interazioni tra farmaci

interazioni tra farmaci 22 marzo2007 Caso clinico1 Un signore di 72 anni con storia di cardiopatia e ipertensione si reca in farmacia dicendo che da alcune settimane ha problemi gastrici, nonostante che il suo medico gli abbia prescritto un gastroprotettore. Nifedipina 10 mg, 2 cpr/die Spironolattone 100 mg, 1cpr/die Digossina 0,250 mg, 1cpr/die e da alcuni giorni Omeprazolo 20 mg, 2 cpr/die Quali farmaci prende? Si Ha assunto correttamente la terapia NO, prima avevo bruciore allo stomaco, adesso ho nausea intensa E migliorato con il gastroprotettore? Le consiglio di tornare dal suo medico 1

Spironolattone diuretico risparmiatore di K blocca i recettori dell aldosterone e ne antagonizza l azione. Effetti avversi: potassio e creatinina, ginecomastia, iponatriemia, aumenta il rischio di ulcere gastroduodenali o di emorragia delle vie digestive (BMJ 2006,12; 333:330) Omeprazole bloccante di pompa protonica (PPI) Nifedipina calcioantagonista appartenente al gruppo delle diidropiridine, rilascia la muscolatura liscia vascolare e dilata le arterie Digossina glicoside digitalico agisce aumentando la forza e la velocità di contrazione delle fibre del cuore. Per somministrazione endovenosa determina una vasocostrizione generale, che produce, per azione diretta sul tubulo renale, una maggiore perdita di sodio. Può provocare nausea e vomito Cosa potrebbe essere successo? L omeprazolo inibisce l isoenzima epatico CYP2C19 con un possibile aumento dell emivita della digossina, che può dare anche sintomi gastroduodenali. L aumento del ph gastrico potenzia l assorbimento della digossina di circa il 10-20%. Il paziente, su indicazione del medico ha eseguito un ECG che evidenziava segni di tossicità digitalica AUC della digossina Sintomi gastroduodenali Segni ECG da sovraddosaggio 2

Caso clinico2 Un signore anziano si reca in farmacia nel mese di luglio, chiedendo la misurazione della pressione perché si sente la testa vuota e non ha forze. 100 / 65 mmhg Misuriamo la pressione Nifedipina 2 cpr/die Pravastatina 1cpr/die si Quali farmaci prende? Ha seguito in maniera corretta le indicazioni del medico? Ho ridotto i cibi grassi e bevo succhi di frutta Sono cambiate le sue abitudini alimentari? Sì, circa 2-3 bottigliette al giorno Beve succo di pompelmo? NIFEDIPINA calcioantagonista appartenente al gruppo delle diidropiridine, con ottima azione vasodilatatrice arteriosa, in grado di determinare diminuzione delle resistenze periferiche e sistemica, coronarodilatazione. Indicata nel trattamento dell'ipertensione arteriosa e delle vasculopatie periferiche può provocare: tachicardia, ipotensione, vampate di calore, cefalea, edemi malleolari, vertigini, astenia e iperplasia fibrosa delle gengive. 3

Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo della Nifedipina e rallenta lo svuotamento gastrico. Lo studio ha riguardato 16 volontari sani. I partecipanti hanno bevuto acqua, succo di pompelmo fresco o succo di pompelmo in bottiglia. Trenta minuti dopo, i soggetti in studio hanno assunto una capsula di Nifedipina da 10mg. E stata misurata la concentrazione plasmatica di Nifedipina e sono stati calcolati i parametri cinetici. E emerso che il succo di pompelmo inibisce il metabolismo della Nifedipina e rallenta la velocità di svuotamento gastrico. Lo studio ha confermato anche che l inibizione del metabolismo non è l effetto del primo passaggio, ma si tratta di una inibizione irreversibile del CYP450, che metabolizza la nifedipina Odou P et al, J Clin Pharm Ther 2005; 30: 153-158 Pravastatina è sul mercato da oltre 10 anni e ha dimostrato la sua tollerabilità nel trattamento di 32 milioni di annipaziente. viene metabolizzata dal sistema enzimatico del citocromo P450 in quantità clinicamente irrilevante per cui è più esigua la probabilità che si sviluppino interazioni tra la pravastatina e farmaci quali ad es. l itraconazolo, il chetoconazolo, l eritromicina, la claritromicina, nonché il succo di pompelmo metabolizzati attraverso il sistema del citocromo P450. 4

L assunzione di succo di pompelmo può spiegare l ipotensione? Il succo di pompelmo inibisce irreversibilmente il CYP450 intestinale (300 ml in dose singola). Nell uso cronico causa una down regulation del CYP3A4 a livello epatico AUC della nifedipina Lown, J Clin Invest, 1997 Bailey, Am J Cardiovasc Drugs, 2004 IPOTENSIONE Caso clinico 3 Una signora di 53 anni con storia di disturbi psichiatrici (attacchi di panico), si presenta in farmacia e chiede la misurazione della pressione perché accusa cardiopalmo e cefalea. 180/105 mmhg Misuriamo la pressione NO Soffre di ipertensione? Parmodalin 1cpr/die Alprazolam X gtt bid Quali farmaci prende? NO, ma ieri sera ho mangiato pesante Ha cambiato le sue abitudini di vita? In una trattoria del Chianti, ho mangiato antipasto toscano, formaggi e ho bevuto più vino del solito. Cosa ha mangiato? 5

Parmodalin tranilcipromina+trifluoperazina La tranilcipromina, antidepressivo, inibitore delle MAO è consigliata nei soli casi di grave depressione mentale, è controindicato in pazienti di età superiore ai 60 anni. La trifluoperazina, antipsicotico, alta incidenza di effetti collaterali extrapiramidali. Alprazolam benzodiazepina, indicata nel trattamento dei disturbi di ansia o per la risoluzione di attacchi di panico Cosa potrebbe essere successo? I cibi assunti dalla signora possiedono un elevato contenuto di tiramina che interferisce con la tranilcipromina, inibitore delle MAO, potenziando gli effetti simpaticomimetici della tiramina. Cosa le consigliereste? Controllo pressorio Astensione assoluta dai cibi controindicati 6

INTERAZIONI TRA FARMACI 6.5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5) Più di 2000 interazioni identificate Più di 15000 articoli pubblicati negli ultimi 30 anni Spesso scarsa informazione sulla rilevanza clinica e sull impatto sulla salute pubblica Drug Interactions newsletter, N183, 1999 interazioni tra farmaci Le interazioni tra farmaci sono la più frequente causa di eventi avversi in corso di terapia. Sono classificate come reazioni avverse di tipo A e quindi dose dipendenti. 7

Eventi avversi di tipo A (che insorgono in speciali situazioni o in pazienti con aumentata suscettibilità) Interazioni Interazioni farmaco-farmaco Interazioni farmaco-erba medicinale (fitoterapico) Interazioni farmaco-cibo Situazioni a rischio Bambini Anziani Insufficienza renale Emodialisi Gravidanza Allattamento IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20 Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84 8

INTERAZIONI TRA FARMACI Le interazioni tra farmaci sono una delle principali cause di problemi clinici Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all azione dei farmaci Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente. Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche FANS e STEROIDI Il rischio stimato di ulcera peptica in soggetti anziani che ricevono FANS èdi4,1 Il rischio stimato di ulcera peptica in soggetti anziani che ricevono corticosteroidi èdi1,1 Il rischio usando insieme FANS e corticosteroidi èdi15 Piper JM et al., Ann Intern Med 1991; 114: 735-40 4,1 + 1,1 = 15 9

ANTICOAGULANTI e FANS Il rischio di ricovero ospedaliero per emorragia GI in pazienti di età >65 anni trattati con anticoagulanti è 3,3 Il rischio di ricovero ospedaliero in pazienti di età >65 anni trattati con FANS èdi2,0 Il rischio utilizzando insieme anticoagulanti e FANS è di 12,7 3,3 + 2,0 = 12,7 Shorr RI et al., Arch Intern Med 1993; 153: 1665-70 Interazioni più frequentemente responsabili di ricovero ospedaliero ACE inibitori/potassio (3332) Teofillina/macrolidi (2336) Antidepressivi triciclici/ssri (1250) Digitale/macrolidi (1009) Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20 10

Incidenza clinica degli effetti avversi conseguenti alle Interazioni tra Farmaci 5-30% gravi 50-60% lievi Circa il 35% ha una effettiva rilevanza clinica Fattori favorenti le interazioni tra farmaci Invecchiamento e Comorbidità Poliprescrizione Scarsa integrazione tra MMG e Specialista Auto-prescrizione Scarsa informazione Pressione commerciale 11

Oltre che tra farmaco e farmaco, l interazione l può avvenire anche con: fitoterapici cibi tabacco alcool caffè Interazione tra farmaci contaminanti ambientali (CO, insetticidi, coloranti, idrocarburi etc.) Interazioni tra farmaci Aspetti farmacocinetici e farmacodinamici 12

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Am J Cardiol 2006 13

Catella-Lawson et al, N Engl J Med (2001) Am J Cardiol 2006 MacDonald TM, Wei L, Lancet., 2003 14

LEGAME FARMACO- PROTEICO ALTERAZIONE DEL LEGAME FARMACO-PROTEICO SPIAZZAMENTO Questo tipo di interazione è importante per tutti i farmaci che si legano alle proteine plasmatiche per oltre il 95%, che hanno un indice terapeutico ridotto ed un metabolismo lento e saturabile quali: anticoagulanti orali di tipo cumarinico sulfaniluree sulfamidici salicilati uricosurici fibrati antimalarici 15

ALTERAZIONE DEL LEGAME FARMACO- PROTEICO SPIAZZAMENTO Sulfonamide + Bilirubina Proteina Ittero I sulfamidici spiazzano la bilirubina legata alle proteine inducendo iperbilirubinemia e quindi ittero ALTERAZIONE DEL LEGAME FARMACO-PROTEICO SPIAZZAMENTO Chinoloni Cotrimossazolo etc + Anticoagulante orale (es. Warfarin) Proteina Accentuazione dell effetto anticoagulante con rischio di emorragie 16

O O Warfarin (sodico) ONa CH 2 COCH 3 Assorbimento orale Metabolismo presistemico Emivita plasmatica range Legame prot. plasmatiche >95 % Minimo 10-45 h 36 h 97-99.5 % INR stabile Fattori procoagulazione Vit K Warfarin Fattori anticoagulazione 17

Polinesia Maremma INR Maremma Fattori procoagulazione Warfarin Fattori anticoagulazione Vit K 18

Polinesia INR Fattori procoagulazione Vit K Warfarin Fattori anticoagulazione 0,5 Apporto dietetico di Vit K (score) 0-0,5-1 -1,5 p=0.04 INR 1.0-2.0 2.0-3.0 3.0-4.0 >4.0-2 INR e assunzione di Vit K con la dieta misurato dal consumo di 11 diversi alimenti, nella settimana precedente il test sul tempo di protrombina. = 0 consumo stabile > 0 aumento del consumo di vit K rispetto a quello abituale < 0 ridotto consumo 19

Effetto di un aumento del 500% (sinistra) o diminuzione dell 80% (destra) del assunzione di Vit K con la dieta per 4 giorni consecutivi sull INR INTERAZIONI FARMACOCINETICHE 20

FARMACOCINETICA Assorbimento Metabolismo Escrezione Farmaco Fase 1 Metabolita con attività modificata Metabolita inattivo Fase 2 coniugato coniugato Lipofilico Idrofilico INTERAZIONI METABOLICHE 21

Metabolismo dei farmaci e interazioni Fattori,che possono variare la risposta a un farmaco: età sesso alimentazione terapie concomitanti Ognuno di questi fattori può variare il modo in cui il farmaco sarà: assorbito distribuito metabolizzato escreto Il fegato è il principale organo coinvolto nel metabolismo dei farmaci. Il suo ruolo è quello di rendere idrofilo e quindi eliminabile con le urine un composto originariamente lipofilo Composto idrofobo Riassorbito dal rene Composto idrofilo Escreto dal rene 22

Metabolismo dei farmaci è il principale fattore che regola la concentrazione del farmaco nell organismo converte il farmaco in uno o più metaboliti (farmacologicamente attivi o inattivi) maggiormente idrosolubili e più facilmente eliminabili con l urina o con la bile Metabolismo degli xenobiotici Fase I. (Ossidazione, riduzione, idrolisi) Formazione di composti più idrofili, di solito meno attivi Fase II. Coniugazione (acetilazione, glucuronazione, solfatazione, metilazione, coniugazione con glutatione) Produce composti più idrosolubili e meno attivi 23

Una caratteristica fondamentale degli enzimi biotrasformativi è la BASSA SPECIFICITÀ DI SUBSTRATO cioè la capacità di operare con diverse affinità (Km) su molti substrati diversi Citocromo P450 E il principale responsabile delle reazioni di fase I di un ampia varietà di composti endogeni ed esogeni, chimicamente e biologicamente non correlati. 24

Inibizione enzimatica I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire reciprocamente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l attività enzimatica senza essere substrato dell enzima. L inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell inibitore (in genere poche ore dopo l assunzione). L effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l inibizione insorga rapidamente la comparsa dell effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata. CYP 450 - INIBIZIONE ENZIMATICA Cimetidina (vari enzimi) Eritromicina, claritromicina (3A4) Ketoconazolo, itraconazolo (3A4) Fluoxetina, paroxetina (CYP2D6) Nefazodone (CYP3A4) Lista estesa e riferimenti bibliografici su internet : http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 25

Interazione tra farmaci - Farmacocinetica Paracetamolo Induttori enzimatici carbamazepina per una nevralgia del trigemino metabolita epatotossico Induzione enzimatica Un aumento dell attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell enzima da parte degli induttori. Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l effetto dell induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l effetto massimo compaia. 26

INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI INIBITORI Amiodarone Antimicotici imidazolici Alcuni farmaci anti-hiv Cimetidina Macrolidi (NO azitr.) Isoniazide Fluorochinoloni Alcuni SSRI Inibitori pompa proton. Chinidina INDUTTORI Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Rifampicina/rifabutina Erba di San Giovanni Assorbimento 27

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE IN FASE DI ASSORBIMENTO Chelazione e legame del farmaco Modificazioni del ph gastrico (con conseguenti variazioni della ionizzazione e della solubilità dei farmaci) Modificazioni della motilità gastrointestinale e del tempo di transito si ripercuotono sulla velocità dell assorbimento Modificazione della flora batterica alterano le biotrasformazioni INTERAZIONI FARMACOCINETICHE IN FASE DI ASSORBIMENTO Relazione fra pasti e somministrazione Diminuzione della quantità assorbita ( AUC): L assorbimento di indinavir diminuisce del 77% con pasti ipercalorici; assumere a stomaco vuoto Aumento della quantità assorbita ( AUC): L assorbimento di itraconazolo in capsule aumenta del 66% dopo un pasto normale 28

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE IN FASE DI ASSORBIMENTO CHELAZIONE Legame irreversibile dei farmaci nel tratto gastroenterico: tetracicline e chinolonici con sali di ferro (Fe 2+ ) o antiacidi (Al 3+, Ca 2+,Mg 2+ ) E utile separare la somministrazione di tali farmaci di almento 2 ore CHELAZIONE Tetraciclina Fluorochinolone + Prescrizioni a base di Al 3+, Ca 2+ o Mg 2+ (Antiacidi) Chelazione e formazione di un composto non assorbibile Assorbimento 29

CHELAZIONE MODIFICAZIONE DEL TRANSITO INTESTINALE Antimuscarinici recettoriali (scopolamina) Farmaci con attività anticolinergica (antistaminici, fenotiazine, antidepressivi triciclici) Oppioidi (morfina, codeina) Rallentato svuotamento gastrico Ridotto Assorbimento dei Macrolidi 30

MODIFICAZIONE DEL TRANSITO INTESTINALE Procinetici (domperidone,metoclopramide) Accelerato svuotamento gastrico Aumentato Assorbimento dei Macrolidi AUMENTO DEL ph GASTRICO Antiacidi Inibitori della secrezione gastrica (anti-h 2, inibitori della pompa protonica) Aumento del ph gastrico con variazione del grado di ionizzazione e liposolubilità di antibiotici e/o antimicotici + Antibiotici e/o Antimicotici con pka acido Tetraciclina Fluorochinolonici Lincomicina Ketoconazolo Itraconazolo Ridotto Assorbimento di antibiotici e/o antimicotici 31

ALTERAZIONE DELLA FLORA MICROBICA Inibizione della flora batterica intestinale in grado di metabolizzare farmaci Antibiotici Digossina (Eubacterium lentum) Contraccettivi orali (idrolisi batterica degli steroidi coniugati) Case report di gravidanze inattese: l interazione fra contraccettivi orali e farmaci antimicrobici è controversa ESCREZIONE 32

INTERAZIONI A LIVELLO DELL ESCREZIONE Ultrafiltrazione Diuretici aumentano l escrezione di composti a media o bassa liposolubilità Secrezione tubulare Probenecid (uricosurico) inibisce l escrezione di salicilati, alcune penicilline, sulfonamidici, chinolonici, carbapenemici, rifampicina Variazione del ph urinario Urine acide riducono l eliminazione di farmaci acidi (barbiturici, chinoloni) Urine alcaline riducono l escrezione di farmaci basici (morfina, macrolidi ed aminoglucosidi) INTERAZIONI A LIVELLO DELL ESCREZIONE - ESEMPI Sulfamidici Methotrexate Ridotta escrezione di MTX con aumento della sua tossicità Sulfamidici Antidiabetici orali Ridotta eliminazione dell antidiabetico con conseguente aumento dell effetto ipoglicemizzante Tetracicline Sali di litio Ritardata eliminazione dei sali di litio con aumentata tossicità 33