Diagnosi e terapia dello stroke ischemico pediatrico in fase acuta

L I N E E G U I D A S I P - S I M E U P - S I N P 2 0 0 7 Diagnosi e terapia dello stroke ischemico pediatrico in fase acuta Antonella Palmieri 1, Salvatore Savasta 2, Stefania Zampogna 3, Armando Cama 4, Carlo Gandolfo 5, Andrea Rossi 5, Angelo Claudio Molinari 6, Andrea Moscatelli 7, Miriam Tumolo 7, Alessandro Rimini 8, Manuela Agostini 9, Annamaria Laverda 10, Umberto Raucci 11, Alberto Tozzi 11, Riccardo Longhi 12, Pasquale Di Pietro 1 1 Società Italiana di Pediatria (SIP) 2 Società di Neurologia Pediatrica (SINP) 3 Società di Medicina e Pediatria d Urgenza (SIMEUP) 4 Società Italiana di Neurochirurgia Pediatrica (SINchP) 5 Associazione di Neuroradiologia (AINR) 6 Società Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica - Centro regionale di riferimento per le coagulopatie (AIEOP) 7 Società Italiana di Anestesiologia e Rianimazione pediatrica (SARNEPI) 8 Società Italiana di Cardiologia Pediatrica (SICP) 9 DEA Ospedale Regina Margherita, Torino 10 Dipartimento di Pediatria, Università di Padova 11 DEA IRCCS Bambino Gesù, Roma 12 Commissione Tecnica Linee Guida della Società Italiana di Pediatria Con la consulenza della Commissione Tecnica Linee Guida della SIP: Coordinatore: Riccardo Longhi Componenti: Maria Osti, Antonio Palma, Silvano Santucci, Roberto Sassi, Alberto Villani, Rinaldo Zanini INTRODUZIONE Lo stroke in età pediatrica è stato, per anni, una patologia così poco conosciuta da costringere a fare spesso riferimento, nella pratica clinica, all esperienza concernente gli adulti. Nel 2004 sono state pubblicate due linee guida per lo stroke ischemico pediatrico: quelle inglesi del Royal College of Physicians (RCP), che comprendono tutte le fasi del trattamento, e quelle statunitensicanadesi dell American College of Chest Physicians (ACCP) che, nell ambito di una linea guida sulle più comuni condizioni trombotiche del bambino, dedicano una sezione allo stroke ischemico. In Italia non sono disponibili dati epidemiologici a livello nazionale, ma solo casistiche di pazienti. Ciononostante, è sempre più sentita, tra gli operatori, la necessità di condividere linee di comportamento riguardo la gestione del piccolo paziente con stroke. Proponiamo, quindi, in questa sede,una linea guida che non vuole essere omnicomprensiva, ma dedicata alla gestione in urgenza dello stroke ischemico in soggetti di età superiore a un mese e inferiore a 18 anni. Si è esclusa l epoca neonatale in quanto, in tale periodo, lo stroke assume caratteristiche così peculiari da richiedere, eventualmente, una linea guida specifica. METODOLOGIA Per la redazione della presente linea guida è stata effettuata una revisione sistematica della letteratura, ricercando i lavori scientifici sulla base della piramide delle evidenze e quindi considerando, in ordine di priorità: revisioni sistematiche, studi randomizzati controllati (Randomized Controlled Trial, RCT) in doppio cieco, pa n. 8 - Ottobre 2008 21

Diagnosi e terapia dello stroke ischemico pediatrico in fase acuta L I N E E G U I D A S I P - S I M E U P - S I N P 2 0 0 7 studi randomizzati controllati, studi di coorte, studi caso-controllo, serie di casi, case reports, editoriali, review, report di congressi, idee, opinioni. Sono state anche considerate le raccomandazioni espresse da altre linee guida sullo stroke pediatrico, in accordo con il grado di evidenza in esse riportato. Per il reperimento delle fonti (identificazione e analisi della letteratura) è stata effettuata una ricerca bibliografica, mediante parole chiave variamente combinate (pediatric stroke, pediatric arterial stroke, pediatric ischemic stroke, childhood stroke, epidemiology, emergency department, therapy) sulle banche dati Medline-Pubmed, Embase e Cochrane Library, per il periodo dal 1994 al 2007. Inoltre, sono stati consultati i seguenti siti e motori di ricerca: www.stroke.org; www. sisstroke.org; www.tripdatabase. com; www.bestbets.org. Per la metodologia è stato consultato il manuale metodologico del Programma Nazionale per le Linee Guida (PNLG) dell Istituto Superiore di Sanità (www.pnlg.it) (tabelle I e II). DEFINIZIONE Lo stroke è una sindrome clinica caratterizzata dalla presenza di un deficit neurologico riferibile al Tabella I Livelli di evidenza o prova I. Prove ottenute da più studi clinici controllati randomizzati e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati. II. Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato. III. Prove attenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi. IV. Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi. V. Prove ottenute da studi di casistica (serie di casi),senza gruppo di controllo. VI. Prove basate sull opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti,come indicato in linee guida o consensus conference,o su opinioni del gruppo di lavoro responsabile di questa linea guida. Tabella II Forza delle raccomandazioni A. L esecuzione di quella particolare procedura o test diagnostico è fortemente raccomandata. Indica una particolare raccomandazione sostenuta da prove scientifiche di buona qualità,anche se non necessariamente di tipo I o II. B. Si nutrono dubbi sul fatto che quella particolare procedura o intervento debba essere sempre raccomandata, ma si ritiene che la sua esecuzione debba essere attentamente considerata. C. Esiste una sostanziale incertezza a favore o contro la raccomandazione di eseguire la procedura o l intervento. D. L esecuzione della procedura non è raccomandata. E. Si sconsiglia fortemente l esecuzione della procedura. territorio di perfusione di un arteria cerebrale e dall evidenza neuroradiologica di una lesione ischemica. EPIDEMIOLOGIA L incidenza di stroke ischemico arterioso, dopo i 28 giorni di vita, riportata in letteratura varia tra 1,2 e 7,9 casi ogni 100.000 bambini. EZIOLOGIA L eziologia è piuttosto complessa,riconoscendo svariate cause e molteplici fattori di rischio (tabella III). CLINICA La presentazione clinica dello stroke ischemico è dipendente dall età del bambino e dalla sede della lesione. Nel lattante e nel bambino più piccolo la sintomatologia clinica può essere aspecifica, con segni clinici focali scarsi: convulsioni, febbre, irritabilità o cefalea, distonie, alterazione del sensorio. Nella seconda infanzia e nelle età successive la presentazione clinica prevalente consiste, invece, in un deficit neurologico acuto focale, quale un emiparesi, associata o 22 A p n. 8 - Ottobre 2008

Tabella III Eziologia (cause e fattori di rischio) dello stroke arterioso ischemico MALATTIE SISTEMICHE Disordini ematologici Disordini metabolici - Emoglobinopatie (anemia falciforme) - Iperomocistinemia - Porpora trombocitopenica autoimmune - Iperlipidemia - Trombocitosi - Aumento della lipoproteina A - Policitemia - Disordini mitocondriali (MELAS) - Leucemia o altre neoplasie - Omocistinuria - Porpora trombocitopenica trombotica - Malattia di Fabry Condizioni protrombotiche congenite o acquisite Malattie sistemiche - Sindrome da antifosfolipidi - Aterosclerosi precoce - Alterazioni delle lipoproteine - Diabete - Deficit di antitrombina - Malattia di Ehlers-Danlos - Deficit di proteina S - Pseudoxantoma elasticum - Deficit di proteina C - Deficit di plasminogeno - Mutazione del fattore V Leiden - Mutazione della protrombina G20210A - Polimorfismi della metiltetraidrofolati -reduttasi - Contraccettivi orali,assunzione di L-asparaginasi - Gravidanza e periodo post-partum TRAUMI - Erniazione cerebrale,compressione arteriosa - Embolismo del liquido amniotico/placentare - Dissezione arteriosa post-traumatica - Embolia grassosa/adiposa o gassosa - Trauma intra-orale - Embolia iatrogena da corpo estraneo - Legatura della carotide (ECMO) - Cateterismo cardiaco - Arteriografia CARDIOPATIE Malattie cardiache congenite Malattie cardiache acquisite - Coartazione - Cardiomiopatia e miocardite - Difetti complessi congeniti - Disaritmie - Difetti settali ventricolari/atriali - Endocardite batterica - Pervietà del dotto arterioso - Malattia reumatica - Pervietà del forame ovale - Mixoma atriale - Stenosi aortica o mitralica - Rabdomioma cardiaco - Valvola cardiaca protesica PATOLOGIE VASCOLARI Vasculopatie Vasculiti - Angiopatia post-varicella - Abuso di droghe (cocaina,anfetamina) - Arteropatia transitoria cerebrale - Angite primitiva del SNC - Displasia arteriosa fibromuscolare - Arterite di Takayasu - Malattia di Moyamoya - Artrite reumatoide - Vasculopatia post-radiazioni - Dermatomiosite - LES Disordini vasospastici - Meningite - Emicrania - Patologia infiammatoria intestinale - Intossicazioni da sostanze ergotamine-alcaloidi - Poliarterite nodosa (ergot poisoning) - Vasospasmo con emorragia subaracnoidea A p n. 8 - Ottobre 2008 23

Diagnosi e terapia dello stroke ischemico pediatrico in fase acuta L I N E E G U I D A S I P - S I M E U P - S I N P 2 0 0 7 Tabella IV Sintomatologia e distretti vascolari interessati Sintomi Afasia Emianopsia Convulsioni Emiparesi Distretto vascolare Arterie cerebrali media- anteriore e carotide interna Raccomandazione 4 L utilizzo dell angiografia con tecnica convenzionale è riservato a casi selezionati (12). di evidenza V. Atassia Disturbi del respiro Disturbi del sensorio Nistagmo Opistotono Tremori Vertigini Vomito Alterazioni del sensorio Cefalea Deficit motori Episodi aspecifici (febbre,vomito) Segni cerebellari meno a convulsioni. Oltre che all età del bambino, la sintomatologia clinica è naturalmente correlata al territorio vascolare coinvolto. Il distretto più comunemente colpito è quello dell arteria cerebrale media (tabella IV). RACCOMANDAZIONI RELATIVE ALL APPROCCIO DIAGNOSTICO Raccomandazione 1 Il bambino con stroke ischemico va sottoposto a un completo work up diagnostico, in quanto possono sussistere più cause e/o fattori di rischio (1-8) (figura 1). di evidenza V. Arteria basilare Arteria cerebellare Raccomandazione 2 L infarto cerebrale ischemico va sempre sospettato nei seguenti casi (7-10): - deficit neurologico acuto, - alterazione dello stato di coscienza, - prima crisi epilettica focale, - qualsiasi sintomo neurologico di nuova insorgenza in un bambino con anemia falciforme. di evidenza V. Raccomandazione 3 Il gold standard per lo studio diagnostico dello stroke è, allo stato attuale, la risonanza magnetica cerebrale (RM) (11). di evidenza V-VI. Raccomandazione 5 Nei bambini con stroke ischemico va eseguita una valutazione cardiologica con ECG ed ecocardiografia transtoracica o transesofagea (13,14). di evidenza V-VI. RACCOMANDAZIONI RELATIVE ALL APPROCCIO TERAPEUTICO Raccomandazione 6 Il bambino con stroke cerebrale in fase acuta deve essere ricoverato in un reparto che assicuri un monitoraggio clinico e parametrico continuo. Il ricovero in terapia intensiva deve essere riservato a casi selezionati (15-17). di evidenza VI. Raccomandazione 7 I bambini con stroke ischemico arterioso in assenza di importanti infarcimenti emorragici, devono essere trattati con eparina a basso peso (EBPM) a dose terapeutica per 7-10 giorni (18-21). 24 A p n. 8 - Ottobre 2008

Raccomandazione 8 In terza giornata di terapia con eparine a basso peso molecolare (EBPM), si raccomanda un ulteriore TAC, per escludere complicanze emorragiche (22). Raccomandazione 9 In seguito - o da subito in caso di esclusione certa di dissecazione arteriosa e/o embolia cardiogena - va somministrata aspirina (3-5 mg/kg/die) per i successivi cinque anni (18-21). Raccomandazione 10 Il clopidogrel può essere utilizzato come antiaggregante nei bambini che non tollerano l aspirina (23). Raccomandazione 11 La terapia trombolitica non è da attuare in età pediatrica (24,25). Raccomandazione di grado D, Livello di evidenza V-VI. Raccomandazione 12 Nei pazienti con HbS si raccomandano un exanguinotrasfusione entro quattro ore dallo stroke, e successivamente, e in caso di severa anemia, una trasfusione di emazie concentrate (26-28). CONCLUSIONI Queste linee guida sono desunte dalla letteratura in campo pediatrico. Al termine del nostro lavoro possiamo confermare che non esistono comportamenti omogenei nell approccio clinico-diagnostico allo stroke ischemico in età pediatrica. Proprio questa considerazione ci spinge a sviluppare studi collaborativi finalizzati a definire il più efficace iter diagnostico e i migliori interventi terapeutici. Certamente, allo stato attuale, questa linea guida, pur rappresentando la posizione più condivisa da pediatri e specialisti di settore riguardo la gestione della fase acuta dello stroke ischemico in età pediatrica, deve essere anche un punto di partenza per avviare ulteriori confronti su più solide basi scientifiche. BIBLIOGRAFIA 1. Starter R, Becker S, von Eckardstein A, et al. Prospective assessment of risk factors for recurrent stroke during childhood-a 5 year follow-up study. Lancet 2002;360:1540-5. 2. Nowak-Gottl U, Strater R, Heinecke A, et al. Lipoprotein (a) and genetic polymorphisms of clotting factor V, prothrombin, and methylenetetrahydrofolate reductase are risk factors of spontaneous ischemic stroke in childhood. Blood 1999;94:3678-82. 3. Lanthier S, Carmant L, Larbrisseau A, et al. Stroke in children: the coexistence of multiple risk factors predicts poor outcome. Neurology 2000;54: 371-8. 4. Chan AKC, DeVeber G. Phrotrombotic disorders and ischemic stroke in children. Sem Pediatr Neurol 2000; 7:301-8. 5. Barreirinho S, Ferro A, Santos M, et al. Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke. Stroke 2003;28:134-8. 6. Kenet G, Sadetzki S, Murad H, et al. Factor V Leiden and antiphospholipids antibodies are significant risk factors of spontaneous ischemic stroke in children. Stroke 2003;31: 1283-8. 7. Lynch JK, Han CJ, Nee LE, et al. Prothrombotic factors in children with stroke or porencephaly. Pediatrics 2005;116:447-53. 8. Barnes C, DeVeber G. Prothrombotic abnormalities in childhood ischaemic stroke. Thromb Res 2006; 118:67-74. 9. Calder K, Kokorowski P, Tran T, et al. Emergency Department presentation of pediatric stroke. Pediatr Emerg Care 2003;19:320-8. 10. Braun KPJ, Rafay MF, Uiterwaal CSPM, et al. Mode of onset predicts etiolological diagnosis of arterial ischemic stroke in children. Stroke 2007;38:298-302. 11. Gadian DG, Calamante F, Kirkham FJ, et al. Diffusion and perfusion Magnetic Resonance imaging in childhood stroke. J Child Neurol 2000;15:279-83. 12. Ganesan V, Savvy L, Chong WK, et al. Conventional cerebral angiography in children with ischemic stroke. Pediatr Neurol 1999;20:38-42. 13. Job FP, Ringelstein EB, Grafen Y, et al. Comparison of transcranial contrast Doppler sonography and transesophageal contrast echocardiography for the detection of patent foramen ovale in young stroke patients. Am J Cardiol 1994;74:381-4. 14. Blum A, Reisner S, Farbstein Y. Tran- A p n. 8 - Ottobre 2008 25

Diagnosi e terapia dello stroke ischemico pediatrico in fase acuta L I N E E G U I D A S I P - S I M E U P - S I N P 2 0 0 7 GESTIONE DELLO STROKE PEDIATRICO 26 A p n. 8 - Ottobre 2008

A p n. 8 - Ottobre 2008 27 Figura 1

Diagnosi e terapia dello stroke ischemico pediatrico in fase acuta L I N E E G U I D A S I P - S I M E U P - S I N P 2 0 0 7 sesophageal echocardiography (TEE) vs. transthoracic echocardiography (TTE) in assessing cardiovascular sources of emboli in patients with acute ischemic stroke. Med Sci Monit 2004;10:CR521-CR523. 15. The International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) consensus on science treatment recommendations for pediatric and neonatal patients: Pediatric basic and advanced life support. Pediatrics 2006;117:e955-77. 16. Briggs DE, Felberg RA, Malkoff MD, et al. Should mild or moderate stroke patients be admitted to an intensive care unit? Stroke 2001;32:871-6. 17. Becker K. Intensive care unit management of the stroke patient. Neurol Clin 2000;18:439-54. 18. The Royal College of Physicians, Paediatric Stroke Working Group. Stroke in childhood. Clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation.(http://www. rcplondon.ac.uk/pubs/books/childstroke/). 19. Monagle P, Chan A, Massicotte P, et al. Antithrombotic therapy in children. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:S645-87. 20. Sträter R, Kurnik K, Heller C, et al. Aspirin versus low-dose low-molecular-weight heparin: antithrombotic therapy in pediatric ischemic stroke patients: a prospective follow-up study. Stroke 2001;32:2554-8. 21. Gottl U. Aspirin versus low-dose low-molecular-weight heparin: antithrombotic therapy in pediatric ischemic stroke patients: a prospective follow-up study. Stroke 2001;32: 2554-8. 22. DeVeber G. In pursuit of evidencebased treatments for paediatric stroke: the UK and Chest guidelines. Lancet Neurol 2005;4:432-6. 23. Monagle P, Chan AK, DeVeber G, et al. Acute arterial ischemic stroke. In: Monagle P, Chan AK, Massicotte P, DeVeber G. (eds). Andrew s Handbook of Pediatric Thromboembolism and Stroke. (3rd edition) Hamilton, ON Canada: BC Decker Inc, 2006. 24. Soman T, Rafay MF, Hune S, et al. The risks and safety of clopidogrel in pediatric arterial ischemic stroke. Stroke 2006;37:1120-2. 25. Wang M, Hays T, Balasa V, et al for the Pediatric Coagulation Consortium. Low-dose tissue plasminogen activator thrombolysis. J Ped Hematol Oncol 2003;25:379-86. 26. Bourekas EC, Slivka AP, Casavant MJ. Intra-arterial thrombolysis of a distal internal carotid artery occlusion in an adolescent. Neurocrit Care 2005;2:179-82. 27. Switzer JA, Hess DC, Nichols FT, et al. Pathophysiology and treatment of stroke in sickle-cell disease: present and future. Lancet Neurol 2006;5:501-12. 28. Kirkham FJ. Therapy insight: stroke risk and its management in patients with sickle cell disease. Nat Clin Practice Neurol 2007;3:264-78. 28 A p n. 8 - Ottobre 2008