle lesioni. Le papule vengono definite per esempio come placche (eosinofiliche) e le papule o le placche come granu- lomi (eosinofilici). Si consiglia quindi di usare la terminologia dermatologica scientifica, ossia papule, placche, noduli, erosioni ed ulcere, per descrivere le lesioni. ASPETTI ISTOPATOLOGICI La lesioni istologiche sono comuni a tutte le forme cliniche di CGE. Come conseguenza non si possono differenziare istologicamente le diverse forme cliniche. Si osserva un infiltrato dermico prevalentemente eosinofilico e la presenza di figure a fiamma che, con ematossilina/eosina, appaiono come accumuli di materiale da eosinofilo a basofilo, granulare o amorfo, di dimensioni variabili (Fig. 7). A volte si osserva una reazione infiammatoria granulomatosa attorno alle figure a fiamma. Altri aspetti istopatologici del CGE, meno comuni, includono la presenza di follicolite e foruncolosi eosinofilica necrotizzante, mucinosi delle cellule epiteliali dell epidermide e della guaina follicolare esterna (Fig. 8) ed eliminazione transepidermica o transfollicolare delle figure a fiamma. FIGURA 7 - CGE felino. Figure a fiamma di piccole dimensioni ed aspetto granulare circondate da un intenso infiltrato infiammatorio eosinofilico (Colorazione H&E, x400). FIGURA 9 - CGE felino. Figure a fiamma di grandi dimensioni (di colore verde) che manifestano la stessa affinità tintoriale del citoplasma degli eosinofili che le circondano. Al centro delle figure a fiamma si osservano fibre collagene (di colore azzurro) con caratteristiche tintoriali uguali alle fibre collagene presenti nel derma circostante (Colorazione di Gallego, x200). FIGURA 8 - CGE felino. Mucinosi delle cellule epiteliali della guaina follicolare esterna (Colorazione H&E, x100). FIGURA 10 - CGE felino ( figure a fiamma ). Immagine al microscopio elettronico della citolisi degli eosinofili. Si osservano granuli liberi, di cui alcuni con morfologia di piecemeal degranulation, edema e detriti cellulari.

10 Alessandra Fondati, Mar Bardagí Le figure a fiamma sono state interpretate microscopicamente come un misto di granuli di eosinofili e di fibre collagene degenerate. Usando colorazioni tricromiche è stato osservato che sono in realtà costituite da materiale, probabilmente derivato da granuli di eosinofili, che circonda fibre collagene di caratteristiche tintoriali normali (Fig. 9). Gli autori, con l esame al microscopio elettronico, hanno osservato che le figure a fiamma sono costituite da eosinofili degranulati, sia tramite citolisi (necrosi cellulare) che piecemeal degranulation (degranulazione progressiva e probabilmente selettiva), granuli liberi, fibre collagene in parte separate da edema e fibrille collagene normali (Fig. 10). In base a queste osservazioni si consiglia di non utilizzare i termini collagene degenerato e collagenolisi per definire istologicamente le figure a fiamma. EZIOPATOGENESI Considerando gli aspetti istopatologici e clinici, si può ipotizzare che il CGE derivi da una reazione di ipersensibilità ritardata mediata da linfociti Th2. Probabilmente si tratta una reazione di ipersensibilità, forse mediata inizialmente da mastociti e IgE, in cui predominano citochine prodotte dai linfociti Th2, quali Il-4 e Il-5, che stimolano il richiamo e l attivazione degli eosinofili. L antigene o allergene che scatena la reazione di ipersensibilità non è al momento conosciuto. Potrebbe trattarsi di un antigene o allergene, probabilmente persistente, di provenienza da artropodi. Altri allergeni che si ipotizzano implicati nella patogenesi del CGE sono gli alimentari e gli ambientali. In un gran numero di casi l allergene resta comunque non identificato. Recentemente è stato ipotizzato un ruolo dell allergene di origine felina (Felis domesticus I), contenuto nella saliva e nel pelo del gatto, nella patogenesi del CGE. Il gatto si autosensibilizzerebbe introducendo il suo antigene nella cute attraverso il leccamento. Il limite di questa ipotesi sta nel fatto che, con la riproduzione sperimentale delle lesioni, applicando l allergene sulla cute erosa, non si sono osservati eosinofili tra le cellule infiammatorie nelle 48 ore successive all applicazione. È stato ipotizzato inoltre che nei gatti con CGE esista una predisposizione genetica a sviluppare una risposta infiammatoria eosinofilica esagerata nei confronti di stimoli antigenici specifici. Ciò aiuterebbe a spiegare perché la prevalenza della malattia è più bassa rispetto alla frequenza degli stimoli antigenici in grado di provocarla. CGE FELINO - SINDROME DI WELLS UMANA Il CGE felino ha un equivalente in medicina umana, la sindrome di Wells. In questa sindrome le lesioni appaiono come papule e placche edematose, solide, pruriginose o dolenti, più frequentemente localizzate sugli arti inferiori. Possono guarire spontaneamente e comunemente recidivano. Le lesioni istologiche si caratterizzano per la progressione da un infiltrato eosinofilico dermico con intenso edema alla formazione di figure a fiamma, quindi ad una reazione granulomatosa circostante le figure a fiamma con riduzione del numero di eosinofili. L ultrastruttura delle figure a fiamma è analoga a quella osservata nel gatto, si tratta di eosinofili degranulati in mezzo a fibre collagene normali. Con tecniche di immunofluorescenza diretta sono state identificate proteine cationiche degli eosinofili nelle figure a fiamma. Nella sindrome di Wells, come nel CGE, l eziopatogenesi è sconosciuta. Morsi di artropodi e malattie parassitarie rappresentano i fattori scatenanti più comuni. Si ipotizza che si tratti di una malattia accompagnata da una predisposizione genetica a sviluppare una risposta infiammatoria eosinofilica eccessiva. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DEL CGE Diagnosi differenziali In presenza di papule, placche e noduli, le diagnosi differenziali principali sono rappresentate da infezioni batteriche o fungine profonde, localizzate nel derma o nel sottocute, e da neoplasie (carcinoma squamocellulare, mastocitoma). Prove diagnostiche Esami citologici per apposizione e per ago-infissione sono utili per orientare la diagnosi verso il CGE. Comunque, per escludere le altre diagnosi differenziali e confermare la diagnosi di CGE, è necessario eseguire biopsie cutanee e, in funzione del caso, anche esami colturali fungini o batterici. Può essere inoltre utile valutare le condizioni generali di salute del paziente, eseguendo esami ematologici, biochimici e sierologici (ELISA per la diagnosi di infezioni da FeLV/FIV). È importante sottolineare che gran parte del protocollo diagnostico-terapeutico del CGE, una volta formulata la diagnosi, manca di base scientifica. Con fini terapeutici più che diagnostici, nei pazienti con CGE, è importante escludere la presenza di acari parassiti eseguendo raschiati cutanei ed esami microscopici di peli, scaglie e cerume. Nel caso in cui non si identifichino acari, considerando le ipotesi eziopatogenetiche del CGE, in modo empirico, è comunque consigliabile eseguire una terapia acaricida sistemica per poter escludere la presenza di Cheyletiella sp. od Otodectes cynotis, a volte difficili da evidenziare anche con tecniche diagnostiche adeguate. Si passa quindi ad eseguire uno stretto controllo delle pulci e, se le lesioni sono erose o ulcerate, è possibile somministrare al paziente una terapia antibiotica sistemica. Se con questo protocollo terapeutico si ottiene la risoluzione delle lesioni, sempre considerando che potrebbe trattarsi di una risoluzione spontanea, è possibile continuare a trattare il gatto con uno stretto controllo delle pulci ed osservare l evoluzione clinica. Nel caso in cui le lesioni non si risolvano, oppure se si risolvono e recidivano, è consigliabile procedere ad escludere la presenza di reazioni di ipersensibilità nei confronti di allergeni diversi dagli artropodi, cioè alimenti ed allergeni ambientali, considerando comunque che i casi riportati di CGE, attribuibili in

Quaderni di dermatologia, Anno 8, n. 1, Giugno 2003 11 maniera convincente ad allergia alimentare o ad atopia, sono sporadici. Inoltre, data la scarsa documentazione relativa all atopia felina, al momento, può essere discutibile la realizzazione di prove allergiche in vivo o in vitro al fine di realizzare una terapia di iposensibilizzazione specifica. Se non si identifica nessuna causa allergica sottostante il CGE, se la terapia di iposensibilizzazione non si esegue o non è efficace, se il proprietario non è disposto a seguire un protocollo diagnostico delle dermatiti allergiche, è necessario ricorrere alla terapia farmacologica. Terapia farmacologica I glucocorticoidi sistemici sono la terapia d elezione. Si utilizza prednisone o prednisolone, entrambi alla dose di 1-2 mg/kg per via orale ogni 12 ore, o metilprednisolone acetato alla dose di 4-5 mg/kg per via sottocutanea/intramuscolare, possibilmente somministrato con intervalli non inferiori ai 2 mesi. Anche gli antistaminici possono essere impiegati, in modo empirico. Teoricamente, la cetirizina, antistaminico di seconda generazione che inibisce la chemiotassi degli eosinofili, potrebbe essere efficace alla dose di 5 mg/gatto per via orale ogni 12-24 ore. Gli acidi grassi essenziali possono essere utilizzati ma la loro efficacia per la terapia del CGE non è stata dimostrata in modo adeguato. Per quei casi che rispondono in maniera insoddisfacente ai glucocorticoidi, altri farmaci da poter utilizzare, in modo empirico, con cautela, ed eseguendo controlli ematochimici periodici, sono la ciclosporina A (5-10 mg/kg per via orale ogni 24 ore per 4-8 settimane, quindi a giorni alterni), l aurotiomalato di sodio (1 mg/kg per via intramuscolare ogni settimana, quindi ogni 2-4 settimane), il chlorambucil (0,1-0,2 mg/kg per via orale ogni 24 ore quindi ridotto a giorni alterni) o l interferone α-2a (30-60 unità/gatto per via orale ogni 24 ore per 30 giorni consecutivi o a settimane alterne). Bibliografia Aberer, W., Konrad, K., Wolff, K. Wells syndrome is a distinctive disease entity and not a histologic diagnosis. J Am Acad Dermatol 1988; 18:105-114. Colombini, S., Hodgin, E. C., Foil C. S. et al. Induction of feline flea allergy dermatitis and the incidence and histopathological characteristics of concurrent indolent lip ulcers. Vet Derm 2001; 12:155-161. Egesten, A., Calafat, J., Janssen, H. et al. Granules of human eosinophilic leukocytes and their mobilization. Clin Exp Allergy 2001; 31:1173-1188. Foil, C. S. Facial, pedal, and other regional dermatoses. Vet Clin North Am Small Animal Practice 1995; 25 (4):923-944. Fondati, A., Fondevila, D., Ferrer, L. Histopathological study of feline eosinophilic dermatoses. Vet Derm 2001; 12:333-338. Fondati, A. Feline eosinophilic skin diseases. Proceedings of the 18th Annual Congress of the ESVD-ECVD, Nice, 2002:135-139. Leiferman, K. M. Cutaneous eosinophilic diseases. In: Fitzpatrick s dermatology in general medicine. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1999:1129-1137. Meeusen, E. N. T. Immunology of helminth infections, with special reference to immunopathology. Vet Parasitol 1999; 84:259-273. Power, H. T., Ihrke, P. J. Selected feline eosinophilic skin diseases. Vet Clin North Am Small Animal Practice 1995; 25:833-850. Power, H. T. A practitioner s approach to allergic skin disease in cats. Proceedings of the 17th ESVD-ECVD Congress, Copenhagen, 2001:79-86. Rosenkrantz, W. S. Feline eosinophilic granuloma complex. In: Current Veterinary Dermatology. The science and art of therapy. Griffin, C. E., Kwochka, K. W., Macdonald J. M., eds. St. Louis: Mosby-Year Book, 1993:319-324. Rothenberg, M. E. Eosinophilia. N Engl J Med 1998; 338:1592-1600. Scott DW, Miller WH, Griffin, CE. Muller & Kirk s Small Animal Dermatology 6th ed. W.B. Saunders: Philadelphia, 2000. Wisselink, M. A., van Ree, R., Willemse, T. Evaluation of Felis domesticus allergen I as a possible autoallergen in cats with eosinophilic granuloma complex. Am J Vet Res 2002; 63:338-341. Wood, C., Miller, C., Jacobs, A. et al. Eosinophilic infiltration with flame figures. A distinctive tissue reaction seen in Well s syndrome and other diseases. Am J Dermatopath 1986; 8:186-193. BORSA DI STUDIO SIDEV Sponsorizzata dalla Società Italiana di Dermatologia Veterinaria La SIDEV, con lo scopo di incoraggiare lo sviluppo della ricerca veterinaria, ha stanziato un fondo per una borsa di studio annuale. La borsa verrà assegnata a progetti di ricerca sia di base che clinici nell ambito della dermatologia. Le proposte di protocollo dovranno includere informazioni inerenti il progetto di studio sottoposto, lo scopo e gli obiettivi della ricerca nonché i materiali e i metodi ed il preventivo di spesa. Coloro che intendono sottoporre il proprio progetto di ricerca dovranno inviarlo entro il 1 maggio 2004 al consiglio direttivo SIDEV.