Sindromi mielodisplastiche
Premessa degli autori Stimato lettore, stimata lettrice, Contrariamente ad un tumore situato, ad esempio, nello stomaco o nei polmoni, la sindrome mielodisplastica è una malattia difficilmente rappresentabile per le persone che ne sono affette. Infatti si diffonde in tutto l organismo attraverso il sangue ed è perciò impossibile da visualizzare per mezzo di ecografie o radiografie. Che cosa si deve allora intendere per questa malattia dal nome difficile? La sindrome mielodisplastica è una malattia delle cellule staminali che producono il sangue e. Insorge principalmente a causa di una maturazione difettosa delle cellule ematiche nel midollo osseo. Nel sangue si verifica quindi una carenza di globuli rossi, bianchi o piastrine o piastrine completamente maturi. Ciò può comportare stanchezza, debolezza, maggiore predisposizione a infezioni o a sanguinamenti spontanei. La sindrome mielodisplastica può presentarsi in diverse sottoforme e alcune di queste possono trasformarsi in una leucemia acuta. Negli ultimi anni sono stati compiuti significativi progressi nel trattamento delle sindromi mielodisplastiche. I nuovi medicinali sono in grado di neutralizzare parzialmente il blocco della maturazione, con conseguente miglioramento dei valori ematici e della qualità di vita possono anche migliorare l aspettativa di vita e ridurre il rischio di trasformazione in leucemia acuta. Per i pazienti più giovani il trapianto di cellule staminali può essere un opzione promettente. Infine, oggi è possibile curare con farmaci anche il sovraccarico di ferro, spesso pericoloso, causato dalle trasfusioni di sangue. Il seguente opuscolo, grazie ad illustrazioni adatte, intende aiutarvi a comprendere meglio questa malattia, così come il meccanismo d azione dei medicinali. Vi incoraggiamo pertanto a leggere questa pubblicazione e a rivolgervi al vostro oncologo o ematologo, qualora insorgessero domande. Dtt. R. Benz Dirigente medico Oncologia medica Ospedale cantonale di Münsterlingen Dtt. U. Hess Primario Oncologia ed ematologia medica Ospedale cantonale di San Gallo L. D. Dtt. G. Stüssi Servizio di Ematologia Istituto Oncologico della Svizzera Italiana Bellinzona Dtt. J. Voegeli Ematologo FMH/FAMH La Chaux-de-Fonds
I diversi tipi di cellule ematiche e le loro funzioni Globuli rossi (eritrociti) Funzione: trasporto dell ossigeno I globuli rossi contengono l emoglobina. Questa lega l ossigeno che viene assorbito nei polmoni. Grazie a questo legame l ossigeno può essere trasportato nei vari tessuti e organi del corpo e lì essere rilasciato. Globuli bianchi (leucociti) Sottogruppi: Granulociti (per es. neutrofili) Monociti Linfociti B e T Funzione: difesa contro le infezioni I globuli bianchi fanno parte del sistema immunitario. Aiutano a prevenire e combattere le infezioni. Piastrine (trombociti) Funzione: coagulazione del sangue Le piastrine sono importanti per la coagulazione del sangue in caso di lesioni. Arrestano l emorragia «incollandosi» tra loro in modo da chiudere la ferita con un coagulo (trombo). I rapporti dimensionali delle cellule raffigurate non corrispondono alle proporzioni reali.
Il midollo osseo: la fabbrica delle cellule ematiche Sviluppo normale delle cellule ematiche Cellule progenitrici linfatiche Linfocita B Linfocita T Cellula staminale Cellula progenitrice mieloide (blasto) Granulocita (per es. neutrofilo) Piastrine Globuli rossi In caso di sindrome mielodisplastica (SMD) Cellule progenitrici linfatiche Linfocita B Linfocita T Dettaglio del midollo osseo Nel midollo osseo si trovano le cellule staminali che maturano fino a diventare cellule ematiche. Negli adulti l emopoiesi avviene esclusivamente nelle ossa del tronco (per es. bacino, costole, sterno, vertebre). Cellula staminale Cellule progenitrici mieloidi modificate (blasti) Cellule ematiche con difetti di maturazione (displastiche), per es.: Pseudo-Pelger Piastrine giganti Macrocita con presenza di basofili Nella sindrome mielodisplastica (SMD) la maturazione nel midollo osseo non può più avvenire normalmente a causa delle cellule progenitrici mieloidi alterate. Le cellule finali mature che arrivano nel sangue sono perciò molto poche.
Sintomi Quadro ematologico normale Quadro ematologico anomalo dovuto a SMD Anemia Neutropenia Trombocitopenia Carenza di globuli rossi Y Anemia Conseguenze: Stanchezza Vertigini Pallore Dispnea Tachicardia Riduzione della capacità fisica Carenza di globuli bianchi Principalmente granulociti neutrofili (neutropenia) Y Predisposizione alle infezioni Conseguenze: Febbre Brividi Tosse Insufficienza respiratoria Diarrea Carenza di piastrine Y Riduzione della coagulazione del sangue (trombocitopenia) Conseguenze: Emorragie puntiformi (petecchie): Per «petecchie» si intende un grande numero di emorragie delle dimensioni della capocchia di uno spillo sulla pelle o sulle mucose Ecchimosi Epistassi Sanguinamento gengivale Rappresentazione schematica Blasto Granulocita Piastrine Piastrine giganti Globuli rossi Linfocita
I cromosomi come portatori di informazioni genetiche Nel nucleo di ogni singola cellula del nostro corpo si trovano memorizzate tutte le informazioni genetiche dell organismo, paragonabili di costruzione di un edificio molto complesso. Questo progetto è immagazzinato sotto forma di acido desossiribonucleico o, più brevemente, DNA. Il DNA è il composto chimico dal quale si sviluppa il patrimonio genetico. Il DNA presente nelle cellule di tutte le forme di vita superiori ha la forma di lunghe strutture filiformi, i cromosomi. Ogni cellula umana contiene 23 coppie di cromosomi di forma e dimensioni differenti, nei quali il DNA è compresso in strutture spiraliformi. I cromosomi sono anche i portatori dei geni. Un gene è un segmento determinato del DNA che contiene le istruzioni per la produzione di una specifica proteina o enzima. Le proteine sono molecole biologiche composte da molti aminoacidi e sono essenziali per la vita di ogni singola cellula: regolano importanti funzioni dell espressione genica, servono come trasportatori, agiscono come recettori, prendono parte allo spostamento/movimento delle cellule e, come proteine strutturali, costituiscono l impalcatura delle cellule, ecc. Il cariotipo rappresenta il corredo cromosomico di un individuo, che è definito dal numero e dalla forma dei cromosomi. Il numero e la forma sono identici sia per gli uomini (22 coppie di cromosomi e una coppia XY) sia per le donne (22 coppie di cromosomi e una coppia XX). Ogni cromosoma ha una sua forma specifica. Cellula Corredo cromosomico normale (cariotipo) di un uomo Nucleo cellulare Cromosoma DNA Gene
Mutazioni genetiche nella SMD Tipiche alterazioni cromosomiche nella SMD (uomo) Solo nella metà dei casi di SMD il cariotipo subisce un alterazione. In questi casi è possibile confermare la diagnosi di SMD (al contrario, nel caso di un cariotipo normale non è possibile rilevare una SMD). La determinazione del cariotipo è un elemento fondamentale della diagnostica della SMD, in quanto le alterazioni delle informazioni genetiche possono fornire importanti indizi sulla classificazione, la prognosi e il trattamento. Ad esempio, in caso di una SMD con assenza del ramo lungo del cromosoma 5 è possibile prendere in considerazione la terapia con Revlimid diversamente da tutti gli altri tipi di SMD. Cellula Nucleo cellulare Cromosoma DNA Gene 7 8 5 Nelle persone con SMD può verificarsi un alterazione dei cromosomi (portatori del patrimonio genetico). Queste alterazioni cromosomiche si ritrovano solo nelle cellule ematopoietiche malate, quindi non possono essere trasmesse alla discendenza. Il più delle volte è possibile osservare alterazioni dei cromosomi 5, 7 e 8. La conoscenza di tali alterazioni del patrimonio genetico è importante per la prognosi e per la scelta della terapia. La SMD può insorgere senza alcuna causa apparente (SMD de novo) oppure può essere dovuta ad una radioterapia o chemioterapia (SMD secondaria). Molto spesso la malattia insorge con l avanzare dell età. Monosomia Si parla di monosomia quando si verifica la perdita completa di uno dei due cromosomi che compongono la coppia cromosomica. Trisomia Si parla di trisomia quando un cromosoma si presenta tre volte invece di due. Delezione (del) La delezione indica la perdita di una parte di un cromosoma. Qui è illustrata la delezione del cromosoma 5 (del5q ).
Gli esami più importanti Prelievo di sangue Il sangue viene prelevato da una vena del braccio. Il sangue prelevato serve per la determinazione del numero di cellule ematiche e altri esami di laboratorio. Biopsia del midollo osseo Il medico preleva un campione di midollo osseo con un ago (in anestesia locale). Generalmente si tratta di un piccolo cilindro di midollo prelevato dal bacino per eseguire degli esami microscopici. Con il sangue così ottenuto dal midollo osseo è possibile identificare alterazioni formali, stadi iniziali (per es. i blasti), ma anche alterazioni genetiche e cromosomiche. La biopsia del midollo osseo non è una biopsia del midollo spinale, non comporta quindi alcun rischio di paraplegia. Determinazione del numero delle varie cellule ematiche: Globuli rossi Globuli bianchi Piastrine Altri test ematologici: Questi test permettono di escludere altre malattie con sintomi simili (per es. la carenza di vitamina B12 o di acido folico). Esami microscopici: Numero di cellule ematiche nel midollo osseo Forma delle cellule ematiche nel midollo osseo Stadio di maturazione delle cellule ematiche nel midollo osseo Numero di blasti (cellule progenitrici immature) Determinazione del cariotipo: Il cariotipo contiene le alterazioni cromosomiche e geniche delle cellule ematiche nel midollo osseo. Tutti questi esami, nel loro insieme, permettono al medico di classificare meglio la malattia: di tratta di uno stadio iniziale oppure la malattia è già avanzata? Si sviluppa lentamente o rapidamente? I seguenti criteri sono rilevanti per la valutazione: Numero di cellule ematiche Alterazioni cromosomiche Numero di blasti Necessità di trasfusioni di sangue Grazie a questi criteri è possibile calcolare un indice di rischio (IPSS, IPSS-R, WPSS: v. appendice) che è determinante per la scelta della terapia individuale. Se la quantità di blasti nel midollo osseo non supera il 20 % si tratta di una SMD ma se tale quantità supera il 20 % è possibile che si tratti di una leucemia acuta. Durante il decorso della SMD circa un terzo dei pazienti va incontro ad una leucemia acuta.
Possibilità di trattamento della SMD Trattamenti della SMD allo stadio precoce Terapie di supporto Trasfusioni di globuli rossi Trasfusioni di piastrine Chelazione del ferro: Exjade (Déférasirox) per l eliminazione del ferro in eccesso nell organismo e per stimolare l ematopoiesi Sostegno alla maturazione dei globuli bianchi (G-CSF) Sostegno alla maturazione dei globuli rossi (eritropoietina, EPO) Le terapie immunosoppressive Durante la SMD le normali cellule progenitrici nel midollo osseo sono attaccate dallo stesso sistema immunitario. Le seguenti terapie riducono questa reazione eccessiva del sistema immunitario contro le proprie cellule: Globulina anti-timociti (ATG) Sandimmun (ciclosporina A) Trattamento specifico Revlimid (lenalidomide) per il trattamento della sindrome mielodisplastica con una delezione del cromosoma 5 (del5q) Trattamenti della SMD allo stadio avanzato Altre terapie farmacologiche Vidaza (azacitidina) Chemioterapia intensiva Chemioterapia a basso dosaggio Trapianto allogenico di cellule staminali Nel caso del trapianto allogenico di cellule staminali, queste sono prelevate da un donatore perciò in questo caso il donatore e il ricevente non sono la stessa persona. Il donatore può essere un familiare o una persona estranea che possiede un midollo osseo con determinate caratteristiche il più possibile simili a quelle del ricevente. Il trapianto è l unica forma di terapia in grado di offrire una possibilità di guarigione. Tuttavia il presupposto per il successo della terapia non è solo la corrispondenza delle caratteristiche genetiche dei globuli bianchi, ma anche la presenza del migliore stato generale di salute possibile nel paziente.
Trasfusioni di sangue: azione dell eritropoietina (EPO) sui globuli rossi Trattamento con Exjade (deferasirox) per le periodiche trasfusioni di sangue I pazienti con SMD sono soggetti a frequenti trasfusioni di sangue a causa del loro ridotto numero di globuli rossi. Attraverso queste trasfusioni l organismo riceve un eccesso di ferro. Ad ogni trasfusione l organismo riceve 200 250 mg di ferro. Questo ferro in eccesso non può essere eliminato spontaneamente dall organismo e tende ad accumularsi in diversi tessuti. Poiché il sovraccarico di ferro è nocivo per il cuore, il fegato e per le ghiandole, il livello può essere tenuto sotto controllo per mezzo di una terapia chelante. Produzione di globuli rossi nel midollo osseo e rilascio nel sangue Trasfusione di globuli rossi Midollo osseo EPO Rene Globuli rossi Quanti più globuli rossi sono presenti nel sangue, tanto maggiore è la quantità di ossigeno ad essi legato che può essere trasportata agli organi/tessuti. Sovraccarico di ferro Fe ++ Fe ++ Livello del ferro Fe ++ Fe ++ Assorbimento di ferro Escrezione del ferro A lungo andare la quantità di ferro somministrata all organismo è superiore a quella che può essere eliminata. La conseguenza è un grave sovraccarico di ferro. Fe ++ Fe ++ = ferro contenuto nel siero Fe ++ L eritropoietina (EPO) è uno degli ormoni naturali prodotti dai reni, ha la funzione di stimolare la produzione di globuli rossi nel midollo osseo. In medicina l EPO è utilizzata per il trattamento dell insufficienza renale cronica e dell anemia. L EPO aumenta il numero di globuli rossi anche nelle persone sane ed è utilizzata in modo illecito come doping negli sport di resistenza. In caso di riduzione del contenuto di ossigeno del sangue (anemia), tale deficienza viene rilevata dai sensori di ossigeno contenuti nei reni che, di conseguenza, stimolano la produzione di EPO. Terapia chelante Chelatore Ferro Chelato Escrezione da parte dell organismo Il sovraccarico di ferro deve essere trattato per evitare gravi danni al fegato, al cuore e alle ghiandole. La terapia chelante del ferro ha il compito di ridurre il contenuto di ferro nell organismo. Equilibrio del ferro Fe ++ Fe ++ Assorbimento di ferro Fe ++ Fe ++ Escrezione del ferro Il legame del ferro con il chelatore conduce all escrezione della quantità in eccesso, rendendo nuovamente possibile l equilibrio nell organismo. Rappresentazione schematica
Trattamento con Revlimid (lenalidomide) nella SMD del5q Midollo osseo Terapia con Revlimid Cromosoma difettoso nella cellula alterata Eliminazione delle cellule recanti la delezione del 5 cromosoma 5 5 Cromosoma 5 normale in una cellula sana Molte cellule nel midollo osseo contengono cromosomi con una delezione del cromosoma 5 (del5q ). Nel midollo osseo sono presenti ancora poche cellule con delezione del cromosoma 5 (del5q ). La maturazione delle cellule ematiche sane è difettosa perché le cellule con una delezione del cromosoma 5 non sono in grado di produrre cellule ematiche mature. Maturazione delle cellule mature La modalità d azione del Revlimid non è ancora del tutto chiara. Dopo trattamenti di durata diversa le cellule recanti la delezione del cromosoma 5 (del5q ) scompaiono dal midollo osseo e inizia di nuovo la produzione di un numero sufficiente di cellule progenitrici sane. Quadro ematico Anemia Quadro ematologico normale Rappresentazione esemplificativa Blasto con delezione del cromosoma 5 Granulocita Piastrine Piastrine giganti Globuli rossi Linfocita
Trattamento con Vidaza (azacitidina) Situazione nella SMD Situation Situation en encas casde de SMD SMD Situazione terapia con Vidaza Situation Situation avec avecnella un untraitement traitement avec avec Vidaza Vidaza Le cellule alterate a causa della SMD producono una quantità eccessiva di una specifica molecola (gruppo metilico) che si lega al DNA bloccando la produzione di proteine essenziali. Questo blocco comporta l interruzione della corretta maturazione delle cellule ematiche. DNA Il Vidaza è una molecola dalla struttura simile al DNA. Grazie alla penetrazione di Vidaza nel DNA delle cellule geneticamente alterate, é possibile ostacolare l inserzione del gruppo metilico. Potendo proseguire regolarmente la produzione delle proteine essenziali, la maturazione completa delle cellule ematiche é garantita. Il principio attivo del Vidaza penetra nel DNA, rendendo impossibile il legame del gruppo metilico (CH3) allo stesso DNA. Inserzione di un gruppo metilico (CH3) Ingrossamento della struttura del DNA DA OFF OFF Cellule ematiche immature (displastiche) Cellules Cellules sanguines sanguines anormales anormales Rappresentazione esemplificativa A ON ON Normalizzazione del quadro ematico Normalisation Normalisationdes des cellules cellules sanguines sanguines Il DNA cellulare deve essere diviso e moltiplicato affinché Vidaza possa penetrarvi per svolgere la propria azione. È necessaria una terapia continua con Vidaza per almeno 6 mesi, affinché Vidaza possa ridurre progressivamente, ad ogni divisione cellulare, il numero delle cellule alterate.
Esempio per la valutazione del rischio Il trattamento della SMD viene adattato al profilo di rischio individuale del paziente. I principi di riferimento sono l IPSS (International Prognostic Scoring System), l IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) e il WPSS (WHO classification based Prognostic Scoring System). Grazie a queste scale è possibile determinare se la malattia si trova in uno stadio iniziale o avanzato. IPSS (International Prognostic Scoring System) Punteggio 0 0.5 1 1.5 2 Percentuale di blasti nel midollo osseo (%) 0 4 5 10 11 20 21 29 Numero di serie cellulari con valore ridotto 1 0 1 2 3 Gruppo di rischio citogenetico 2 Basso Medio Alto 1 Piastrine <100.000/μl, emoglobina <10 g/l, neutrofili <1.500/μl 2 Gruppi di rischio citogenetico: Rischio ridotto: corredo cromosomico normale, 5q meno, 20q meno, meno Y Rischio elevato: alterazioni cromosomiche complesse (> 3 anomalie), difetti del cromosoma 7 Rischio intermedio: tutte le altre anomalie Inoltre l età del paziente e le patologie concomitanti possono avere un influenza rilevante sul decorso della malattia. Gruppi di rischio Punteggio aggiuntivo Rischio basso 0 Rischio intermedio 1 0.5 1 Rischio intermedio 2 1.5 2 Rischio elevato > 2.5
IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System) Punteggio 0 0.5 1 1.5 2 3 4 Gruppo di rischio citogenetico Molto basso Basso Medio Alto Molto alto Percentuale di blasti nel midollo osseo (%) 2 Da > 2 a < 5 5 a 10 > 10 Emoglobina (g/dl) 10 8 à < 10 < 8 Piastrine (x 10 9 /l) 100 50 a < 100 < 50 Neutrofili (ANC, x 10 9 /l) 0.8 < 0.8 Gruppi di rischio citogenetico Alterazioni citogenetiche Molto basso Semplice: Y, del (11q) Basso Cariotipo normale Semplice: del (5q), del (12p), del (20q) Doppia: Inclusa del (5q) Medio Semplice: del (7q), +8, +19, i (17q), tutti i cloni indipendenti successivi Doppia: Tutti i successivi Alto Semplice: 7, inv (3) / t (3q) / del (3q) Doppia: Inclusa 7 / del (7q) Complessa: 3 alterazioni Molto alto Complexe: > 3 modifications Gruppo di rischio IPSS-R Rischio molto basso 1.5 Punteggio aggiuntivo del = delezione inv = inversione t = traslocazione Rischio basso > 1.5 3 Rischio medio > 3 4.5 Rischio elevato > 4.5 6 Rischio molto elevato > 6
WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System) Punteggio 0 1 2 3 Categoria OMS RA/RARS/5q RCMD/RCMD-RS RAEB I RAEB II Gruppo di rischio citogenetico 1 Bassa Media Alta Necessità di trasfusione 2 No Sì 1 Gruppi di rischio citogenetico: Rischio ridotto: corredo cromosomico normale, 5q meno, 20q meno, meno Y Rischio elevato: alterazioni cromosomiche complesse ( 3 anomalie), difetti del cromosoma 7 Rischio intermedio: tutte le altre anomalie 2 La necessità di trasfusione è definita da una frequenza di almeno 1 trasfusione di globuli rossi ogni 8 settimane per 4 mesi Categorie OMS: 5q = delezione isolata sul cromosoma 5q (sindrome 5q) RA = anemia refrattaria RARS = anemia siderobalstica refrattaria RCMD = citopenia refrattaria con displasia di più linee cellulari RCMD-RS = citopenia refrattaria con displasia di più linee cellulari e sideroblasti RAEB I = anemia refrattaria con eccesso di blasti (5 10 %) RAEB II = anemia refrattaria con eccesso di blasti (11 20 %) Gruppi di rischio Punteggio aggiuntivo Rischio molto basso 0 Rischio basso 1 Rischio intermedio 2 Rischio elevato 3 4 Rischio molto elevato 5 6
Prima pagina: cellule ematiche in caso di sindrome mielodisplastica Retro: quadro ematologico normale Questo opuscolo sulla descrizione della sindrome mielodisplastica può anche essere scaricato in formato PDF: www.pomcanys.ch/zeigebuch_mds Questa brochure non ha ricevuto alcun tipo di sostegno vincolante da parte delle aziende Celgene GmbH e Novartis (25733/10.2013). 2013 Celgene and Novartis Corporation. All rights reserved. 26244