Innovazione e ricerca: Come cambia la Sclerosi Multipla

Innovazione e ricerca: Come cambia la Sclerosi Multipla l Neurologia 2 CReSM Centro Riferimento Regionale Sclerosi Multipla Azienda Ospedaliera Universitaria San Luigi, Orbassano

Innovazione e ricerca: Come cambia la Sclerosi Multipla Antonio Bertolotto Direttore Neurologia 2 CRESM AOU San Luigi, Orbassano

Fisiopatologia della SM e target dei DMT Linfonodo MΦ APC APC MMP Th2 MHCII Antigen TCR S1P-R VLA-4 T IL-4, IL-5 T T Th1 Th17 IFNγ CD52 CD25 T VCAM IL-17 TNF, NO S1P-R Attivazione di linfociti patologici Periferia Proliferazione dei linfociti Reclutamento di LB e monociti NK CD20 B BEE Migrazione attraverso la BEE PC MΦ SNC Ri-attivazione dei linfociti Attivazione della microglia CD8 Rilascio di mediatori tossici Danno della mielina e degli oligodendrociti Perdita assonale Fallimento del processo riparativo Gliosi APC, antigen presenting cell; IL, interleukine MΦ, monociti/macrofagi; MMP: matrice della metalloproteasi; NK, natural killer; PC, plasmacellule S1P-R, recettore per la sfingosina 1 fosfato, Th, Linfociti T helper; TNF, tumour necrosis factor mod da: Linker RA et al. Trends Pharmacol Sci 2008

La Sclerosi Multipla è una malattia infiammatoria

SM-RR: La fase (prevalentemente) infiammatoria La presa in carico del paziente SM

La Sclerosi Multipla è anche una malattia degenerativa

La presa in carico del paziente SM SM-RR: la fase progressiva e degli esiti

Weinshenker BG et al. Brain 1989 fig 1A Dopo 20 anni di malattia: il 15% ha una disabilità minima (EDSS 3) il 50% non può camminare per più di 100m (EDSS 6) il 20% è sulla carrozzina o confinato a letto (EDSS 8) Dopo 30 anni di malattia: il 5% ha una disabilità minima (EDSS 3) il 80% non può camminare per più di 100m (EDSS 6) il 30% è sulla carrozzina o confinato a letto (EDSS 8)

121 Swedish Pts National registry

Sclerosi mulipla: bisogni non soddisfatti Necessità di Migliorare l efficacia Migliorare la tollerbilità Migliorare la comodità di assunzione Identificare nuovi Meccanismi d azione Migliorare il rapporto sicurezza/efficacia

È necessario individuare trattamenti per la SM che agiscano sia sul processo infiammatorio che su quello neurodegerativo I trattamenti oggi disponibili hanno come Target primario la componente infiammatoria della SM Infiammazione Neurodegenerazione/ demielinizzazione SM Fallimento del processo riparativo/gliosi Necessità di nuovi preparati che agiscano direttamente sui processi riparativi e sulla neuroprotezione, oltre che sui processi infiammatori 1 3 1. Hemmer B and Hartung H-P. Ann Neurol 2007; 2. Confavreux C and Vukusic S. Clin Neurol Neurosurg 2006; 3. Barkhof F et al. Nat Rev Neurol 2009

Sono in fase di sviluppo nuovi prodotti per la cura della SM 2011 2012/13 oltre Gilenya BG-12 (dimetil fumarato) interferon beta-1a Pegilato (immunomodulatore) Ocrelizumab (anti-cd20) Alemtuzumab (deplezione dei CD4+ e CD8+ cellule T) Daclizumab (aumenta i NK CD56) Firategrast (antagonista dell integrina alpha-4) Laquinimod* (immunoregolatore ) BAF (modulatore del recettore S1P) Ofatumumab (anti-cd20) Lanciato Gilenya Sospesa ricerca clinica Fase III (SMRR) Teriflunomide Aubagio TV-1102 (inibitore antisenso del CD49d) Vaccini per la SM Fase II (SMRR) Farmaco per os PI-2301 (immunomodulatore) *Esatto meccanismo d azione non ancora chiaro. Nota il tempo stimato per l approvazione si basa sui risultati degli studi clinici (clinicaltrials.gov) e su postulati emessi dalle aziende.

Fingolimod Gilenya

Fingolimod è un analogo strutturale del mediatore endogeno sfingosina Fingolimod deriva da una sostanza naturale (miriocina), estratta da un fungo, Isaria sinclairii. La sua struttura chimica è molto simile a quella della sfingosina, uno sfingolipide naturale H O OH delle cellule di mammifero che viene fosforilato all'interno della cellula e agisce Sphingosine Fingolimod H O NH 2 N H 2 O H per via intracellulare (secondo messaggero) per via extracellulare con specifici recettori accoppiati alla proteina G (recettori S1P) )

Fingolimod inibisce l uscita dei linfociti maturi dai linfonodi Linfonodo Linfa afferente Tessuto Endotelio Recettore S1P1 S1P low S1P high Sinus corticale S1P high Spazio subcapsulare Sinus midollare Linfa efferente Sangue cells trans migr ate throu gh the sinus - lining endo theliu m into the S1P hi gh cortic al sinus... In the cortic al sinus es, T cells are capt ured in a regio n of flow, pass aged to med ullary sinus es and flush ed into the subc apsul ar spac e and the effer ent lymp h Adapted from Brinkmann, British Journal of Pharmacology 2009; 158: 1173 1182

TRANSFORMS : disegno dello studio 12-month, randomized, double-blind, blind, double-dummy, dummy, active-control, control, parallel-group, multicentre study; central MRI review and independent EDSS raters Core phase Oral fingolimod 0.5 mg once daily and matching weekly IM placebo injection Extension phase* Oral fingolimod 1.25 mg once daily and matching weekly IM placebo injection IFNβ-1a 30 µg IM once weekly and matching daily oral placebo capsule MRI EDSS Clinical i l visit it Randomization Month 6 Month 12 *In the extension phase, participants from the IFNβ-1a IM group were randomized to either fingolimod group EDSS, Expanded Disability Status Scale; IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly; MRI, magnetic resonance imaging

Fingolimod è più efficace dell interferone-β-1a nel ridurre l attività clinica della malattia (studio TRANSFORMS) Tasso an nnualizzato di ricaduta 0,4 0,3 0,2 0,1 0,33 52% vs 38% vs IFN-β-1a IFN-β-1a p < 0,0001 p = 0,0004 0,16 0,20 0,20 0 IFN-β-1a IM (n = 431) Fingolimod 0,5 mg (n = 429) Fingolimod 1,25 mg (n = 420) Riduzione del tasso annualizzato di ricaduta superiore al 50% al dosaggio di 0.5 mg rispetto a IFN-β-1a Popolazione ITT. Modello di regressione binomiale negativa aggiustato per le covariate: gruppo di trattamento, nazione, numero di recidive nei 2 anni precedenti al basale e punteggio EDSS al basale; recidive confermate; p = 0,159 per fingolimod 0,5 vs. 1,25 mg Cohen et al. NEJM 2010;362(5);402 15

Fingolimod rallenta la riduzione del volume cerebrale rispetto all interferone interferone-β-1aβ 0 IFNβ-1a Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg (n=359) (n=368) (n=345) 0.1 0.2 0.3 0.31 0.30 030 0.4 0.45 0.5 p<0.001* p<0.001* Analysis included participants with MRI scans at baseline and month 12 *Analysis performed using Wilcoxon rank sum test Cohen et al. NEJM 2010;362(5);402 15

Nota 65, AIFA = Agenzia Italiana del Farmaco Gilenya Per i pazienti con sclerosi multipla recidivante - remittente (SMRR) ad elevata attività nonostante la terapia con interferone-beta, definiti come coloro che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell'anno precedente mentre erano in terapia, e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o almeno 1 lesione captante gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all'anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi oppure Per i pazienti con sclerosi multipla recidivante - remittente (SMRR) grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo ifi del carico lesionale l in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata 13 03 24

Il profilo di tollerabilità di fingolimod (studi FREEDOMS E TRANSFORMS) La percentuale di pazienti con eventi avversi è comparabile nei gruppi trattati con fingolimod e nei gruppi di confronto (placebo e Avonex) Eventi avversi più frequenti/importanti in pazienti trattati con fingolimod: Edema maculare: incidenza id 0.2% con fingolimod 0.5 mg/die (1.3% con fingolimod 1.25 mg/die); 10 dei 13 casi nei primi 4 mesi di esposizione. Regredisce e scompare all interruzione del trattamento Infezioni: incidenza (1.5%) comparabile tra fingolimod 0.5 mg/die e Avonex o placebo; incidenza superiore con fingolimod 1.25 mg/die (2.6%) (2 casi di infezioni erpetiche fatali); nessun caso di infezione opportunistica (funghi o protozoi) Funzionalità epatica: incremento reversibile e asintomatico di ALT > 3 XULN nell 8% dei pazienti trattati con fingolimod 0.5 mg/die (10% dei pazienti trattati con fingolimod 1.25 mg/die.) Nessun caso di incremento ALT > 10 x ULN (1 caso in paziente trattato con Avonex). Nessun caso di danno epatico Pressione arteriosa: lieve incremento della pressione arteriosa (1.1 1 mmhg con fingolimod 0.5 mg/die a 2 anni) Frequenza cardiaca: riduzione transitoria alla prima somministrazione di farmaco (nadir alla 4-5 ora, con diminuzione di 7-8 bpm con fingolimod 0.5 mg/die). Bradicardia sintomatica in 3 casi (< 0.5%) con fingolimod 0.5 mg/die Conduzione cardiaca: blocco AV di I grado nel 4.8% di pazienti e di II grado nello 0.2% di pazienti (0.5 mg/die). Asintomatici. Neoplasie cutanee localizzate: 1 caso di melanoma con fingolimod 1.25 mg/die (0.1%) e 1 caso con placebo (0 2%) 3 casi di melanoma con fingolimod 0 5 mg/die (0 4%) placebo (0.2%) 3 casi di melanoma con fingolimod 0.5 mg/die (0.4%) Nessun caso di PML

BG-12 Mechanism of Action BG-12 is an oral formulation of dimethyl fumarate BG-12 activates the Nrf2* oxidative stress response transcriptional pathway 1 BG-12 suppresses inflammatory cytokines from macrophages 2 Neuroprotective properties shown on an animal model** for acute neurodegeneration 8 Dimetylfumarate is approved for the treatment of severe psoriasis in Germany (Fumaderm ) *nuclear factor (erythroid-derived 2) like 2; **unilateral malonate-induced striatal lesion in rat brain 1. Scannevin et al, ECTRIMS 2011, 2. P488, Bista et al, ECTRIMS 2011, P314, 3. Arnold et al, ECTRIMS 2011, P958 23

Alemtuzumab: Study Design and Enrollment Study duration (months) 0 12 24 Randomized 2:1 (N=581) Alemtuzumab (n=386) INFB-1a (n=195) Alemtuzumab 12 mg IV (n=376) IFNB-1a 44 mcg SC (n=187) Daily x 5 Daily x 3 3x/week / n=367 n=173 All received 1 g methylprednisolone x 3 days at Months 0 and 12 EDSS performed quarterly and MRI annually 98% alemtuzumab and 93% SC IFNB-1a patients completed trial 24 CARE-MS I

Phase 2 Primary Efficacy Endpoints: Significant Treatment Effects CAMMS223 Reduced Rate of Relapse Rate Reduction Reduced Risk of Acquiring Sustained Accumulation of Disability Risk Reduction 74% 71% 74% p<0.001 p<0.001 Treatment effects were observed early in the trial and sustained. Annualized relapse rate 0 36 months 0.11 alemtuzumab vs. 0.36 subcutaneous interferon beta-1a (SC IFNB-1a) (p<0.001) Pts=patients; SC IFNB-1a=subcutaneous interferon beta-1a Adapted from Camms223 Trial Investigators. N Engl J Med 2008;359:1786-801. 25

Teriflunomide Aubagio

Teriflunomide: Postulated Mechanism of Action (MOA) Selectively and reversibly inhibits the mitochondrial enzyme DHODH, required for de novo pyrimidine synthesis Blocks the activation and proliferation of stimulated lymphocytes that require de novo synthesis of pyrimidine to expand Slowly dividing or resting cells that rely on the salvage pathway for pyrimidine synthesis are relatively unaffected, allowing immune surveillance to be maintained CNS benefits DHODH=dihydroorotate dehydrogenase Gold R, Wolinsky JS. Acta Neurol Scand 2011;124:75-84. 27

Amanda Bryson of Inverness has criticized Advanced Cells Therapeutics, which provided stem cell therapy for her multiple sclerosis. She says that the treatment is no better than conventional treatments and her illness has not improved Speaking to the BBC Two Newsnight programme Ms Bryson said, "I'm Im back to where I was before the treatment. It's quite gutting really, devastating. I had so much hope it was going to work and it didn't. I spoke to the doctor but I didn't understand what he was saying. He said he doesn't blame me for not wanting more treatment. I'm angry." ACT uses stem cells to claim that treatments for spinal cord injury, lung cancer, deafness and HIV/AIDS will be successful. But BBC found that it was using cells that should not be injected into people as it increases health risks.

Cellule staminali Tipi di cellule staminali che sono o potrebbero essere utilizzate nelle malattie del SNC: 1) Staminali emolinfopoietiche 2) Neural Progenitor Cells (NPC) 3) Staminali mesenchimali 4) Progenitori (precursori) gliali

RATIO risk:benefit SAFETY EFFICACY

Neurologia 2 CReSM Centro Riferimento Regionale Sclerosi Multipla Azienda Ospedaliera Universitaria San Luigi, Orbassano Attività Clinica Marco Capobianco Michela Botto Annamaria Ferrara Eleonora Gallo Rita Guerrieri Maria Malentacchi Simona Malucchi Manuela Matta Carmen Moio Alessandra Oggero Marina Panealbo Luisa Palmini Giuliana Savoldi Francesca Sperli Laboratorio Neuro- Biologia Clinica Marzia Caldano Claudia Carcione Valeria Colaianni Daniela Gramolelli Letizia Granieri Fbi Fabiana Marnetto Serena Martire Nicole Navone Simona Perga Arianna Sala Paola Valentino Segreteria Chiara Borsi Daniele Dell Anna Anna Messina Ines Rossa Psicologia Martina Borghi Scavelli Francesco Neurofisiologia Federica Melillo Alessia di Sapio Walter Troni