Terapia a lungo termine nella malattia da reflusso gastroesofageo: implicazioni farmacoeconomiche

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 1 REVIEW ARTICLE Dis Manage Health Outcomes 2000; 7 Spec. Issue 1: 25-33 1173-8790/00/0001-0025/$20.00/0 Adis International Limited. Tutti i diritti riservati. Terapia a lungo termine nella malattia da reflusso gastroesofageo: implicazioni farmacoeconomiche Giorgio Lorenzo Colombo SAVE, Studi Analisi Valutazioni Economiche, Milano Abstract Gastroesophageal reflux disease (GERD) is one of the most common chronic disorders of the gastrointestinal tract, affecting 7.0% of the population in Italy. Patients with reflux esophagitis have a high rate (80%) of relapse within one year after the therapy is discontinued. The aim of this article is to present a review of published literature from MEDLINE, EMBASE and ADPR; this review includes a number of articles treating the pharmacoeconomic consequence of maintenance therapy in gastroesophageal reflux disease. Twenty articles published from 1990 to 1998 were selected according to criteria relevant to the economic evaluation method used. This review deals in particular with four studies which were selected for their completeness and relevance, in order to define the topic as clearly and completely as possible. From the analysis of relevant pharmacoeconomic literature, six key factors were defined which can be used in choosing, from an economic perspective, an alternative long-term therapy in gastroesophageal reflux disease. These are: severity of the disease; relapse probability; relapse treatment cost; therapy maintenance cost; patient age and surgical cost (including the cost of post-surgery complications). In addition, the economic implications for the Italian National Health Service which provides guidelines on cost-effectiveness analysis that are relevant to the choice of maintenance therapy for gastroesophageal reflux disease, are also discussed. 1. Introduzione Long-term Therapy of GERD: a Pharmacoeconomic Perspective In sanità pubblica, l'importanza dei problemi sanitari è espressa in termini di frequenza (incidenza o prevalenza), gravità (mortalità) e costi totali. [1] Gli studi sui costi sociali di una malattia (cost of illness) sono utili per quantificare l'assorbimento di risorse causato da una determinata patologia in un dato periodo temporale; pertanto, la conoscenza del peso economico-sociale della malattia può stimolare la programmazione di interventi sanitari finalizzati alla prevenzione della patologia stessa o al potenziamento dei servizi preposti al suo trattamento. Nello studio di Sonnenberg e Everhart [2] vengono elencati, in base al tipo di diagnosi, i costi diretti ed indiretti (stimati nel 1985 negli Stati Uniti) relativi alle patolo-

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 2 26 Colombo gie dell'apparato digerente (Tabella I). trebbe rivelarsi, ad esempio, una strategia efficace I costi sanitari diretti (connessi direttamente al trattamento) di contenimento dei costi complessivi delle malatle rappresentano circa i 4/5 dei costi totali deltie dell'apparato digerente; ancora superiore potreb- patologie dell'apparato digerente; all interno di be risultare tuttavia il vantaggio economico conseguente tale tipologia di costi, l'ospedalizzazione rappresenta ad un'efficace prevenzione (quando questa la voce più costosa, mentre la prescrizione dei farmaci sia attuabile) delle suddette patologie. Dalla tabella contribuisce ai costi totali in misura relativa- I è possibile inoltre valutare che i disordini acido- mente modesta. I costi indiretti (ovvero le perdite di correlati (ulcera peptica, reflusso gastroesofageo, produzione correlate alla malattia, ad esempio le gastriti e dispepsia) sono condizioni comuni e di giornate lavorative perdute) hanno invece un impatto grande impatto economico sul sistema sanitario de- minore sul costo totale complessivo. gli Stati Uniti, incidendo per il 9% circa sui costi Sulla base di tali valori, è intuitivo pensare che complessivi delle patologie dell apparato digerente una riduzione del numero delle ospedalizzazioni po- La gestione di patologie acido-correlate compor- Tabella I. Costi diretti e indiretti delle malattie dell apparato digerente (Stati Uniti, 1985 milioni di $US) [2] Diagnosi Costi diretti Costi indiretti Costi totali Infezioni gastrointestinali 570,8 0,8% 4.425,5 15,1% 4.986,3 5,5% Epatiti 109,1 0,2% 90,2 0,3% 199,3 0,2% Cancro all esofago 315,5 0,4% 387,8 1,3% 703,3 0,8% Cancro gastrico 416,2 0,6% 494,1 1,7% 910,3 1,0% Cancro del colon 2.545,6 3,5% 1.921,5 6,6% 4.467,1 5,0% Cancro epatico 133,6 0,2% 150,6 0,5% 284,2 0,3% Cancro del pancreas 537,5 0,7% 751,3 2,6% 1.288,8 1,4% Altre patologie maligne gastrointestinali 227,4 0,3% 201,4 0,7% 428,8 0,5% Neoplasie benigne gastrointestinali 307,0 0,4% 21,0 0,1% 328,0 0,4% Emorroidi 657,7 0,9% 168,1 0,6% 825,8 0,9% Varici esofagee 78,2 0,1% 47,5 0,2% 125,7 0,1% Esofagiti 1.031,9 1,4% 68,4 0,2% 1.100,3 1,2% Ulcera peptica 1.959,6 2,7% 559,2 1,9% 2.518,8 2,8% Gastrite 956,9 1,3% 177,3 0,6% 1.134,2 1,3% Dispepsia funzionale 150,9 0,2% 105,1 0,4% 256,0 0,3% Appendicite 1.238,5 1,7% 72,9 0,2% 1.311,4 1,5% Ernia addominale 1.482,9 2,1% 608,2 2,1% 2.091,1 2,3% Ernia diaframmatica 592,5 0,8% 75,2 0,3% 667,7 0,7% Malattia infiammatoria dell intestino 588,5 0,8% 233,5 0,8% 822,0 0,9% Altre gastroenteriti non infettive 1.497,3 2,1% 96,3 0,3% 1.593,6 1,8% Diverticolite 1.411,4 2,0% 134,5 0,5% 1.546,9 1,7% Sindrome dell intestino irritabile 369,9 0,5% 32,6 0,1% 402,5 0,4% Costipazione 338,8 0,5% 25,2 0,1% 364,0 0,4% Malattie del fegato 1.154,0 1,6% 2.090,9 7,1% 3.244,9 3,6% Patologia della cistifellea 4.355,8 6,1% 356,1 1,2% 4.711,9 5,2% Pancreatite 947,2 1,3% 45,4 0,2% 992,6 1,1% Altre malattie del tratto digerente 5.63107 7,8% 1.292,1 4,4% 6.923,8 7,7% Dolore addominale 464,3 0,6% 26,9 0,1% 491,2 0,5% Altri sintomi del tratto digerente 265,2 0,4% 3,8 0,0% 269,0 0,3% Subtotale 30.335,9 42,2% 14.652,6 50,0% 44.988,5 50,0% Altro 11.149,1 15,5% 0,0% 0,0% Totale 71.820,9 100,0% 29.305,2 100,0% 89.978,0 100,0%

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 3 Farmacoeconomia del trattamento della MRGE 27 ta infatti ospedalizzazioni, visite mediche, procedure diagnostiche e l impiego cronico di farmaci [H 2 - antagonisti, inibitori della pompa protonica (IPP)], il cui impatto deve essere valutato non solo dal punto di vista clinico, ma anche da quello economico. La valutazione economica in sanità è definita come la tecnica che si occupa di valutare sotto il profilo economico i diversi interventi sanitari. La valutazione economica applicata alla terapia farmacologica (la farmacoeconomia, dall inglese pharmacoeconomics) è la tecnica che si occupa di valutare le conseguenze economiche di un intervento farmacologico in termini di risorse assorbite e di risultati generati. La farmacoeconomia, utilizzando i dati provenienti da farmacologia clinica, pratica clinica ed epidemiologia, cerca pertanto di acquisire degli elementi e di sviluppare degli strumenti per contribuire a decidere quando e come intervenire, al fine di identificare le modalità di intervento realmente più vantaggiose per l individuo, per il sistema sanitario o per la società nel suo complesso. [3,4] Il presente contributo raccoglie una ricerca bibliografica condotta su MEDLINE, EMBASE, AD- PR; essa ha fornito indicazioni relative ad un notevole numero di lavori inerenti la valutazione farmacoeconomica sulle conseguenze della terapia a lungo termine della malattia da reflusso gastroesofageo. In seguito a tale ricerca si sono individuati venti articoli (dal 1990 al 1998) che sono stati selezionati sulla base di criteri di completezza per quanto riguarda la metodologia di valutazione economica impiegata. Il presente lavoro espone il risultato di quattro articoli che, per rilevanza e impostazione metodologica dell analisi, sono stati selezionati per tracciare un quadro quanto più possibile sintetico e completo. Nella discussione verranno esaminati i risultati di ta- strategia 2: H 2 -antagonisti; li lavori e il loro impatto sul sistema sanitario nazionale italiano. 2. Conseguenze della terapia a lungo termine della malattia da reflusso gastroesofageo nella letteratura farmacoeconomica La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è una patologia estremamente frequente, con una prevalenza stimata intorno al 7% della popolazione adulta. [5] Negli ultimi 10 anni gli inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo e pantoprazolo) hanno notevolmente incrementato l'efficacia del trattamento medico della MRGE. [6] Anche per quanto riguarda la risoluzione dei sintomi, gli IPP permettono di ottenere risultati più rapidi e percentualmente superiori rispetto agli H 2 -antagonisti. [7,8] Un problema importante di questa patologia è che dopo la guarigione, che avviene normalmente in un periodo che varia da 4 a 8 settimane a seconda della gravità della malattia stessa, l 80% circa dei pazienti ha la probabilità di recidivare nel corso dell anno. [8] Il problema della definizione di una terapia di mantenimento successiva alla fase acuta di trattamento deve essere pertanto considerato da un punto di vista del rapporto costo/efficacia. La letteratura farmacoeconomica, per valutare l impatto a lungo termine della MRGE, fa riferimento, in genere, a dei modelli di simulazione con dati estrapolati da diversi studi clinici. [9,10] La favorevole combinazione di costo ed efficacia degli IPP sia a breve che a lungo termine è stata infatti dimostrata in numerosi studi farmacoeconomici basati su modelli di analisi decisionale. Tralasciando gli studi di Bate et al., [11,12] che prendono in considerazione, come unica voce di costo, il costo dei farmaci, uno studio emblematico, in questo settore, è quello condotto da Hillman et al., [13] che, utilizzando un modello di analisi decisionale, ha confrontato il rapporto costo/efficacia di tre strategie terapeutiche alternative per pazienti con MRGE di grado pari o superiore a 2: strategia 1: cambiamento nello stile di vita (dieta, fumo, obesità, ecc.); strategia 3: IPP. Nel modello, sono stati calcolati i costi diretti relativi ad un periodo di 7 mesi. L outcome (esito) è stato definito come "numero di mesi trascorsi con sintomi". La terapia con IPP (strategia 3) si è rivelata la strategia dominante; infatti, rispetto alle strategie 1 e 2, riduce sia il numero di mesi trascorsi con sintomi sia i costi complessivi per il trattamento. Durante i 7 mesi considerati dal modello, la terapia con IPP con-

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 4 28 Colombo te di grado 3 e $US 1.018 per pazienti con esofagite di grado 2). Quest analisi ci suggerisce in prima istanza che, per pazienti con esofagite di grado 2 e 3, la scelta di iniziare la terapia di mantenimento dopo la prima recidiva appare, anche all'analisi di sensibilità, l'opzione migliore. Il modello è stato successivamente esteso per incorporare le preferenze dei pazienti, sviluppando un analisi di costo/utilità. In questo tipo di analisi si è assunta come misura di efficacia il QALY (Quality Adjusted Life Year). Anche in questo caso l ana- sente un risparmio $US 1.800 (28%) per paziente rispetto alla strategia basata sul trattamento con H 2 - antagonisti (strategia 2) e circa $US 2.700 (36%) per paziente rispetto alla strategia 1 (cambiamento nello stile di vita). Esprimendo i risultati in termine di "costo per mese trascorso senza sintomi", la strategia 3 (IPP) si è dimostrata ancora dominante rispetto alle altre due; infatti, la strategia con IPP consente un risparmio $US 755 (43%) rispetto alla strategia 1. Tali risultati sono stati sottoposti all analisi di sensibilità, che ne ha confermato la stabilità al variare delle assunzioni alla base del modello. Dallo studio in esame, emerge che un trattamento che determina cambiamenti solo nello stile di vita (strategia 1), e quindi non genera alcun costo diretto sanitario (ad esempio per i farmaci), può in realtà rivelarsi costoso in quanto incapace di controllare i sintomi o di prevenire complicazioni (che comportano invece un considerevole assorbimento di risorse sanitarie per curarle). Harris et al., [14] servendosi invece di un modello decisionale basato sulla catena di Markov, hanno confrontato, all interno di una duplice analisi di costo-efficacia e di costo/utilità, i costi sanitari diretti e l'efficacia di tre strategie di mantenimento dell esofagite da reflusso inizialmente guarita: strategia A: terapia di mantenimento con IPP successiva all iniziale guarigione; strategia B: terapia di mantenimento con IPP solo dopo la comparsa della prima recidiva; strategia C: terapia di mantenimento con IPP solo dopo il verificarsi di due recidive. Per entrambe le analisi è stato assunto un orizzonte temporale pari ad un anno. Per determinare le ipotesi di base del modello, si è fatto riferimento ai dati forniti dalla letteratura internazionale, ai trial clinici riguardanti lansoprazolo, e ad un panel di gastroenterologi. In tale modello, considerando che i pazienti richiedono un trattamento per esofagite da reflusso solo al verificarsi dei suoi sintomi, è stato assunto come outcome nell'analisi di costo/efficacia il numero di recidive sintomatiche all'anno. La probabilità che una recidiva sintomatica si riveli anche una recidiva endoscopica è stata stimata dagli esperti attorno all'81%. Nel modello, il costo della terapia farmacologica è stata valorizzata adottando il prezzo medio all'ingrosso, mentre per le altre voci di costo diretto si è fatto riferimento ai rimborsi effettuati dal sistema Medicare. L'analisi costo/efficacia (senza distinguere tra grado di esofagite) ha rivelato che, nel corso dell'anno, la strategia A (terapia di mantenimento con IPP successiva all iniziale guarigione) risulta, in assoluto, la più costosa e la più efficace rispetto a B e a C (Tabella II). Calcolando il rapporto costo/efficacia incrementale di B vs C risulta che, rispetto alla strategia C, la prevenzione di ogni recidiva con la strategia B comporta un costo aggiuntivo di $US 73. Calcolando, invece, il rapporto costo/efficacia incrementale di A vs B risulta che, rispetto alla strategia B, la prevenzione di ogni recidiva con la strategia A comporta un costo supplementare di $US 819. Il rapporto costo/efficacia incrementale in questo caso viene interpretato come il costo aggiuntivo per ottenere un ulteriore paziente in remissione (Tabella II). Tralasciando la strategia C, rivelatasi in assoluto la meno efficace, è stato possibile stratificare i dati di costo/efficacia delle strategie A e B in base al grado di esofagite prima della iniziale guarigione (Tabella II). Per i pazienti con esofagite grave di grado 4, la strategia A risulta dominante rispetto a B (in quanto è nel contempo meno costosa e più efficace). Sia per pazienti con esofagite di grado 2 che per quelli di grado 3, la strategia A risulta più costosa e più efficace di B. Il rapporto costo/efficacia incrementale di A vs B (calcolato nel modo visto in precedenza) rivela che la prevenzione di ciascuna recidiva con la strategia A comporta, rispetto alla strategia B, un costo aggiuntivo pari a $US 800 (rispettivamente pari a $US 990 per pazienti con esofagi-

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 5 Farmacoeconomia del trattamento della MRGE 29 Tabella II. Risultati dell analisi di costo-efficacia [14] Costo annuale N. recidive Rapporto costo/efficacia ($US) sintomatiche/anno incrementale ($US/recidiva sintomatica evitata) Strategia di trattamento (senza distinzione del grado di esofagite) Strategia A 1.376 0,18 819* Strategia B 908 0,75 73** Strategia C 865 1,33 Grado di esofagite/strategia di trattamento Grado 2 Strategia A 1.345 0,13 1.018 Strategia B 798 0,66 Grado 3 Strategia A 1.408 0,24 990 Strategia B 934 0,78 Grado 4 Strategia A 1.394 0,21 Strategia A: dominante Strategia B 1.400 1,19 * (costo annuale strategia A) (costo annuale strategia B) = $US 819 (n. recidive/anno strategia A) (n. recidive/anno strategia B) ** (costo annuale strategia B) - (costo annuale strategia C) = $US 73 (n. recidive/anno strategia B) (n. recidive/anno strategia C) lisi ha evidenziato che la strategia A (terapia di mantenimento successiva all iniziale guarigione) presenta un rapporto di costo/efficacia favorevole per pazienti con esofagite grave (grado 4) o per pazienti che riportano un significativo declino nella qualità della vita a motivo dell'esofagite. L'inconveniente principale della terapia di mantenimento con IPP, che pure rappresenta in letteratura il trattamento farmacologico di elezione per pazienti con esofagite di grado 3 e 4, è costituito dall'elevato tasso di recidiva che si accompagna all'interruzione del trattamento. Nel trattamento a lungo termine della MRGE è pertanto importante considerare come opzione terapeutica anche l'intervento chirurgico. Van Der Boom et al., [15] attraverso una meta-analisi di articoli pubblicati in letteratura, hanno confrontato, in un'analisi di costo-efficacia, i costi sanitari diretti e gli outcome di tre strategie di trattamento di esofagite grave o refrattaria: strategia I: terapia di mantenimento con IPP; strategia II: fundoplicatio per via aperta sec. Nissen (FNA); strategia III: fundoplicatio per via laparoscopica sec. Nissen (LNF). L'outcome, impiegato nell'analisi di costo/efficacia, è stato espresso come capacità (delle rispettive strategie) di mantenere i pazienti in completa remissione dall'esofagite durante un periodo di tempo" espresso in anni del paziente. I farmaci sono stati valorizzati al prezzo di mercato, mentre per le altre voci di costo diretto si è fatto riferimento alle tariffe di rimborso (in fiorini olandesi del 1992). Per attualizzare i costi futuri è stato applicato un tasso di sconto annuale del 5%, in accordo con le linee guida olandesi. Nella figura 1 vengono riportati i risultati dell analisi costo-efficacia. Il break-even point (punto di pareggio) è espresso dal numero di anni in corrispondenza dei quali diviene equivalente il rapporto

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 6 30 Colombo 13000 IPP 12000 FNA 11000 FNL 10000 9000 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Fig. 1. Confronto trattamento farmacologico con IPP vs intervento chirurgico 3. [15] FNA = fundoplicatio per via aperta sec. Nissen; FNL = fundoplicatio per via laparoscopica sec. Nissen; IPP = inibitori della pompa protonica Anni costo/efficacia delle diverse alternative. Dal grafico si può osservare che se il trattamento di mantenimento con IPP dura più di 4 anni, l'intervento chirurgico (di FNA) risulta più conveniente. Mentre, quando si confronta il trattamento farmacologico con l'intervento laparoscopico (FNL), il break-even point è inferiore e pari a circa 1,4 anni; questo shift (spostamento) è sostanzialmente attribuibile alla minor morbilità post-operatoria associata a questo tipo di intervento, cui consegue una riduzione della degenza ospedaliera. Pertanto, da un punto di vista economico, se si prevede che un paziente con esofagite grave o refrattaria necessiti di una terapia farmacologica, ad esempio, per 10 anni, l'intervento di FNL potrebbe rappresentare l'opzione di trattamento migliore. È' stata infine effettuata un'analisi di sensibilità per verificare la possibile influenza della variazione di una singola assunzione o stima sul risultato finale. Il break-even point è risultato sensibile a variazioni del 25% nel costo della gastroscopia, nel prezzo della dose giornaliera di IPP (in questo caso, omeprazolo), nel costo della giornata ospedaliera e a variazioni dal 2 all'8% nel tasso di sconto applicato. Heudebert et al., [16] utilizzando invece un modello di analisi decisionale, hanno confrontato, all interno di un'analisi di costo/utilità, due strategie di gestione a lungo termine di pazienti con esofagite grave: strategia A: trattamento farmacologico con IPP (guarigione e mantenimento); strategia B: intervento chirurgico di FNL. Nell'analisi è stato assunto un orizzonte temporale di 5 anni, più limitato rispetto allo studio precedente. Le assunzioni alla base del modello (comprese le unità di qualità della vita) sono state desunte da dati disponibili in letteratura o, in mancanza, da un panel di esperti. I costi sanitari diretti relativi a farmaci, visite mediche, procedure diagnostiche e chirurgiche, degenze ospedaliere ecc., sono stati va-

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 7 Farmacoeconomia del trattamento della MRGE 31 lorizzati ai dati di rimborso di un gruppo di assicurazioni sanitarie dell'alabama (al tasso di sconto annuale del 3%). Nello studio non sono stati considerati i costi indiretti e non è stata assegnata alcuna morbilità o mortalità post-operatoria alla procedura LNF. I risultati dell'analisi sono stati espressi, per ciascuna strategia, come costi (in $US) per QALY (Quality Adjusted Life Year). Le utilità variano in funzione della qualità della vita correlata allo stato di salute e, come tale, sono considerate quality adjusted. Ad esempio, un paziente senza sintomi di esofagite per un periodo di 5 anni accumula "5 unità di utilità" ovvero 5 QALY calcolati nel modo seguente: 5 QALY = [(1,0 unità di qualità della vita in perfetta salute) x 5 anni]. Invece, un paziente che soffre di esofagite per 3 anni, dopo 2 anni di perfetta salute accumula 4,7 QALY così calcolati: 4,7 QALY = [(1,0 unità di qualità della vita in perfetta salute) x 2 anni + 0,9 unità di qualità della vita con sintomi di esofagite x 3 anni)]. L'analisi costo/utilità ha fornito i seguenti risultati: la strategia A (IPP) è risultata altrettanto efficace, ma meno costosa di B (LNF); scegliendo il trattamento con IPP (strategia A), il costo è di $US 6.043 per paziente vs $US 9.426 per paziente della strategia B (LNF), con un risparmio potenziale del 36%; 3. Discussione il numero di QALY/paziente è leggermente a favore della "strategia LNF", rispetto alla "strategia IPP": 4,334 vs 4,332; il rapporto costo/efficacia medio (costo/qaly) è favorevole alla "strategia IPP" rispetto alla "strategia LNF", con un risparmio di $US 788 (rispettivamente $US 1.398 per QALY vs $US 2.186 per QALY). Estendendo l'orizzonte temporale oltre i 5 anni assunti nell'analisi, gli Autori hanno potuto individuare a 10 anni il break-even point delle due strategie: in altri termini al decimo anno il costo/paziente della strategia A eguaglia quello della strategia B ($US 9.400 per paziente). Il modello si è rivelato molto sensibile alla variazione delle utilità a lungo termine associate ai sintomi post-operatori e al bisogno giornaliero di farmaci. Il modello è risultato sensibile anche ai costi di LNF ed al costo mensile dell'ipp. Quando il costo di LNF scende a $US 4.100 per intervento chirurgico, oppure quando il costo mensile dell'omeprazolo sale a $US 120, i costi della strategia A e della strategia B diventano equivalenti. Il lansoprazolo, come IPP, ha un'efficacia sovrapponibile [8,17-21] a quella dell'omeprazolo, ma ha, rispetto a questo, un prezzo mensile medio all'ingrosso inferiore ($US 101 vs $US 109), differenza che viene ulteriormente esaltata tenendo conto della presenza sul mercato del dosaggio di 15 mg. Sostituendo nel modello di Heudebert et al. [16] appena analizzato i tassi di guarigione dell'omeprazolo con quelli pubblicati in letteratura per lansoprazolo ed assumendo pari efficacia a lungo termine per i due IPP, si ottiene un costo per paziente di $US 5.760 per lansoprazolo e un costo per paziente di $US 6.157 per omeprazolo. Questo comporta che lansoprazolo innalza al di sopra di 10 anni il break-even point della strategia A vs la strategia B. Inoltre, il minor costo del lansoprazolo richiede un'ulteriore riduzione nei costi dell'intervento chirurgico (da $US 4.140 con omeprazolo a $US 3.650 con lansoprazolo) affinché le due strategie A e B si eguaglino in termini di rapporto costo/efficacia. Nei pazienti con MRGE l obiettivo primario è quello di curare i sintomi e nel contempo prevedere le recidive endoscopiche. La MRGE è infatti una patologia cronica che presenta, una volta guarita, una elevata probabilità di recidiva. Il problema della definizione di una terapia di mantenimento successiva alla fase acuta del trattamento deve essere pertanto considerato, oltre che da un punto di vista clinico, anche per le sue implicazioni farmacoeconomiche. L analisi della letteratura farmacoeconomica ci consente di individuare sei elementi chiave per una corretta scelta da un punto di vista economico dell alternativa terapeutica a lungo termine delle patologie acido-correlate. Tali elementi sono: 1. grado di severità della malattia; 2. probabilità di recidiva del paziente;

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 8 32 Colombo 3. costo del trattamento della eventuale recidiva; Pertanto, in un paziente con un grado di malattia 4. costo della terapia di mantenimento; particolarmente elevato, associato ad una probabilità 5. età del paziente; di recidiva maggiore, la scelta di una terapia far- 6. costo dell intervento chirurgico (e del trattamento macologica di mantenimento diventa la strategia do- delle eventuali complicanze). minante. Il costo della terapia farmacologica di manmacologica Più numerosi sono questi elementi, più significativa tenimento nel corso di un anno viene illustrato nelfettuare sarà infatti la convenienza economica di efla tabella III. una terapia farmacologica di mantenimento. La tabella III evidenzia come la terapia di man- In pazienti con grado maggiore di severità della tenimento con lansoprazolo 15 mg/die si caratteriz- malattia, e in cui la probabilità di recidiva nel corso zi quale terapia di cura ottimale dal punto di vista dell anno sia particolarmente bassa o quasi nulla, la strettamente economico con un costo inferiore anche scelta di non effettuare alcuna terapia di mantenimento alla ranitidina. Ad esempio, con le risorse pub- diviene la scelta dominante. In questo caso la bliche consumate per il mantenimento di un paziente scelta di un cambiamento nello stile di vita si rivela con omeprazolo 20 mg/die è possibile attuare una una scelta ottimale dal punto di vista del rapporto strategia di mantenimento per un anno con lansoprazolo costo/beneficio. 15 mg/die per 2,1 pazienti circa. La favore- Occorre tuttavia ricordare che il costo dell eventuale vole combinazione di costo ed efficacia evidenziasparmio cura della recidiva potrebbe vanificare il rita da lansoprazolo 15 mg (documentata anche in letvole ottenuto non attuando alcuna terapia di mantenimento. teratura [17-21] ) determina la sostanziale superiorità di Il costo del trattamento della recidiva di- tale opzione terapeutica quale scelta di manteniteratura [17-21] viene quindi un ulteriore parametro da considerare mento. Infatti, al crescere sia della probabilità di recidiva prima di decidere se adottare o meno una terapia di sia del costo di cura della eventuale ricaduta, mantenimento. Il costo del trattamento della recidiva aumenta conseguentemente il vantaggio in termini può diventare in alcuni casi molto elevato. In al- economici della scelta di mantenimento con lanso- cuni casi, infatti, il paziente deve essere sottoposto prazolo (15 mg/die). ad indagini diagnostiche (esame endoscopico) presso Per quanto riguarda invece l opzione chirurgica, reparti di gastroenterologia (eventuale ricovero in occorre considerare due ulteriori fattori: l età del pa- day hospital) e ad eventuali visite mediche di controllo ziente e il costo dell intervento chirurgico (e dell eglia). (specialistiche e/o presso il medico di famiventuale trattamento delle complicanze). Al cresceziente Tali prestazioni sanitarie, considerate congiuntamente re di tali elementi, aumenta dal punto di vista eco- al costo della terapia farmacologica, nomico la superiorità di una terapia di mantenimenre possono far diventare oneroso il trattamento del paziente to (con una opzione a costo inferiore). L intervento con recidiva. per laparoscopia è valutato meno costoso rispetto al- Tabella III. Costi della terapia farmacologica nella MRGE [22] Elementi di costo Costo/die Differenza Costo terapia Differenza Costo terapia Differenza (Lit) (Lit) per paziente (Lit) per paziente (Lit) (4 sett.) [Lit] (1 anno) [Lit] Lansoprazolo (15 mg/die) 2.064-57.792-0.751.296 Ranitidina (300 mg/die) 3.230 1.166 90.440 32.648 1.175.720 424.424 Rabeprazolo (20 mg die) 3.371 1.307 94.388 36.596 1.227.044 475.748 Pantoprazolo (40 mg/die) 3.757 1.693 105.196 47.404 1.367.548 616.252 Lansoprazolo (30 mg/die) 3.907 1.843 109.396 51.604 1.422.148 670.852 Omeprazolo (20 mg/die) 4.328 2.264 121.184 63.392 1.575.392 824.096

Colombo 24-10-00 17:16 Pagina 9 Farmacoeconomia del trattamento della MRGE 33 l intervento chirurgico tradizionale. Nella letteratura internazionale analizzata, tramite modelli di simulazione, viene identificato a circa 10 anni l equilibrio in termini di costo ed efficacia tra l opzione mantenimento farmacologico e l opzione chirurgica meno costosa (FNL), mentre per quanto riguarda l età del paziente si indica in 45 anni l età soglia del paziente tra il mantenimento farmacologico e la scelta chirurgica. Tuttavia questo risultato è fortemente sensibile alla variazione delle utilità a lungo termine associate ai sintomi post-operatori e al bisogno giornaliero di farmaci. Al crescere sia dei costi per giornata di degenza, sia del costo dell intervento, sia del costo di cura delle eventuali complicanze e al diminuire del costo della terapia farmacologica aumenta la convenienza economica ad effettuare una terapia farmacologica di mantenimento rispetto ad una scelta chirurgica. Bibliografia 01. Jefferson T, Demicheli V, Mugford M. Elementary economic evaluation in health care. Londra, BMJ Publishing Group, 1996 (trad. it.: La valutazione economica degli interventi sanitari, a cura di G. Lomolino, Roma, Il Pensiero Scientifico Editori, 1998: 21) 02. Sonnenberg A, Everhart JE. Socio-economic determinants of digestive disease. Gastroenterology International 1993; 6: 100-114 03. Drummond MF, Stoddart GL, Torrance GW. Metodi per la valutazione economica dei programmi sanitari. Milano, ed F. Angeli, 1993; 27-41 04. Sloan FA. Valuing health care. Cambridge University Press, 1995 05. Vigneri S, et al. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis, N Engl J Med 1995; 333, 17: 1106-1110 06. Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology 1997; 112: 1798-1810 07. Klinkenberg-Knol EC, Festen HPM, Jansen JBMJ, et al. Longterm treatment with omeprazole for refractory reflux esophagitis: efficacy and safety. Ann Int Med 1994; 121: 161-167 08. Sontag SJ. Rolling review: gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7: 293-312 09. Bloom BS. Economic evaluation of treatment of gastroesophageal disease in the United States. Pharmacoeconomics 1994; 5 (Suppl. 3): 56-59 10. Bloom BS. Cost and quality effects of treating erosive oesophagitis. A reevaluation. Pharmacoeconomics 1995; 8: 139-146 11. Bate CM, Richardson PDI. A one year model for the costeffectiveness of treating reflux oesophagitis. Br J Med Econ 1992; 2: 5-11 12. Bate CM, Richardson PDI. Clinical and economic factors in the selection of drugs for gastroesophageal reflux disease. Pharmacoeconomics 1993; 3: 94-99 13. Hillman AL, Bloom BS, Fendrick AM, et al. Cost and quality effects of alternative treatment for persistent gastroesophageal reflux disease. Arch Int Med 1992; 152: 1467-1472 14. Harris RA, Kuppermann M. Prevention of recurrences of erosive reflux esophagitis: a cost-effectiveness analysis of maintenance proton pump inhibition. Am J Med 1997; 102: 78-88 15. Van Der Boom G, Go PM., Hameeteman B, et al. Cost-effectiveness of medical versus surgical treatment in patients with severe and refractory gastroesophageal reflux disease in The Netherlands. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 1-9 16. Heudbert GR, Marks R, Wilcox CM, et al. Choice of long-term strategy for the management of patients with severe esophagitis: a cost-utility analysis. Gastrenterology 1997; 112: 1078-1086 17. Carlsson R, Galmiche JP, Dent J, et al. Prognostic factors influencing relapse of oesophagitis during maintenance therapy with antisecretory drugs: a meta-analysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 473-482 18. Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in acid-related disorder. Drugs 1996; 51: 460-482 19. Lundell L, Backman L, Ekstrom P. Prevention of relapse of reflux esophagitis after endoscopic healing. Scand J Gastroenterol 1991; 26: 248-256 20. Manzionna G, Pace F, Bianchi Porro G. Efficacia del lansoprazolo nel trattamento a breve e lungo termine dell esofagite da reflusso: una meta-analisi. Clin Drug Invest 1997; 14: 450-456 21. Richardson P, Hawkey CJ, Stack W. Proton pump inhibitors. Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorder. Drugs 1998; 56: 307-335 22. Informatore Farmaceutico, 1999 Indirizzo per la corrispondenza ed estratti: Dr. Giorgio Lorenzo Colombo, SAVE-Studi Analisi Economiche, Via Previati 74, 20149 Milano, Italia E-mail: Save.studi@iol.it