SISTEMA IMMUNE Un Un sistema dinamico, prima e durante e dopo il il riconoscimento ri-circolazione linfocitaria localizzazione homing reclutamento insediamento Velocità della risposta dipende dalla velocità di circolazione dal numero di elementi specifici e delle carattteristiche della sostanza estranea
Linfociti vergini circolazione circolazione efferenza afferenza linfonodi linfonodi linfatico linfatico capillare venoso venoso cuore-polmone liquido liquidoextracellulare extracellulare capillare capillare arterioso arterioso
Linfociti attivati e di memoria periferica circolazione circolazione efferenza afferenza linfatico linfatico linfonodi linfonodi capillare venoso venoso cuore-polmone liquido liquidoextracellulare extracellulare capillare capillare arterioso arterioso
Velocità di circolazione
Classificazione degli organi linfoidei in base a: fasi dello sviluppo maturazione delle cellule L. DC. M dal precursore staminale al maturo o effettore via di accesso degli elementi cellulari Ematica e linfatica Il livello anatomico: regionale e d'organo le modalità di raccolta degli elementi da riconoscere filtraggio e micro-campionatura
EXTRAVASAZIONE NEL LINFONODO ELC ELC CCL19 CCL19 SLC SLC CCL21 CCL21 SFD1 SFD1 CXCL12 CXCL12
Molecole di adesione
MOLECOLE MOLECOLE DI DI ADESIONE ADESIONE Capacità di riconoscere strutture ricche di carboidrati CD62P CD62P SELECTINE SELECTINE CD62E CD62E CD62L CD62L leucociti endotelio attivato DOMINIO N-TERMINALE LECTINE TIPO C LEGANO POLISACCARIDI in presenza di Ca ++ Domini : EGF like motivi e domini CCP (Cys)6 piastrine ADDRESSINE ADDRESSINE alto endotelio venule GlyCAM HEV- LINFONODI, MadCAMtessuto linfatico associato mucose CD3 endotelio, cellule del midollo 4 Lewis X sialilato, proteoglicani CLA-1 leucociti Lewis X sialilato, proteoglicani PSLG1 leucociti
α 200-120KDa β 110-90KDa Integrine Integrine legano sequenze RGD EILDV DGEA fibronectine vibronectine collagene I fibronectin e α β CD49a-h CD29 CD11a-c CD18
Integrina alfa beta recettore per ECM proteine la fibronectina oppure la laminina Citoscheletro proteine talina actinina vinculina ai microfilamenti di actina proteine citoplasmiche reclutate per le funzione di segnalazione Distroglicani insieme sarcoglicani legano la laminina o l'agrina e tramite distrofina i filamenti di actina
CCR7+ CCR9 αlβ2 CCL25 L-selectina LINFOCITA B VERGINE CXCR5 + CCR7- α4β7 +CCR4 +CCR10 CCL17 CCL27
CHEMOCHINE
CXC ELR+ ELR- ELR C 1 XC 2 C 3 C 4 XXX C 1 XC 2 C 3 C 4 CXCR 1-6 CC C 1 C 2 C 3 C 4 CCR 1-10 CX3C C 1 XXXC 2 C 3 C 4 CX3CR1 XC C C XCR1
Le cellule presentano diversi e più recettori chemochinici
CHEMOCHINE PRO-INFIAMMATORIE
CHEMOCHINE DI SVILUPPO E DI OMEOSTASI CXCL12 CXCL13 10 CCL22 CCL17 CCL13 CCL19 CCL21 CCL25 CCL27 CTARCK I recettori chemochinici corecettori per l'ingresso dei virus CXCR4 CCR5 HIV
Classi di G proteine trimeriche G α Subclass* Effect Associated Effector Protein 2nd Messenger G s ^ Adenylyl cyclase camp ^ Ca2+ channel Ca 2+ v Na + channel Change in membrane potential G i v Adenylyl cyclase camp ^ K+ channel Change in membrane potential v Ca 2+ channel Ca 2+ G q ^ Phospholipase C IP 3, DAG G o ^ Phospholipase C IP 3, DAG v Ca 2+ channel Ca 2+ G t ^ cgmp phosphodiesterase cgmp G bγ ^ Phospholipase C IP 3, DAG v Adenylyl cyclase camp * A given G a may be associated with more than one effector protein. To date, only one major G sa has been identified, but multiple G qa and G ia proteins have been described. In some cases (not indicated in this table) effector proteins are regulated by coincident binding to G a and G bg. KEY: ^ = stimulation; v = inhibition. IP 3 = inositol 1,4,5-trisphosphate; DAG = 1,2-diacylglycerol. SOURCE: See A. C. Dolphin, 1987, Trends Neurosci. 10:53; L. Birnbaumer, 1992, Cell 71:1069.
Le integrine sono attivate da segnali intracellulari clustering of integrins, increasing integrin avidity
Il movimento delle cellule polarizzazione rilascio posterione movimento
Le integrine attivano segnali intracellulari
Segnali che promuovono la uscita dall'organo linfoideo Recettore per la sfingosina-1- fosfato Recettore chemotattico - G protein associato Sinergico ai IFN tipo I (alfa- beta) uno dei segnali infiammatori che promuove la risposta immune Gradiente elevato nel sangue rispetto ai tessuti Cellule naive o attivate si avviano verso il linfatico efferente
Sfingolipidi sintesi e degradazione sfingosina-1-fosfato (S1P) sfingomielinasi (SMase) ceramidasi (CERase) sfingosina chinasi (SPHK) defosforilazione di fosfatasi S1P (SPPase) Sfingosina1 fosfato liasi
S1PR1-mediata da da linfociti uscita linfonodi.
Recettori S1P e dei loro effetti sulle cellule immunitarie
LE MOLECOLE COINVOLTE NELLA MIGRAZIONE CELLULE MEMORIA
ANTIGENE SOSTANZA GENERANTE ANTICORPI SOSTANZA RICONOSCIUTA DAGLI ANTICORPI E DAI RECETTORI DEI LINFOCITI IMMUNOGENO: -SOSTANZA CAPACE DI PROMUORE UNA RISPOSTA IMMUNE
antigeni -proteici non proteici polisaccaridi lipidi acidi nucleici -sostanze di natura chimica non biologica -sostanze di derivazione chimica e di natura biologica SOSTANZA PROPRIA PROPRIA self self -ESPRESSIONE DEL DEL PROPRIO PROPRIO PATRIMONIO GENTICO GENTICO SOSTANZA ESTRANEA SOSTANZA NON NON PROPRIA PROPRIA non-self non-self
antigeni esogeni sostanze di natura chimica non biologica sostanze di derivazione chimica e di natura biologica endogeni eterologhi-ag presenti in specie diverse isologhi- Ag presenti in una specie autologhi Ag in un individuo
Risposta Immune azione nei nei confronti di di sostanze estranee, agenti microbici, molecole e/o e/o macro molecole (proteiche, polisaccaridi, etc.) etc.) per per la la loro loro neutralizzazione
Caratteristiche principali dell'immunogeno Caratteristiche che influenzano l immunogenicità alta bassa Dimensione grande piccola Composizione complessità complessa semplice Differenza dal self - multipe minime estraneità Interazione con l MHC dell ospite efficace inefficace
la la capacità di di produrre una una risposta specifica dipende da da promuovere l'immunità innata e promuovere la maturazione dell'apc agire come attivatore policlonale l'assunzione dell'ag nella cellula presentante l'antigene, APC il processamento dell'ag: elaborazione di un complesso molecolare che viene esposto sulla superfice dell'apc composto di una molecola propria ed una parte dell'antigene detto determinante antigenico
risposta anticorpale (u.a.) 10 10 10 5 risposta primaria 10 risposta anticorpale (u.a.) 10 10 10 5 10 10 5 dose antigene 10 10 risposta secondaria A B A = tolleranza a bassa dose B = tolleranza ad alta dose 10 10 10 5 dose antigene 10 10
La dose antigenica influenza la risposta anticorpale primaria e la secondaria Fattori che influenzano la risposta all antigene Dose intermedia> alta o bassa Via di somministrazione sottocute > intraperitoneo > endovena o enterico Forma Particolata > solubile Denaturata > nativa Adiuvanti cinetica del rilascio presenza di batteri o attivatori di risposta innata
Adiuvanti intensificano la la risposta -Rilascio lento -stimolazione della captazione Macrofagica o cellule presentanti l antigene -induzione dell attività coostimolante -trasporto nel citoplasma
Esempi di di Adiuvanti :: Adiuvante incompleto di di Freund emulsione olio olio acqua Adiuvante completo di di Freund con con micobacterium ucciso Adiuvante di di Freund MDP MDP con con muramil-dipeptide Allume gel gel Alluminio idrossido Allume con con Bortedella Pertussis Complessi immunostimolanti Quil Quil A(surfactante) contenti protein virali virali
valori arbitrari di Anticorpo Ag latenza esponenziale stato declino primaria secondaria giorni
l'ingresso nella cellula APC fagocitosi endocitosimediata da recettore specifico non mediata da recettore specifico pinocitosi Micro campionatura dell'ambiente extra cellulare Recettori scanvenger Recettori LDL Recettori Lectine tipo C