MONITORAGGIO FARMACEUTICO La farmacoepidemiologia delle incretine nella Asl BAT Rosa Maria Paola Antifora* Arianna Mazzone* I farmaci analoghi del GLP-1 e inibitori delle DPP-4 sono stati sviluppati al fine di migliorare il controllo della glicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dai primi mesi del 2008 sono disponibili in Italia un analogo del GLP-1, exenatide, e due inibitori delle DPP-4, sitagliptin e vildagliptin. In pazienti non più suscettibili al trattamento ipoglicemizzante orale, le schede tecniche di questi farmaci contemplano possibili associazioni con metformina, con una sulfanilurea e nel caso del vildagliptin e sitagliptin con un tiazolidinedione. Successivamte sono stati introdotte sul mercato associazioni precostituite di vidagliptin+metformina cloridrato e di sitagliptin+metformina cloridrato e ancora nuove molecole sono attese. Il diabete mellito di tipo 2 è un disordine metabolico caratterizzato principalmente da due condizioni fisiopatologiche: una insulina-resistenza che si traduce in un aumentata produzione di glucosio da parte del fegato e in una diminuzione della disponibilità periferica di glucosio; una ridotta attività secretoria delle cellule beta delle isole di Langherans pancreatiche, responsabili del rilascio di insulina. E stato dimostrato che l assunzione di glucosio per via orale, piuttosto che per via endovenosa, stimola una maggiore risposta insulinica. Tale aumento del rilascio di insulina viene definito effetto incretina ed è mediato dal Glucagon-like peptide- 1 (GLP-1) e dal gastric- inhibitory polipeptide (GIP), entrambi di origine intestinale. Questi ultimi agiscono come potenti ormoni insulinotropi, essendo responsabili della secrezione di circa 2/3 dell insulina prodotta in relazione ai pasti. GLP-1 si è dimostrato essenziale per regolare l omeostasi del glucosio post-prandiale nell uomo e la sua secrezione è strettamente correlata al rilascio di insulina. Il GLP-1 è metabolizzato molto rapidamente in vivo. Entro pochi minuti dal suo rilascio viene degradato dalle dipeptil- peptidasi-4 (DPP-4), enzimi presenti in vari tessuti come rene, intestino e endotelio dei capillari. Il GLP-1 inoltre inibisce la secrezione di glucagone, lo svuotamento gastrico e aumenta il senso di sazietà agendo sul sistema nervoso centrale. Questi farmaci, pur essendo innovativi dal punto di vista del meccanismo d azione, non hanno ancora dimostrato una superiorità di efficacia rispetto alle alternative già disponibili e consolidate nella terapia del diabete mellito di tipo 2. In linea perciò con quanto affermato nel documento Criteri per l attribuzione del grado di innovazione terapeutica dei nuovi farmaci approvato dalla Commissione Tecnico-Scientifica (CTS) dell Agenzia Italiana del Farmaco, i farmaci exenatide, sitagliptin, vildagliptin e loro associazioni sono sottoposti ad un monitoraggio volto a determinare l appropriatezza d uso, il profilo di efficacia, la tollerabilità e la sicurezza nella normale pratica clinica. L arruolamento del paziente da parte delle strutture diabetologiche è condizione indispensabile per ricevere il farmaco a spese del SSN (tab1). L obiettivo della analisi condotta è descrivere l andamento delle prescrizioni di tali molecole nel territorio della Asl Bat all avvio di tale progetto di monitoraggio. Il periodo in esame è l anno 2008 e, pertanto, solo un analisi successiva potrà evidenziare eventuali shift prescrittivi verso le associazioni precostituite.
Materiali e Metodi Sono state elaborate le prescrizioni farmaceutiche territoriali relative al 2008 utilizzando il database amministrativo Optifarm (Svimservice). Operativamente è stato necessaria la visualizzazione di ogni singola ricetta, delle 416 totali, che riportasse la prescrizione delle molecole in esame, al fine di recuperare i seguenti dati : Codice Fiscale dell assistito dal quale desumere variabili epidemiologiche (età e sesso) e indicatori farmacoepidemiologici (prevalenza d uso e rapporto M/F). Il numero di pazienti trattati (utilizzatori) con incretine è stato identificato come il numero di assistibili che hanno ricevuto almeno una prescrizione di incretine nel periodo febbraio/dicembre 2008. La prevalenza d uso calcolata è data dal rapporto tra il numero di soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione e la popolazione residente, in questo caso per specifica fascia d età (età superiore ai 18 anni). Numero di confezioni prescritte (unità). Nell analisi del volume di prescrizioni si è fatto, inoltre, riferimento alle DDD, che rappresentano la dose di mantenimento per giorno di terapia, in soggetti adulti, relativamente all indicazione terapeutica principale della sostanza (si tratta quindi di una unità standard e non della dose raccomandata per il singolo paziente). L indicatore DDD x 1000 ab res die rappresenta il numero medio di dosi di farmaco consumate giornalmente da 1000 abitanti. La valorizzazione in euro delle confezioni prescritte è stata espressa come spesa lorda SSN, calcolata come somma delle quantità vendute moltiplicate per il prezzo dei farmaci al pubblico. I medicinali a base di incretino-mimetici e inibitori della DPP-4 sono soggetti nella Regione Puglia a distribuzione per conto (D.R.P. n. 1721 del 30/11/2005 Accordo Regionale-Federfarma art. 8 lett a) della legge 405/2001 ). I dati demografici, utilizzati per i denominatori di spesa e consumo, sono aggiornati al 1 gennaio 2008 e provengono dal sito internet dell Istat (popolazione >18 anni Asl BAT= 307.792 abitanti). Risultati Il volume prescrittivo è stato pari a 945 unità e a 1,106 DDD x 1000 ab res die per una spesa lorda SSN pari a 97.774,38 euro [tab.2 e Graf.1,2,3]: le 3 confezioni dispensate e le 0,002 DDD consumate nel mese di febbraio sono diventate rispettivamente 136 e 0,155 nel mese di dicembre. Ripartendo il consumo per le singole molecole, sono state prescritte 357 unità di exenatide (0.081 DDD), 514 unità di sitagliptin (1.011 DDD) e 74 unità di vildagliptin (0.015 DDD). La prevalenza d uso, nel periodo considerato e calcolata sulla popolazione d età superiore ai 18 anni, è di 0.7 (x 1000 abitanti); ciò vale a dire che lo 0,07% della popolazione della Asl BAT di età superiore a 18 anni ha ricevuto almeno una prescrizione di incretine nell anno 2008 [Tab.3]. Gli utilizzatori sono stati stratificati per sesso e fasce d età: su 204 utilizzatori il 40.2% è di sesso maschile (84) e il 59.8% di sesso femminile (122) [Tab.4]. Il 10.3% è ricompreso nella fascia 18-45 anni (21 util), il 46.1% nella fascia 46-60 (94 util), il 38.7% nella fascia 61-75 (79 util), il 5.1% nella fascia >75 anni (10util) [tab.5]. Il 36.8% degli utilizzatori ha assunto exenatide (77 util), il 49.3% sitagliptin (103 util), il 13.9% vildagliptin (29 util); 5 utilizzatori hanno modificato, in itinere, il trattamento assumendo più di una molecola [Tab.6 e Graf.4]. Conclusioni I risultati mostrano per le incretine un continuo trend in crescita nel periodo osservato; un ulteriore input al consumo potrebbe derivare dall immissione sul mercato delle associazioni. Se tale analisi,
ha permesso di individuare il target degli utilizzatori, risulta prematuro fare considerazioni assertive sul profilo di efficacia e tollerabilità di queste molecole innovative. I primi dati di efficacia sulla popolazione forniti dal sistema di monitoraggio dell Aifa sembrerebbero essere in linea con quelli provenienti dagli studi registrativi, cioè un significativo calo ponderale (più marcato con exenatide) ed una sostanziale riduzione dell emoglobina glicata e quindi un miglioramento del compenso metabolico. E da confermare l ipotesi che questi farmaci possano permettere la rigenerazione beta cellulare (o almeno rallentare il declino) e quindi evitare o rallentare il fallimento secondario a lungo termine della terapia. Nell ordine dell 1.5% dei casi trattati sul territorio nazionale sono state segnalate reazioni avverse e la maggior parte di queste riguardano gli attesi sintomi gastrointestinali, in particolare nausea con exenatide. Da febbraio 2008 a maggio 2009 sono giunte al Servizio di Farmacovigilanza della Asl BAT 6 segnalazioni di sospette reazioni avverse [Tab.7], tutte non gravi, ma che nella maggior parte dei casi hanno comportato la sospensione del trattamento. Non possono, inoltre, essere tralasciate valutazioni farmacoeconomiche: il beneficio atteso da questi farmaci potenzialmente innovativi dovrà giustificare, nell ambito della rimborsabilità SSN, un costo 5-10 volte superiore ai farmaci antidiabetici già in uso. Il Registro di monitoraggio si rivela un metodo efficace per verificare l appropriatezza prescrittiva e invita il medico a una maggiore attenzione a ragionare nella pratica prescrittiva in termini di scelte alternative sulla base del rapporto tra costo del farmaco e beneficio atteso. * Progetto di Farmacovigilanza Asl BAT Bibliografia 1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2007;1: (suppl)542-7 2. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Ebrahim SH. Dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. (Protocol) Cochrane Database Syst Rev 2007. 3. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. JAMA 2007; 298:194-206 4. Dungan K, Nathan D, Mulder J, GLP-1 based therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. UpToDate version 16.1. 5. Aifa. Incretine: il sistema di monitoraggio dell Aifa. BIF XV 2008;4:157-164 6. Registro Farmaci Antidiabetici sottoposti a Monitoraggio. 3 Report quadrimestrale (dati aggiornati al 20/02/2009) farmaco attivazione monitoraggio AIFA regime di dispensazione exenatide 12/02/2008 (Byetta) Ap(h t) sitagliptin 12/02/2008(Januvia/Xelevia) 22/08/2008 (Tesavel) Ap(h t)
vildagliptin 21/04/2008 (Galvus) Ap(h t) vildagliptin/metformina cloridrato 12/01/2009 (Eucreas) Ap(h t) sidagliptin/metformina cloridrato 27/02/2009 (Janumet/Velmetia/Efficib) Ap(h t) Tab.1 Incretine: descrizione del regime di dispensazione e fornitura principio attivo spesa SSN lorda anno 2008 unità anno 2008 DDDx1000 ab res die anno 2008 exenatide 52.143,42 357 0,081 sitagliptin 39.989,20 514 1,011 vildagliptin 5.641,76 74 0,015 TOTALE 97.774,38 945 1,107 Tab. 2 Spesa e Volume prescrittivo delle incretine ( Asl BAT, 2008) Composizione percentuale del volume prescrittivo (unità e DDD x 1000 ab res die) e della Spesa Lorda SSN per molecola Graf.1,2,3
principio attivo prevalenza (x1000 abitanti) exenatide 0,3 rapporto M/F 0,2 sitagliptin 0,3 0,3 vildagliptin 0,1 0,1 Tab. 3 Prevalenza d uso delle incretine M utilizzatori maschi F utilizzatori femmine totale 0,7 0,2 Sesso N.utilizz. % Età media (min max) maschi 82 40,2 58 (35 90) Tab.4 Classificazione per sesso utilizzatori femmine 122 59,8 59 (34 81) totale 204 100,0 59 (34 90) classi d'età n.utiliz.m % n.utiliz.f % n.utiliz. % 18 45 11 13,4 10 8,2 21 10,3 46 60 36 43,9 58 47,5 94 46,1 61 75 31 37,8 48 39,3 79 38,7 >75 4 4,9 6 4,9 10 4,9 totale 82 100 122 100 204 100 Tab.5 Classi d età utilizzatori maschi femmine totale principio attivo n.utiliz. % n.utiliz. % n.utiliz. %
exenatide 31 37,3 46 36,5 77 36,8 sitagliptin 42 50,6 61 48,4 103 49,3 vildagliptin 10 12,0 19 15,1 29 13,9 TOTALE 83 100,0 126 100,0 204 (*) 100,0 Tab.6 Classificazione utilizzatori per sesso e principio attivo (*) 5 utilizzatori hanno assunto più di una molecola. Graf.4 Classificazione utilizzatori per principio attivo (*) 5 utilizzatori hanno assunto più di una molecola. principio attivo criteri gravità soc sospensione terapia exenatide non grave app. gastrointestinale si exenatide non grave app. gastrointestinale no exenatide non grave app. gastrointestinale si
exenatide non grave cute e sottocute no exenatide non grave app. gastrointestinale si sitagliptin non grave snc si Tab.7 Reazioni avverse riferite alle incretine ( Asl BAT, febbraio 2008/maggio 2009)