Iperadrenocorticismo nel cane Con il termine di iperadrenocorticismo o morbo di Cushing si definisce una patologia caratterizzata da alti livelli ematici di cortisolo. E una patologia endocrina molto frequente nel cane, molto rara nel gatto, che ha un incidenza maggiore nei soggetti di piccola taglia. CAUSE Il morbo di Cushing è dovuto a tre cause principali: 1) neoplasie ipofisarie (85% circa) 2) neoplasie surrenaliche (15% circa) 3) terapia con cortisonici (Cushing iatrogeno) 1) neoplasie ipofisarie: Nell 85% circa dei casi il morbo di Cushing è causato da un tumore dell ipofisi che provoca una secrezione continua di un ormone: l ACTH. L ACTH, a sua volta, stimola i surreni (due piccole ghiandole poste vicino ad entrambi i reni) a secernere cortisolo. La secrezione eccessiva di ACTH comporta un iperplasia bilaterale della corteccia surrenalica, con una conseguente eccessiva produzione di cortisolo. Anche il meccanismo di feedback negativo, cioè l inibizione della secrezione ipofisaria da parte delle ghiandole surrenali, è bloccato. 2) neoplasie surrenaliche: Nel 15% circa dei casi il morbo di Cushing è dovuto alla presenza di una neoplasia surrenalica ormonosecernente che produce cortisolo in maniera autonoma, indipendentemente dai meccanismi di regolazione. Le neoplasie surrenaliche possono essere benigne o maligne ed in genere colpiscono solo una delle due ghiandole. Il rilascio eccessivo di cortisolo determina una conseguente riduzione dell ACTH secreta dall ipofisi ed è possibile una conseguente riduzione e atrofia della ghiandola surrenale non tumorale. 3) terapia con cortisonici La somministrazione terapeutica di corticosteroidi determina, come il cortisolo endogeno, una diminuzione della secrezione di ACTH da parte dell ipofisi ed un'atrofia di entrambi i surreni. SINTOMI Tale patologia si manifesta con un ampia serie di segni clinici causati dall eccesso di cortisolo nel sangue che possono manifestarsi con diversi gradi di intensità e gravità. I sintomi più frequenti sono aumento della sete (polidipsia) e conseguente aumento della minzione (poliuria), per una diminuzione della tonicità della muscolatura addominale, mantello poco folto a volte
con alopecia bilaterale, cute sottile, debolezza ed atrofia muscolare. Spesso si riscontrano concomitanti infezioni a carico di diversi apparati (cistiti, dermatiti, pancreatiti, tracheo-bronchiti da strepto e stafilococchi). I sintomi comportamentali più frequenti sono letargia, ridotta attività, ridotta interazione con il proprietario, disturbi del sonno (di solito tendono a dormire di giorno per stare invece svegli durante la notte). Se non trattata la patologia è tra le cause più frequenti di tromboembolismo nel cane. DIAGNOSI La diagnosi si basa soprattutto su una buona anamnesi (sintomi e pregresso uso di cortisonici ad esempio), sulla clinica e sull ausilio di esami di laboratorio (emocromocitometrico, profilo biochimico ed urinario) e strumentali. L esame emocromocitometrico rileva comunemente neutrofilia accompagnata da linfopenia, eosinopenia, monocitosi e trombocitosi. Dal profilo biochimico si possono rilevare aumento della fosfatasi alcalina, talvolta delle transaminasi, aumento di colesterolo e trigliceridi. A volte i valori di creatinina e azotemia sono inferiori ai normali valori di riferimento. L esame delle urine spesso rivela un peso specifico basso, proteinuria; frequenti sono i segni di infezione alle vie urinarie. E bene, quando si sospetta un Cushing, sottoporre il paziente ad una ecografia addominale. Questa permette di valutare la forma e le dimensioni delle ghiandole surrenali. Nel Cushing ipofisario i surreni sono di solito normali per forma ed ecogenicità ma entrambe le ghiandole possono presentarsi di dimensioni aumentate. Nel Cushing surrenalico primario la ghiandola neoplastica apparirà del tutto alterata con ecogenicità variabile e dimensioni irregolari mentre l altra ghiandola surrenale può apparire atrofica o non alterata. Se, invece, la neoplasia coinvolge entrambe i surreni, entrambe saranno anche ecograficamente alterati. L esame ecografico permette inoltre di valutare tutti gli altri organi addominali nel loro insieme (fegato, milza, linfonodi, reni, tratto gastroenterico e strutture vacolari) per escludere eventuali patologie concomitanti. Se la clinica, gli esami biochimici e l esame ecografico depongono per un sospetto di morbo di Cushing è opportuno, per conferma della malattia, eseguire test diagnostici più specifici e sensibili. TEST DIAGNOSTICI 1)-test di stimolazione con ACTH: Con il paziente a digiuno di acqua e di cibo viene eseguito un primo prelievo di sangue per verificare la concentrazione ematica di cortisolo basale. Il prelievo è subito seguito dall inoculazione di una fiala di ACTH da 0,25mg per via intramuscolare o endovenosa.
Dopo 60 minuti viene eseguito un secondo prelievo per valutare il cortisolo post stimolazione. Questo test è molto utilizzato per la diagnosi grazie alla sua facilità di esecuzione ed interpretazione inoltre è quello che viene utilizzato per il monitoraggio della terapia. Interpretazione Cortisolo post stimolazione <16 16-20 >20 fisiologico dubbio sospetto di Cushing Cortisolo pre e post stimolazione <0,5-2 Cushing iatrogeno o sospetto Addison 2)-Rapporto cortisolo/creatinina urinario: In genere utilizzato perché è un ottimo esame di screening: è molto semplice e permette, se negativo, di escludere un eventuale iperadrenocorticismo. Il test è molto sensibile ma poco specifico per cui non può essere usato da solo nella diagnosi. Il rapporto viene fatto rapportando il cortisolo urinario alla creatinina urinaria di urine raccolte per minzione spontanea dal proprietario la mattina stessa (per evitare lo stress). 3)-Test di soppressione con desametasone a basse dosi Questo, con il test di stimolazione con ACTH, è molto usato nella diagnosi di Cushing. Anche in questo caso viene eseguito al mattino presto con il soggetto a digiuno un prelievo di sangue per la misurazione del cortisolo basale. Si inocula 0,01 mg/kg di desametasone sodio fosfato e vengono poi eseguiti due prelievi a distanza di quattro e poi otto ore. Interpretazione Valore a 8 ore <1,0 mcg/dl 1-1,4 mcg/dl >1,4 mcg/dl fisiologico dubbio sospetto di Cushing Questo test ( ed anche il test di soppressione ad alte dosi di desametasone in seguito descritto) deve sempre essere utilizzato quando in sede ecografica (o TC) si sospetta un ipradrenocorticismo primario. 4)Test di soppressione ad alte dosi di desametasone: viene eseguito con le stesse procedure del test a basse dosi ma vengono inoculati 0,1 mg/kg di desametasone.
Interpretazione valore di <50% del cortisolo basale o <1,4 mcg/dl sospetto Cushing ipofisario soppressione perché il desametasone inibisce la produzione di ACTH Il 25% dei casi con Cushing ipofisario non rileva nessuna soppressione valore di >del 50% del cortisolo basale o > di 1,4 mcg/dl sospetto Cushing surrenalico soppressione il valore rimane alto a causa del cortisolo prodotto dalla neoplasia ( l ACTH è comunque soppresso dalla presenza in circolo di cortisolo prodotto dalla neoplasia). TERAPIA Se è presente una neoplasia surrenalica si consiglia l asportazione chirurgica. Nel caso in cui il Cushing sia ipofisario la terapia farmacologica (non essendo possibile attualmente asportare l eventuale adenoma ipofisario) consiste nel controllo del cortisolo plasmatico. Le possibilità terapeutiche più importanti da un punto di vista clinico-pratico sono con il trilostano (Vetoryl) e con il Mitotane (lysodren). Il mitotane agisce provocando la distruzione della corticale surrenalica e alle dosi adeguate risparmia la zona glomerulare. Esistono diversi protocolli di trattamento, uno di questi prevede la somministrazione del farmaco alla dose di 50 mg/kg una volta al giorno o di 25mg/Kg due volte al giorno per un periodo di 7-9 giorni. In questo tempo il proprietario deve osservare molto attentamente l animale e valutare se diminuisce la sete e l appetito, pronto ad intervenire alla minima comparsa di un effetto collaterale (vomito, diarrea). Se c è una buona risposta clinica (nell 80% dei casi si ha la soppressione del cortisolo in 5-9 giorni) confermata dal test di stimolazione con l ACTH in 10 giornata si può somministrare il farmaco settimanalmente procedendo con i controlli a 1, 3 e sei mesi. Questo trattamento (per l alta tossicità del farmaco analogo all insetticida DDT) non è scevro da effetti collaterali e non è di facile maneggevolezza soprattutto con i cani di piccola taglia e prevede una ottima interazione con il proprietario. Il trilostano, al contrario, non agisce sulla ghiandola surrenalica bensì bloccando la sintesi del cortisolo mediante l inibizione di un enzima che favorisce la trasformazione di cortisolo dalla forma inattiva a quella attiva. L 80% dei pazienti risponde bene a questa terapia. La terapia prevede la somministrazione di trilostano al dosaggio di 0,5-2,5 mg /Kg in una unica somministrazione o suddiviso in due dosi giornaliere. Recenti studi propongono un protocollo che prevede una dose iniziale più bassa (0,5-1 mg/kg due volte al giorno) perché presenta meno effetti collaterali e un miglior controllo della patologia, aggiustando poi la dose se al controllo i livelli del cortisolo non dovessero essere adeguati.
La terapia è da monitorare con esami biochimici di controllo e test di stimolazione con ACTH dopo 10 giorni, 4 settimane, 7 settimane, 12 settimane e poi ogni tre mesi. MONITORAGGIO Il giorno del prelievo, al mattino, il cane deve assumere tassativamente la terapia. Il prelievo per valutare la cortisolemia basale essere eseguito sempre con il cane a digiuno dopo quattro ore dalla somministrazione del farmaco. Il secondo prelievo viene eseguito un ora dopo la stimolazione con ACTH. E importante che il cortisolo si mantenga sempre nei range per evitare l insorgenza del problema opposto (ipoadrenocorticismo o morbo di Addison su base iotrogena). In ogni caso lo scopo della terapia è ottenere livelli pre e poststimolazione con ACTH vicini al limite minimo. Valori di cortisolo post stimolazione A 0,75-7,3 ug/dl: si continua la terapia B <0,73 ug/dl: si interrompe la terapia per 5-7 giorni dopo si riprende con un dosaggio inferiore. C 7,3-9 ug/dl: si continua la terapia. Prestare attenzione ad eventuali cambiamenti della sintomatologia clinica Il metabolismo del trilostano può avere tempi diversi da individuo a individuo. Si deve perciò somministrare il farmaco due volte al giorno nel caso in cui una sola somministrazione non controllasse bene i sintomi. In questo caso il test di stimolazione con ACTH deve essere fatto 2-3 ore dopo la somministrazione del farmaco e l interpretazione dei risultati può subire delle variazioni. Modificare il dosaggio Frequentemente è necessario modificare il dosaggio in eccesso o in difetto.
ESAMI DI LABORATORIO ULTERIORI Profilo biochimico. Il trilostano viene metabolizzato dal fegato ed escreto attraverso i reni. Controllo degli elettroliti: il trilostano sopprime non solo la produzione di cortisolo ma anche di aldosterone. - il farmaco non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica o renale; - l aumento della sete e della diuresi dovrebbe migliorare nell arco di 10 giorni; - il miglioramento del pelo e della cute richiede invece in genere 3 mesi.