Specialità: Hycamtin (Glaxosmithkline Spa)

TOPOTECAN per l'indicazione: pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non à considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea (12-04-2010) Specialità: Hycamtin (Glaxosmithkline Spa) Forma farmaceutica: 10 CPS 0,25 mg - Prezzo: euro 150.4 10 CPS 1 mg - Prezzo: euro 601.6 5 FL 5 ml INFUS EV 4 mg - Prezzo: euro 1.845 ATC: L01XX17 Categoria terapeutica: Altri antineoplastici Fascia di rimborsabilità: H OSP-1 Indicazioni ministeriali: HYCAMTIN capsule è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea. Topotecan in monoterapia è indicato nel trattamento di: pazienti affetti da carcinoma metastatizzato dell ovaio dopo esito negativo della terapia di prima linea o delle successive terapie. pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea Topotecan in associazione con cisplatino è indicato nelle pazienti affette da carcinoma della cervice uterina recidivante dopo radioterapia e nelle pazienti allo stadio IVB della malattia. Le pazienti con precedente esposizione a cisplatino richiedono un prolungato intervallo libero da trattamento prolungato per giustificare il trattamento con tale associazione. Decisioni PTORV Data riunione: 12-04-2010 Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: APPROVATO ALLARGAMENTO FORMULAZIONE OS con NOTA: in pazienti non eleggibili a terapia con ciclofosfamide-doxorubicina-vincristina. NON APPROVATO ALLARGAMENTO PER FORMULAZIONE EV Commenti: La formulazione endovena del è risultata essere non-inferiore rispetto al regime CAV (ciclofosfamide-doxorubicina-vincristina) in termini di risposta complessiva. Tuttavia con sono stati osservati più eventi avversi soprattutto di tipo ematologico, fra cui trombocitopenia. Inoltre la tripletta CAV presenta il vantaggio di richiedere una somministrazione ogni 21 giorni mentre con endovena sono previsti 5 giorni consecutivi di somministrazione ogni 21 giorni. Il rapporto costo-beneficio derivante dall utilizzo del endovena rispetto alla terapia con CAV appare sfavorevole. Relativamente alla formulazione orale di, sebbene i dati di efficacia rispetto alla formulazione endovena siano risultati contraddittori nei due studi, l EMEA ha concluso per una sostanziale equivalenza delle due formulazioni. La Commissione riconosce il vantaggio della somministrazione orale in pazienti non eleggibili al trattamento con la tripletta CAV. Inquadramento della patologia Il cancro al polmone è una delle neoplasie più frequenti, nel periodo 1998-2002 è risultato al 3 posto in termini di frequenza fra le neoplasie diagnosticate nel sesso maschile (14,2% di tutti i tumori), mentre è risultato al 4 posto per il sesso femminile (4,6% di tutti i tumori) [1].

Il tumore del polmone ha rappresentato la prima fra le cause di morte tumorali in termini di frequenza fra i maschi e la seconda fra le femmine. Le stime per l Italia indicano 30.384 nuovi casi incidenti ogni anno fra i maschi e 6.784 fra le femmine; per quanto riguarda la mortalità, nel 2002 si sono verificati 25.639 decessi fra i maschi e 6.495 fra le femmine. Nel corso del tempo il tumore del polmone ha mostrato una tendenza alla riduzione sia dell incidenza sia della mortalità nel sesso maschile, mentre è presente una crescita costante nelle donne. Il tumore al polmone può essere suddivido in quattro categorie a seconda della morfologia delle cellule: tumore a piccole cellule, a cellule squamose, adenocarcinoma e a grandi cellule [2]. La morfologia a piccole cellule rappresenta circa il 14% dei casi di tumore al polmone ed ha una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza a lungo termine del 5%. La maggior parte dei pazienti presenta metastasi diffuse già al momento della diagnosi. Il ricorso alla chemioterapia permette un aumento della sopravvivenza fino a 14-18 mesi quando il tumore non è molto esteso e fino a 9-18 mesi quando il tumore è nella forma più estesa. Le evidenze cliniche dimostrano che i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule dovrebbero essere trattati con un adeguato regime chemioterapico sin dal momento in cui si presenta la malattia (cisplatino/carboplatino in associazione ad etoposode o all'associazione ciclofosgamide/doxorubicina e vincristina) e si dovrebbe considerare l'ipotesi di una nuova chemioterapia in caso di ricadute [3]. Una minoranza di pazienti presentano un Performance Status adeguato ed un tempo alla progressione abbastanza lungo dalla chemioterapia di prima linea da essere considerati eleggibili per un nuovo trattamento con il regime di prima linea, la maggior parte dei pazienti necessitano invece di una terapia alternativa. Caratteristiche del prodotto L attività antitumorale di comporta l inibizione della topoisomerasi-i, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento [4]. Topotecan inibisce la topoisomerasi-i mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l effetto dell'inibizione della topoisomerasi-i da parte di è l induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina. Nell'indicazione tumore al polmone a piccole cellule recidivante, per la formulazione endovena, la dose raccomandata di è di 1,5 mg/m² di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia. Topotecan non deve essere somministrato ulteriormente se il valore dei neutrofili non è 1 x 10 9 /l, la conta delle piastrine non è 100 x 10 9 /l e il tasso di emoglobina non è 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria). Se viene scelta la riduzione della dose per i pazienti che presentano una grave neutropenia (neutrofili < 0,5 x 10 9 /l) per 7 giorni o più, o una grave neutropenia associata a febbre o infezione, o che, a causa della neutropenia, hanno dovuto ritardare il trattamento, la dose deve essere ridotta di 0,25 mg/m²/die, fino a 1,25 mg/m²/die (o, successivamente, ulteriormente ridotta fino a 1,0 mg/m²/die, se necessario).il dosaggio deve essere analogamente ridotto anche quando la conta delle piastrine scende al di sotto di 25 x 10 9 /l. Per la formulazione orale, la dose raccomandata di capsule è di 2,3 mg/m² di superficie corporea/die, somministrata per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia. Prima della somministrazione del primo ciclo di terapia con, i pazienti devono avere un valore di base della conta dei neutrofili 1,5 x 10 9 /l/die, una conta delle piastrine 100 x 10 9 /l ed un livello di emoglobina 9 g/dl (dopo trasfusione, se ritenuta necessaria). Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida NCCN per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule (V. 1. 2010) [5] raccomandano per la terapia di seconda linea le seguenti strategie terapeutiche: - in caso di recidive entro 2-3 mesi dalla terapia di prima linea e performance status 0-2: ifosfamide, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, (livello di raccomandazione 2A) - in caso di recidive che si presentano dopo 2-3 mesi ma prima dei 6 mesi: (livello 1 di raccomandazione), irinotecan, l'associazione di ciclofosfamide/ doxorubicina e vincristina (CAV), gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposide orale, vinorelbina (livello di raccomandazione 2A). - in caso di recidive che si presentano dopo i 6 mesi dalla terapia di prima linea: continuare col regime di prima linea (livello di raccomandazione 2A). I livelli di evidenza previsti dal NCCN sono i seguenti : 1: raccomandazioni basate su elevati livelli di evidenza e unanime consenso 2 A: raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l esperienza clinica, e unanime consenso

2 B: raccomandazioni basate su livelli di evidenza di livello inferiore, inclusa l esperienza clinica, e consenso non unanime (ma senza disaccordo rilevante) 3: raccomandazioni basate su alcune evidenze, ma gravati da opinioni molto discordi. Le linee guida AIOM aggiornate a novembre 2009 [6] affermano che la maggioranza dei pazienti con malattia metastatica tende a recidivare dopo una chemioterapia di prima linea; la ripresa di malattia è solitamente accompagnata dalla presenza di sintomi con una aspettativa di vita limitata. I fattori predittivi di risposta al trattamento di seconda linea sono legati al tempo di comparsa della recidiva rispetto al termine del trattamento di prima linea, alla risposta al trattamento precedente ed al tipo di terapia utilizzata durante la fase di induzione. Qualora l intervallo libero da progressione sia superiore ai 6 mesi è possibile riutilizzare lo schema impiegato nel trattamento di induzione. Nei soggetti refrattari (con intervallo libero da malattia minore di 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare schemi contenenti platino/derivati o alchilanti e antracicline qualora non impiegati in prima linea. Nei soggetti sensibili (con intervallo libero da malattia superiore ai 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare farmaci di terza generazione fra cui il per il miglioramento sintomatologico ottenibile. Su questa base il è stato quindi registrato in Italia come agente singolo per il trattamento di seconda linea nel SCLC recidivato. Trattamenti alternativi Secondo il parere dei clinici nei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (con ricaduta entro 3 mesi dal termine della terapia di prima linea) o refrattario (non rispondente a terapia di prima linea) non sono presenti trattamenti alternativi, in quanto risulta essere l'unico farmaco registrato in Italia con questa indicazione. Eventuali alternative a possono essere rappresentate dall'inclusione del paziente in sperimentazioni cliniche con l'utilizzo di farmaci quali: irinotecan, l'associazione di ciclofosfamide/ doxorubicina e vincristina (CAV), gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposide orale, vinorelbina. Per i pazienti sensibili a terapia di prima linea (con ricadute dopo 3 mesi dalla fine del trattamento) si consiglia il ricorso al regime di prima linea. Dati di efficacia L'efficacia di nel trattamento di seconda linea del carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante, è stato valutato principalmente in tre studi registrativi di fase III, randomizzati e in aperto [7,8,9]. Questi studi hanno arruolato pazienti adulti (età >18 anni), già trattati con un precedente regime chemioterapico e che avevano dimostrato una risposta completa o parziale alla terapia di prima linea ma avevano presentato recidive dopo almeno 45 [7], 60 [8] o 90 [9] giorni dalla fine della terapia e con performance status inferiore o uguale a 2 (secondo i parametri dell' Eastern Cooperative Oncology Group). Il primo studio ha arruolato 211 pazienti, randomizzati a ricevere endovena o l'associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (regime CAV), somministrati al primo giorni di ogni ciclo, in cicli di 3 settimane [8]. L'obiettivo dello studio era quello di dimostrare la non inferiorità, in termini di risposta globale (risposta parziale più risposta completa) di ev al regime CAV ed il limite definito a priori per stabilire la non inferiorità era stato fissato al 14% del limite più basso dell'intervallo di confidenza del 95% per la differenza tra i gruppi. La risposta globale è stata del 24.3% per verso il 18.3% per CAV, con una differenza tra i bracci del 6% (IC95%, -5.9, 18.0) ed un limite dell'intervallo di confidenza superiore all'interno di quello stabilito per definire la non inferiorità di a CAV. La durata media della risposta è stata di 14.4 settimane per e 15.3 settimane per CAV. La ditta aveva richiesto all'emea nel dicembre 1997 l'allargamento di indicazione di presentando questo studio come studio pivotal. Tuttavia l'emea non ha approvato tale allargamento e la ditta ha dovuto ritirare la domanda in quanto l'agenzia le ha contestato il fatto che non essendo ancora provato scientificamente l'efficacia di una terapia di seconda linea in questo tipo di pazienti, la richiesta doveva essere supportata almeno da uno studio di superiorità rispetto ad una terapia standard. Il secondo studio ha randomizzato 141 pazienti, che non erano considerati candidabili al trattamento con chemioterapia di seconda linea per via endovenosa, a ricevere per via orale più miglior terapia di supporto (BSC) o la sola BSC [7]. I criteri per definire i pazienti non più candidabili a chemioterapia per via ev non erano definiti in maniera precisa e dipendevano dal giudizio dell'oncologo quando non avesse più ritenuto positivo il rapporto rischio-beneficio nei pazienti che avevano presentato ricadute entro i 3 mesi dalla chemioterapia di prima linea o pazienti che presentavano tossicità residua alla chemioterapia di prima linea. Tuttavia successivamente il protocollo è stato modificato e sono stati inclusi nello studio anche pazienti con un TTP>90 giorni ma che non volevano sottoporsi a chemioterapia per via ev a causa della tossicità e degli elevati effetti collaterali. L'obiettivo primario dello studio era la valutazione della sopravvivenza globale, mentre obiettivi secondari erano il tasso di risposta, il tempo alla progressione e la valutazione della qualità della vita mediante l'utilizzo del questionario EQ-5D. La sopravvivenza media è stata di 25,9 settimane per il braccio di trattamento + BSC e di 13,9 settimane per il braccio BSC, con un hazard ratio di 0,64 (IC 95%, 0.45, 0.90). II miglioramento sulla sopravvivenza con + BSC verso BSC si è mantenuto tale anche nell'analisi per sottogruppi nei pazienti che avevano avuto progressione dopo > o < 60 giorni dalla fine della chemioterapia di prima linea. Nell'analisi sui sottogruppi di pazienti con performance status di 0/1 o 2, coloro che hanno beneficiato maggiormente della terapia con sono stati quelli con PS=2 per i quali la sopravvivenza nel gruppo di

trattamento con è stata di 20.9 settimane rispetto a 7.7 settimane del controllo (p=0.0146). Il 7% dei pazienti trattati con hanno ottenuto una risposta parziale al trattamento, nessuno ha ottenuto una risposta completa e il 44% ha registrato una stabilizzazione della malattia. Il terzo studio era stato disegnato per dimostrare la non inferiorità della formulazione orale di al dosaggio di 2,3mg/m 2 (utilizzata nel secondo studio), alla formulazione endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/m 2 (utilizzata nel primo studio), nella terapia di seconda linea del carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante [9]. Dei 153 pazienti trattati con orale la percentuale di responders è stata del 18.3%, mentre, dei 151 pazienti trattati con la formulazione ev, la percentuale dei responders è stata del 21,9%, con una differenza ( orale meno ev) del -3.6% (IC 95%, -12.6%, 5.5%). Il limite più basso dell'intervallo di confidenza è risultato inferiore rispetto al -10% (limite fissato per definire la non inferiorità) e la non inferiorità della formulazione orale relativamente al tasso di risposta non è stata dimostrata. Tuttavia la scientific discussion riporta che i risultati non hanno dimostrato alcuna differenza sostanziale relativa all'efficacia tra le due formulazioni, concludendo che l'attività della formulazione orale e di quella endovena sono sostanzialmente simili. La sopravvivenza media è stata di 33 settimane per orale e di 35 settimane per endovena (HR 0.95; IC 95% 0.75, 1.21). Uno studio di fase II, riportato anche nella Scientific Discussion dell'emea come studio di supporto, ha confrontato nuovamente la formulazione orale e quella endovena di [3,10]. Sono stati randomizzati 106 pazienti adulti, con SCLC recidivante dopo almeno 30 giorni dalla fine del trattamento di prima linea, a ricevere orale al dosaggio di 2,3 mg/m 2 o ev al dosaggio di 1,5 mg/m 2, per 5 giorni consecutivi, in cicli di 21 giorni. La percentuale di responders è stata del 23% per orale e del 15% per endovena, con una differenza (orale meno endovena) del 8.3% (IC 95%, - 6.6%, 23.1%). La sopravvivenza media è stata di 32 settimane per la formulazione orale e di 25 settimane per la formulazione endovena. Concludendo, l'iter registrativo di nell'indicazione in esame ha visto prima la registrazione della formulazione endovena e successivamente, a seguito della dimostrazione di equivalenza tra la formulazione orale e quella endovena, è stata registrata la formulazione orale. La formulazione ev non sembra aver dimostrato alcun vantaggio rispetto alla terapia standard (nello studio è stata dimostrata la non inferiorità verso CAV), mentre la formulazione orale si è dimostrata superiore alla BSC in quei pazienti che non erano candidabili a ricevere una chemioterapia di seconda linea per via ev, anche se non sono del tutto chiari i criteri utilizzati per definire questi pazienti. Gli studi che hanno confrontato la formulazione orale con quella endovena hanno presentato risultati contrastanti: nel primo studio di fase III non è stata dimostrata la non-inferiorità della formulazione os a quella ev, mentre dal secondo studio di fase II la formulazione orale sembra più efficace rispetto a quella endovena.

Referenza Pazienti e trattamento Disegno/fase Misure di esito Risultati principali von Pawel J. et al, J Clin Oncol 1999 [8] O' Brien M.E.R. et al; J Clin Oncol 2006 [7] 211 pz >18 anni, con SCLC, recidivante dopo almeno 60 gg dal termine della chemioterapia di prima linea (TTP mediana 24,4 sett gruppo ) e PS<2. Trattamento: - EV 1,5 mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi in cicli di 21 gg [N=107]. - ciclofosfamide 1.000 mg/m 2 + doxorubicina 45 mg/m 2 + vincristina 2 mg, somministrate al gg 1 ogni 21 gg [N=104]. Trattamento fino a progressione o tossicità inaccettabile. Trattamento medio di 4 cicli per e 3 cicli per CAV. 141 pz >18 anni, con SCLC, recidivante dopo almeno 45 gg dal termine della chemioterapia di prima linea (TTP mediana 90 gg gruppo ) e PS<2. Trattamento: - os 2,3 mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi in cicli di 21 gg + BSC [N=71] - BSC [N=70] Trattamento medio di 4 cicli per. RCT, in aperto, multicentrico, con controllo attivo, analisi ITT, di non inferiorità. Fase III RCT, in aperto, analisi ITT, di superiorità, analisi per sottogruppi (sesso, TFI dalla prima chemioterapia, PS e presenza di metastasi nel fegato). Fase III End-point primari: RR e durata della risposta End-point secondari: TTP, TTR, OS, miglioramento dei sintomi correlati alla patologia End point primario : OS End-point secondari: RR, TTP, QOL RR: 24,3% (IC95%, 16.2-32.4), CAV 18.3% (IC 95%, 10.8-25.7). Dimostrata la non inferiorità Durata della risposta: 14.4 sett per e 15.3 sett per CAV (p=0.3) OS: 13.9 sett (IC 95%: 11,1-18,6) per BSC vs 25.9 sett (IC 95%: 18,3-31,6) per (p=0.01) Analisi per sottogruppi: pz con TFI<60 gg: OS: 13.2 sett per BSC vs 23.3 sett per + BSC pz con PS 2 OS: 7.7 sett per BSC vs 20.9 sett per +BSC Jadad score 3 3 Studi di confronto tra formulazioni endovena ed orale Referenza Pazienti e trattamento Disegno/fase Misure di esito Risultati principali Eckardt J.R. et al, J Clin Oncol 2007 [9] 304 pz >18 anni, con SCLC, recidivante dopo almeno 90 gg dal termine della chemioterapia di prima linea e PS<2. RCT, in aperto, analisi ITT, di non inferiorità Fase III End-point primari: RR End-point secondari: TTR, RR: 18.3% per os vs 21.9% per ev, differenza -3.6% (IC 95%; -12.6%, 5.5%). Non inferiorità non dimostrata. Jadad score 2

Von Pawel J. et al, J Clin Oncol 2001 [10] Trattamento: - os 2,3 mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi in cicli di 21 gg [N=153] - EV 1,5 mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi in cicli di 21 gg [N=151] Trattamento medio di 4 cicli per entrambi i gruppi. 106 pz >18 anni con SCLC recidivante dopo almeno 30 gg dal termine della chemioterapia di prima linea e PS<2. Trattamento: - os 2,3 mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi in cicli di 21 gg [N=52] - EV 1,5 mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi in cicli di 21 gg [N=54] Trattamento medio di 4 cicli per entrambi i gruppi. RCT, in aperto, analisi ITT, di non inferiorità Fase II durata della risposta, TTP, OS, QOL. End-point primari: RR, durata della risposta, TTP End point secondari: TTR, OS. TTP: 11.9 sett per os vs 14.6 sett per ev OS: 35 sett per os vs 33 sett per ev RR: 23% per os e 15% per ev, differenza 8.3% (IC95%, -6.6%, 23.1%). Dimostrata la non inferiorità. Durata media della risposta: 18 sett per toptecan os vs 14 sett per ev TTP: 15 sett per os vs 13 sett per ev. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. PS= performance status; RR: response rate (% di responders: risposta parziale + risposta completa); TTP: tempo alla progressione; TTR: tempo alla risposta; OS: sopravvivenza; CAV: associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina;bsc: best supportive care (cure palliative), QOL: quality of life; TFI: treatment-free interval; TTR: time to response (tempo alla risposta);pfs: progression free survival; DCR: tasso di controllo della malattia (pz con risposta completa + risposta parziale + patologia stabile) 2

Dati di sicurezza La scientific discussion dell'emea riporta i dati di sicurezza e tollerabilità emersi dagli studi clinici principali per nel trattamento del SCLC, confrontandoli anche con i dati emersi dagli studi per il carcinoma ovarico ed evidenziando le differenze tra la formulazione endovena e la formulazione orale [3]. L'evento avverso registrato con più frequenza, sia per la formulazione orale che per quella endovena, è stato la mielosoppressione (soprattutto la neutropenia). L'incidenza di neutropenia di grado 3/4 è stata inferiore nei pazienti trattati con orale (73.2%), rispetto a quelli trattati con la formulazione ev (87.7%). Tuttavia le complicazioni associate alla neutropenia, quali febbre, infezioni o sepsi, hanno avuto un'incidenza simile in entrambi i gruppi. L'incidenza di anemia e trombocitopenia è stata simile nei pazienti trattati con orale o endovena. Nello studio di confronto con CAV [8] è stata registrata un incidenza simile di pazienti con neutropenia, mentre il tasso di pazienti con trombocitopenia di grado 4 è stato significativamente maggiore nel gruppo (28.8% vs 5% del gruppo CAV). Il tasso di decessi dovuti a tossicità di tipo ematologico è stata del 3,9% nei pazienti trattati con e del 1,9% nei pazienti trattati con il regime CAV. Nello studio di confronto tra la formulazione orale e quella endovena di [9] i decessi a seguito di tossicità ematologica sono stati rispettivamente il 2,6% e il 1,3%. Nello studio che confrontava orale a terapia di supporto [7], sono stati registrati il 4,3% di decessi tra i pazienti trattati con come conseguenza della mielosoppressione. Gli eventi avversi di tipo non ematologico che sono stati registrati più frequentemente a seguito del trattamento con ev nei pazienti con SCLC sono stati: nausea, alopecia e vomito, seguiti da astenia, dispnea e fatica. In generale il 94% dei pazienti trattati con ev ha fatto esperienza di almeno un evento avverso non ematologico e il 54% ha riportato eventi avversi di grado 3/4. Per quanto riguarda il confronto tra la formulazione orale e quella endovena, le percentuali risultano simili e dallo studio di confronto si sono registrati eventi avversi nel 90,2% dei pazienti trattati con la formulazione orale e nel 90,1% dei pazienti trattati con la formulazione endovenosa. Per entrambi i gruppi gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea, fatica e alopecia, seguiti da diarrea nel trattamento orale e dispnea nel gruppo di trattamento ev. Questi eventi avversi sono stati quasi tutti di grado medio o moderato. La scientific discussion conclude che in generale il quadro di sicurezza emerso dagli studi clinici per nel trattamento di SCLC è risultato simile a quello nei pazienti con carcinoma ovarico. Inoltre non risulterebbero differenze statisticamente significative in termini di eventi avversi tra la formulazione orale e quella endovena di [3]. Indicazione studi in corso E' in corso uno studio di fase III, presente sia nell'osservatorio Nazionale nell'aifa [11] che nel registro governativo americano [12], che confronta l'efficacia di endovena ad amrubicina (farmaco non ancora in commercio in Europa), nei pazienti con carcinoma a piccole cellule refrattario, dopo il fallimento del regime di prima linea. Non sono presenti altri studi in corso rilevanti per nell'indicazione in esame. Registro / Nazione Pazienti e trattamento Disegno/fase Misure di esito Note Clinicaltrials.gov [12] Osservatorio sperimentazioni AIFA [11] 620 pazienti >18anni con SCLC, sensibili o refrattari dopo terapia di prima linea Trattamento: - ev 1,5mg/m 2 per 5 gg consecutivi in cicli di 21 gg - amrubicina 40mg/m 2 per 3 gg consecutivi in cicli di 21 gg RCT, multicentrico, in aperto / III End-point I: OS End-point secondari: PFS, RR, TTR, durata della risposta OS= overall survival; PFS= progression free survival; RR= response rate; TTR= time to response In reclutament o Altri report HTA Il report dello Scottish Medicine Consortium del 2007 [13] non raccomanda l'utilizzo di ev nel trattamento del SCLC recidivante in pazienti non ricandidabili al trattamento di prima linea. In un trial, che ha confrontato l'associazione di orale con migliore terapia di supporto verso solo terapia di supporto, è stato riscontrato un miglioramento della sopravvivenza di 12 settimane. Nel report viene riportata un'analisi farmacoeconomica presentata dalla ditta: si tratta di una valutazione economica basata sui risultati dei trial che confronta ev in associazione a migliore terapia di supporto (BSC) verso la sola BSC, in pazienti eleggibili a chemioterapia di seconda linea, ma che non sono candidabili a chemioterapia a base di antracicline per problemi cardiovascolari. Dai dati di efficacia risulta che ev permette un guadagno di 0.267 LYG vs BSC. Questo valore è stato calcolato a partire dai dati relativi ai diversi outcome dello studio clinico e non per il solo specifico sottogruppo di pazienti con problemi cardiovascolari. I valori di utility sono stati stimati utilizzando i punteggi della scala EQ-5D raccolti durante lo studio di orale e che dimostravano che i pazienti

trattati con presentavano una migliore qualità della vita. Il risultato dell'analisi ha riportato un ICER= 21.582/QALY ICER= 19.433 per anno di vita guadagnato (LYG). SMC sottolinea che però tali risultati sono sensibili al variare di alcuni parametri, quali: - il riutilizzo delle fiale di : se il disavanzo della fiala non viene utilizzato, per il trattamento di un altro paziente, l'icer per QALY cresce a circa 30.000 - l'assunzione fatta per valorizzare le utility: se non si tiene conto del guadagno in termini di qualità della vita a favore di, l'icer cresce a circa 27.000 per QALY. - una diminuzione del beneficio in termini di sopravvivenza per : una sopravvivenza inferiore del 10% con fa aumentare l'icer fino a circa 27.000. Questo può essere rilevante soprattutto nei pazienti con problemi cardiovascolari che hanno un'aspettativa di vita inferiore. L'effetto combinato del possibile spreco della frazione della fiala non utilizzata e di una variazione in termini di utilità guadagnate con fanno aumentare l'icer a circa 30.000. Se a questo si aggiunge la diminuzione della sopravvivenza nei pazienti con problemi cardiovascolari, l'icer risulta superiore a 30.000. Alla luce di ciò SMC ha dato una valutazione negativa sull analisi presentata e sull introduzione del farmaco in Scozia. Con un successivo report del 2009 [13], relativo alla formulazione orale di, l'agenzia scozzese ha acconsentito al rimborso del farmaco, limitandone l'utilizzo a quei pazienti per i quali non è raccomandato un trattamento chemioterapico per via endovenosa che possono anche ricevere la miglior terapia di supporto. La ditta ha presentato un'analisi di costo-utilità life-time utilizzando i dati dello studio di confronto tra orale in associazione a BSC e sola BSC. La ditta ha scelto di utilizzare la miglior terapia di supporto come comparator e non l'associazione CAV (ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina) in quanto riconosce che i costi di questi farmaci sono inferiori a quelli di e pertanto difficilmente risulterebbe costo-efficace in questo confronto. Per questo motivo la ditta ha scelto di presentare la richiesta per orale per un sottogruppo di pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente della terapia: pazienti non candidabili a terapia standard per via endovenosa e che possono tuttavia ricevere la miglior terapia di supporto. I dati di efficacia sono stati ricavati dallo studio clinico di confronto, anche se SMC sottolinea che si tratta di uno studio poco numeroso ed in aperto. Lo studio presentava dati incompleti per la maggior parte dei pazienti, solo per 6 pazienti (3 per ciascun braccio) i dati erano completi in quanto questi pazienti erano ancora vivi al follow-up; si è ipotizzato che questi pazienti morissero alla fine dello studio. Sono stati raccolti i punteggi del questionario EQ-5D durante lo studio che sono serviti per il modello dell'analisi costo-utilità, tuttavia vi erano molti dati mancanti per numerosi pazienti. Le risorse utilizzate non sono state descritte nello studio e sono state stimate con l'aiuto di 5 clinici. SMC dichiara che nonostante queste mancanze le risorse utilizzate ed i relativi costi sono stati ben descritti nell'analisi e che comprendevano le risorse utilizzate per la gestione degli eventi avversi di. I risultati dell'analisi hanno dimostrato un costo incrementale per di 5.671 per paziente con un guadagno di 0.211 QALY's, da cui risulta un ICER= 26.833/QALY. L'analisi di sensibilità ha dimostrato che l'icer raggiunge i 30.000 se si variano le assunzioni relative ai valori della qualità della vita, ai costi della somministrazione del farmaco o ai costi per la gestione degli eventi avversi. L'analisi di sensibilità ha dimostrato un ICER inferiore per alcuni sottogruppi di pazienti: donne, pazienti senza metastasi al fegato e pazienti con un tempo alla progressione inferiore a 60 giorni dal termine della chemioterapia di prima linea. Tuttavia lo SMC sottolinea che trattandosi di un'analisi condotta su un ristretto numero di pazienti questi risultati devono essere considerati con cautela. L'analisi di sensibilità ha indicato una probabilità del 60% che orale risulti costo-efficace rispetto a BSC con una disponibilità a pagare di 30.000. È stata inoltre sviluppata un'analisi di sensibilità sulla sopravvivenza, in cui si è evidenziato che anche in nello scenario più sfavorevole al trattamento, cioè nella quale i pazienti trattati con BSC sopravvivano 1 anno in più rispetto a quelli trattati con orale, l'icer rimarrebbe sotto la soglia di 30.000 per QALY. Le criticità relative a quest'analisi che vengono riportate dallo SMC sono le seguenti: - larga percentuale di dati mancanti relativi alla compilazione del questionario EQ-5D ed inoltre i risultati sono sensibili al metodo utilizzato per ricavare le utilità a partire dai dati dell'eq-5d. Nonostante ciò è stata presentata un'analisi di sensibilità che ha dimostrato la maggior parte dei metodi che potevano essere utilizzati per ricavare le utilità erano conservativi - sono state notate differenze rispetto alla precedente analisi che era stata sottoposta dalla ditta relativa alla formulazione ev sugli anni di vita guadagnati, sui QALY guadagnati e sui costi relativi alla gestione degli eventi avversi, anche se entrambe le analisi utilizzavano i dati ricavati dallo stesso studio. La ditta ha replicato che le differenza nella stima degli ICER erano dovute principalmente ai diversi modelli economici che sono stati utilizzati e nel caso specifico di questa analisi che l'utilizzo dei dati individuali dei pazienti era ritenuto un metodo più robusto. Nonostante le criticità, SMC ha considerato l'analisi economica sufficientemente robusta e ha dato una valutazione positiva per il rimborso del farmaco nell'indicazione in esame. Il NICE ha pubblicato un documento in cui è stato espresso un parere positivo per il trattamento in con orale, in quei pazienti, recidivi, che non sono eleggibili alla combinazione di trattamento con:

ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (CAV) e per cui non è considerato appropriato trattare nuovamente con il regime terapeutico utilizzato nella prima linea [2]. Il confronto principale è stato fra orale vs la miglior terapia di supporto (BSC). L azienda ha presentato un analisi di costo utilità, con dati di efficacia ricavati da un trial RCT e con utilità calcolate attraverso il questionario EQ-5D. Le differenze sono state favorevoli al orale, risultando statisticamente significative. La prospettiva dello studio era quella del SSN e dei Servizi Sociali. L orizzonte temporale era uguale era quello del trial (36 settimane) in quanto si ipotizzava che i pazienti ancora vivi alla fine del trial sarebbero morti il giorno seguente. I dati mancanti sulla qualità della vita, registrati attraverso EQ-5D, sono stati stimati con il punteggio medio del questionario. I costi sono stati valorizzati attraverso l utilizzo delle tariffe e sono stati considerati quelli relativi a: 1. l acquisto del farmaco; 2. il monitoraggio del farmaco; 3. il trattamento degli eventi avversi (ematologici e non); 4. le cure aggiuntive per il più lungo periodo di vita per i pazienti trattati con. Le risorse non reperite nel trial sono state stimate attraverso un panel di esperti. La ditta ha quindi stimato un ICER= 21.878/LYG e ICER= 26.833/QALY. I risultati trovati sono sensibili al metodo di stima delle utilità, ai costi di gestione della terapia e alla valorizzazione degli eventi avversi. Il Gruppo di lavoro per la valutazione delle tecnologie sanitarie del NICE (ERG), ha sviluppato un modello di sopravvivenza a tre stadi. Il Base-case era relativo al confronto tra orale vs BSC. Inoltre ha proposto un analisi tra il intravenoso vs BSC (con un confronto indiretto sui dati di efficacia) e il orale vs intravenoso. Queste analisi aggiuntive sul endovenoso sono state sviluppate in quanto le differenze trovate sulla sopravvivenza totale tra orale vs intravenoso non sono statisticamente significative. L orizzonte temporale considerato in queste analisi è stato 5 anni. Il nuovo modello ha utilizzato stime di sopravvivenza con Kaplan-Meier, pubblicate in letteratura e ha estrapolato da queste, attraverso la funzione di sopravvivenza logistica, le curve di sopravvivenza. Inoltre è stata utilizzata una funzione esponenziale, non essendoci stime presenti con Kaplan-Meier, per calcolare i tempo di progressione media della malattia. Il gruppo ha inoltre rivisto i dati relativi alla qualità della vita stimandone un tasso di riduzione ed applicandolo a partire da un periodo di sopravvivenza maggiore di 3 mesi. La stima del consumo delle risorse e la valorizzazione, è stato ricavato dal modello dell azienda, e dalle raccomandazioni di un gruppo selezionato di esperti clinici. Inoltre quando i dati risultavano non sufficientemente dettagliati, i costi sono stati estrapolati dalla letteratura. I costi inoltre sono stati aggiustati per l inflazione. Alla luce di queste modifiche sono stati calcolati: 1. Per il confronto tra orale vs BSC ICER= 33.851/QALY 2. Per il confronto tra intravenoso vs BSC ICER= 65.507/QALY 3. Per il confronto tra orale vs intravenoso ICER= 783.734/QALY. Le differenze nei due modelli sono relative a: 1. La sopravvivenza media, più alta nel modello del NICE. 2. Il diverso modo in cui sono state stimate le utilità mancanti. Alla luce di queste l ICER nel confronto fra orale vs BSC, varia tra 26.833/QALY nel modello dell azienda e 33.851/QALY in quello del gruppo di lavoro del NICE. La Commissione del NICE ha evidenziato che il modello proposto dall'erg fosse quello più appropriato. La Commissione ha considerato un ulteriore opinione (supplementary advice); infatti nonostante l'icer sia maggiore di 30.000/QALY qualora si giudichi un trattamento in grado potenzialmente di aumentare la sopravvivenza, per un gruppo di pazienti non numeroso e con bassa aspettativa di vita il giudizio finale tiene conto dei seguenti criteri: 1. Un'aspettativa di vita minore ai 24 mesi. 2. Una sopravvivenza addizionale maggiore di 3 mesi in favore del trattamento preso in esame. 3. Un numero ristretto di pazienti eleggibili. Inoltre le analisi e le stime a sostegno di questo trattamento devono essere sufficientemente robuste. Questi criteri sono presi in considerazione dal NICE in presenza di un piccolo numero di pazienti eleggibili, con bassa aspettativa di vita, cui il trattamento può allungare la stessa. Avendo la popolazione in esame le suddette caratteristiche ed essendo state considerate robuste le evidenze sulla maggiore sopravvivenza, il NICE ha espresso un parere positivo sul orale. Viceversa è stato espresso un parere negativo sul endovenoso per la cura del tumore a piccole cellule nei pazienti recidivi. Per cui il orale è raccomandato per i pazienti recidivi con tumore al polmone a piccole cellule qualora non venga considerato appropriato trattare nuovamente con il regime utilizzato in prima linea e per i quali sia controindicato il trattamento con CAV.

Inoltre il NICE sottolinea che qualora sia possibile trattare con la CAV il (orale e intravenoso) non viene raccomandato. Dalla documentazione economica si evidenzia che qualora fosse possibile trattare i pazienti con la CAV, questa sarebbe la migliore terapia possibile attualmente presente. L'agenzia francese HAS [14] ha valutato nel 2006 la formulazione endovenosa e ne raccomanda il rimborso nonostante sia stato attribuito un livello di miglioramento nel valore terapeutico di grado nullo (ASMR livello V*). La successiva valutazione, a seguito della commercializzazione della formulazione orale, ha introdotto anche quest'ultima al rimborso, attribuendole un livello di miglioramento del grado terapeutico di grado IV* rispetto alle sole cure palliative. *Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal farmaco su una scala da I, in caso di beneficio significativo, a V in caso di assenza di miglioramento.

Referenza SMC [14] Metodologia/ tipo di analisi Analisi costoefficacia e costoutilità, analisi di sensibilità Confronti ev vs BSC Nazione Scozia Pazienti /time horizon Pazienti con SCLC recidivante, candidabili a chemioterapia di seconda linea ma non trattabili con regime a base di antracicline per problemi cardiovascolari. Punto di vista SSN Misura efficaci a LYG e QALY Misura di costo costi diretti sanitari Risultati ev permette un guadagno di 0,267 LYG vs BSC ICER ( vs BSC) di 21.582 per QALY e di 19.433 per LYG. SMC ha dato una valutazione negativa. SMC [14] NICE [2] Analisi costoutilità, analisi di sensibilità Analisi costoutilità capsule vs BSC capsule vs BSC nel base case Inoltre: ev vs BSC capsule vs ev Scozia Inghilterra Galles Pazienti con SCLC recidivante, non candidabili a chemioterapia per via endovenosa ma che possono ricevere il miglior trattamento di supporto Time horizon: lifetime Pazienti con SCLC recidivante, non candidabili a chemioterapia per via endovenosa ma che possono ricevere il miglior trattamento di supporto 36 settimane in analisi azienda 5 anni in analisi NICE SSN QALY SSN e Servizi Sociali QALY costi diretti sanitari costi diretti sanitari e di assistenz a Costo incrementale di 5.671 per paziente con e guadagno di 0,211 QALY. ICER di 26.833 per QALY con vs BSC L'analisi di sensibilità indica un 60% di probabilità che risulti costo-efficace con una willness to pay di 30.000 SMC ha dato una valutazione positiva. orale vs BSC: ICER= 33.851/QALY. Topotecan orale viene comunque raccomandato in quanto la popolazione eleggibile è piccola, ha una bassa aspettativa di vita 24 mesi e il farmaco garantisce un incremento di sopravvivenza superiore ai 3 mesi e i pazienti non possono essere trattati con CAV o ritrattati con la terapia di 1 linea. Topotecan ev non è viceversa raccomandato.

Analisi economiche Non sono presenti analisi farmacoeconomiche pubblicate. Popolazione target Il è stato registrato per i pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea. Non è stato possibile reperire il numero preciso di pazienti, per cui sono state considerate le stime presenti nei report del NICE e del HAS. Il NICE, per una popolazione di circa 53 milioni di abitanti (Inghilterra e Galles), stima un numero di pazienti eleggibili di circa 800 1.600, ma ristringendo, ulteriormente l indicazione terapeutica a quei pazienti che non possono utilizzare la terapia con CAV. Nel report non vengono dati particolari chiarimenti sui calcoli attraverso i quali si sia arrivati a questo range, pertanto non sembra particolarmente utili ai fini della stima per il Veneto. HAS invece, entra sicuramente maggiormente nel dettaglio di come è stata stimata la popolazione eleggibile; infatti su una popolazione francese di circa 61 milioni di abitanti si stimano da letteratura, circa 27.500 casi annui incidenti per il carcinoma al polmone, con una percentuale di quella a piccola cellule variabile tra il 15% e il 20%. Di questi si stima che tra 1/3 e 1/4 saranno candidati alla seconda linea e pertanto la popolazione eleggibile dovrebbe essere compresa tra le 1.000 e le 1.800 unità per anno. Al fine di trovare un range di pazienti eleggibili in Veneto, che fosse il più verosimile possibile si è proceduto seguendo lo schema proposto da HAS. Pertanto per un incidenza di carcinoma polmonare in Veneto pari a n=2.647 (www.tumori.net) nuovi casi,si è ipotizzato che: 1. Con una percentuale di tumori a piccole cellule pari al 15%, n=397 circa, la popolazione eleggibile potrebbe variare tra: a. n=99 nel caso si assuma che 1/4 siano trattabili in seconda linea. b. n=132 nel caso si assuma che 1/3 siano trattabili con la seconda linea. 2. Con una percentuale di tumori a piccole cellule pari al 20%, n=529 circa, la popolazione eleggibile potrebbe variare tra: a. n=132 nel caso si assuma che 1/4 siano trattabili in seconda linea. b. n=176 nel caso si assuma che 1/3 siano trattabili in seconda linea. Si stima pertanto che la popolazione potenzialmente eleggibile l anno, potrebbe essere compresa tra circa i 99 e i 176 pazienti. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con ev è superiore rispetto alla formulazione orale di. La terapia con, sia per via endovenosa che orale, è notevolmente superiore rispetto alla terapia con la triplice associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (utilizzata come comparator nel primo studio clinico [7]). Principio attivo ev cps Dosaggio 1.5mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi ogni 21 gg 2.3mg/m 2 /die per 5 gg consecutivi ogni 21 gg Costo all'ospedal e per ciclo di terapia Costo all'ospedale per numero medio di 4 cicli Spreco di farmac o per ciclo 1.118* 4.472 363 775* 3.098 --- CAV ciclofosfamide 1.000mg/m 2 doxorubicina 45mg/m 2 vicristina 2 mg somministrate al gg 1 ogni 21 gg 70# 281 * prezzo ex-factory iva esclusa, fornito da ditta produttrice (listino gennaio 2010) Note Per il calcolo del dosaggio è stata considerata una superficie corporea di 1,8m 2 da cui risulta la somministrazione di 2,7mg di farmaco per paziente al gg. Ipotizzando di non recuperare il disavanzo della fiala si sprecano quindi 1,3 mg di farmaco per somministrazione. Per il calcolo del dosaggio è stata considerata una superficie corporea di 1,8m 2. Per il calcolo del dosaggio è stata considerata una superficie corporea di 1,8m 2.

# il costo della terapia è stato calcolato sommando i costi dei tre farmaci al dosaggio indicato, per doxorubicina e vincristina il prezzo è al 50% iva esclusa (da banca dati Farmadati, gennaio 2010), per ciclofosfamide il prezzo è exfactory (fornito da ditta produttrice, listino gennaio 2010) Bibliografia 1. www.registrotumori.it (accesso del 26/03/2010 2. NICE technology appraisal guidance: for the treatment of relapsed small cell lung cancer (www.nice.org.uk, accesso del 26/03/2010) 3. Scientific discussion HYCATMIN. EMEA/H/C/123/II/34 (www.emea.europa.eu, accesso del 26/03/2010) 4. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 5. www.nccn.org (accesso del 26/03/2010) 6. Crinò L. et al, linee guida AIOM "Neoplasie polmonari" 2009 7. O'Brien M. et al, J Clin Oncol 2006; 24:5441-5447 8. von Pawel J. et al, J Clin Oncol 1999; 17(2):658-667 9. Eckardt J.R. et al, J Clin Oncol 2007; 25:2086-2092 10. von Pawel J. et al, J Clin Oncol 2001; 19(6): 1743-1749 11. www.agenziafarmaco.it (accesso del 26/03/2010) 12. www.clinicaltrials.gov (accesso del 26/03/2010) 13. www.scottishmedicines.org.uk (accesso del 26/03/2010 14. www.has-sante.fr (accesso del 26/03/2010) SINTESI Inquadramento della patologia Il cancro al polmone è una delle neoplasie più frequenti, nel periodo 1998-2002 è risultato al 3 posto in termini di frequenza fra le neoplasie diagnosticate nel sesso maschile (14,2% di tutti i tumori), mentre è risultato al 4 posto per il sesso femminile (4,6% di tutti i tumori). Il tumore del polmone ha rappresentato la prima fra le cause di morte tumorali in termini di frequenza fra i maschi e la seconda fra le femmine. Le stime per l Italia indicano 30.384 nuovi casi incidenti ogni anno fra i maschi e 6.784 fra le femmine; per quanto riguarda la mortalità, nel 2002 si sono verificati 25.639 decessi fra i maschi e 6.495 fra le femmine. La morfologia a piccole cellule rappresenta circa il 14% dei casi di tumore al polmone ed ha una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza a lungo termine del 5%. La maggior parte dei pazienti presenta metastasi diffuse già al momento della diagnosi. Le evidenze cliniche dimostrano che i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule dovrebbero essere trattati con un adeguato regime chemioterapico sin dal momento in cui si presenta la malattia (cisplatino/carboplatino in associazione ad etoposode o all'associazione ciclofosfamide/doxorubicina e vincristina) e si dovrebbe considerare l'ipotesi di una nuova chemioterapia in caso di ricadute. Una minoranza di pazienti presentano un Performance Status adeguato ed un tempo alla progressione abbastanza lungo dalla chemioterapia di prima linea da essere considerati eleggibili per un nuovo trattamento con il regime di prima linea, la maggior parte dei pazienti necessitano invece di una terapia alternativa. Caratteristiche del prodotto L attività antitumorale di comporta l inibizione della topoisomerasi-i, un enzima strettamente coinvolto nella duplicazione del DNA, in quanto allenta la tensione torsionale generata davanti alla forcella di replicazione in movimento. Topotecan inibisce la topoisomerasi-i mediante la stabilizzazione del complesso covalente tra l enzima e il filamento interrotto di DNA, che costituisce un intermedio del processo catalitico. A livello cellulare, l effetto dell'inibizione della topoisomerasi-i da parte di è l induzione di filamenti singoli, interrotti, di DNA associati alla proteina. Nell'indicazione tumore al polmone a piccole cellule recidivante, per la formulazione endovena la dose raccomandata di è di 1,5 mg/m² di superficie corporea/die, somministrata per infusione endovenosa giornaliera della durata di 30 minuti, per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia. Per la formulazione orale, la dose raccomandata di capsule è di 2,3 mg/m² di superficie corporea/die, somministrata per 5 giorni consecutivi, con un intervallo di 3 settimane tra l inizio di ciascun ciclo. Se ben tollerato, il trattamento può continuare fino a progressione della malattia. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida NCCN per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule (V. 1. 2010) raccomandano per la terapia di seconda linea le seguenti strategie terapeutiche: - in caso di recidive entro 2-3 mesi dalla terapia di prima linea e performance status 0-2: ifosfamide, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecan, (livello di raccomandazione IIA)

- in caso di recidive che si presentano dopo 2-3 mesi ma prima dei 6 mesi: (livello 1 di raccomandazione), irinotecan, l'associazione di ciclofosfamide/ doxorubicina e vincristina (CAV), gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposide orale, vinorelbina. - in caso di recidive che si presentano dopo i 6 mesi dalla terapia di prima linea: continuare col regime di prima linea. Le linee guida AIOM aggiornate a novembre 2009 [6] affermano che i fattori predittivi di risposta al trattamento di seconda linea sono legati al tempo di comparsa della recidiva rispetto al termine del trattamento di prima linea, alla risposta al trattamento precedente ed al tipo di terapia utilizzata durante la fase di induzione. Qualora l intervallo libero da progressione sia superiore ai 6 mesi è possibile riutilizzare lo schema impiegato nel trattamento di induzione. Nei soggetti refrattari (con intervallo libero da malattia minore di 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare schemi contenenti platino/derivati o alchilanti e antracicline qualora non impiegati in prima linea. Nei soggetti sensibili (con intervallo libero da malattia superiore ai 3 mesi) vi è indicazione ad utilizzare farmaci di terza generazione fra cui il per il miglioramento sintomatologico ottenibile. Trattamenti alternativi Secondo il parere dei clinici nei pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante (con ricaduta entro 3 mesi dal termine della terapia di prima linea) o refrattario (non rispondente a terapia di prima linea) non sono presenti trattamenti alternativi, in quanto risulta essere l'unico farmaco registrato in Italia con questa indicazione. Per i pazienti sensibili a terapia di prima linea (con ricadute dopo 3 mesi dalla fine del trattamento) si consiglia il ricorso al regime di prima linea. Dati di efficacia L'iter registrativo di nell'indicazione in esame ha visto prima la registrazione della formulazione endovena e successivamente, a seguito della dimostrazione di equivalenza tra la formulazione orale e quella endovena, è stata registrata la formulazione orale. La formulazione ev non sembra aver dimostrato alcun vantaggio rispetto alla terapia standard (l'associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina), mentre la formulazione orale si è dimostrata superiore alla BSC in quei pazienti che non erano candidabili a ricevere una chemioterapia di seconda linea per via ev, anche se non sono del tutto chiari i criteri utilizzati per definire questi pazienti. Gli studi che hanno confrontato la formulazione orale con quella endovena hanno presentato risultati contrastanti: nel primo studio di fase III non è stata dimostrata la non-inferiorità della formulazione os a quella ev, mentre dal secondo studio di fase II la formulazione orale sembra più efficace rispetto a quella endovena. Dati di sicurezza L'evento avverso registrato con più frequenza, sia per la formulazione orale che per quella endovena, è stato la mielosoppressione (soprattutto la neutropenia). L'incidenza di neutropenia di grado 3/4 è stata inferiore nei pazienti trattati con orale (73.2%), rispetto a quelli trattati con la formulazione ev (87.7%). Tuttavia le complicazioni associate alla neutropenia, quali febbre, infezioni o sepsi, hanno avuto un'incidenza simile in entrambi i gruppi. L'incidenza di anemia e trombocitopenia è stata simile nei pazienti trattati con orale o endovena. Nello studio di confronto con CAV è stata registrata un incidenza simile di pazienti con mielosoppressione tra i due gruppi di trattamento e il tasso di decessi dovuti a tossicità di tipo ematologico è stata del 3,9% nei pazienti trattati con e del 1,9% nei pazienti trattati con il regime CAV. Nello studio di confronto tra la formulazione orale e quella endovena di i decessi a seguito di tossicità ematologica sono stati rispettivamente il 2,6% e il 1,3%. Nello studio che confrontava orale a terapia di supporto sono stati registrati il 4,3% di decessi tra i pazienti trattati con come conseguenza della mielosoppressione. Gli eventi avversi di tipo non ematologico che sono stati registrati più frequentemente a seguito del trattamento con ev nei pazienti con SCLC sono stati: nausea, alopecia e vomito, seguiti da astenia, dispnea e fatica. In generale il 94% dei pazienti trattati con ev ha fatto esperienza di almeno un evento avverso non ematologico e il 54% ha riportato eventi avversi di grado 3/4. Per quanto riguarda il confronto tra la formulazione orale e quella endovena, le percentuali risultano simili e dallo studio di confronto si sono registrati eventi avversi nel 90,2% dei pazienti trattati con la formulazione orale e nel 90,1% dei pazienti trattati con la formulazione endovenosa. Questi eventi avversi sono stati quasi tutti di grado medio o moderato. Altri report HTA Il report dello Scottish Medicine Consortium del 2007 non raccomanda l'utilizzo di ev nel trattamento del SCLC recidivante in pazienti non ricandidabili al trattamento di prima linea. Topotecan non era ancora disponibile in commercio nella formulazione orale e l'agenzia conclude che il farmaco presenta un rapporto costo-beneficio sfavorevole e per questo motivo ne esclude la rimborsabilità. Con un successivo report del 2009 relativo alla formulazione orale di, l'agenzia scozzese ha acconsentito al rimborso del farmaco, limitandone l'utilizzo a quei pazienti per i quali non è raccomandato un trattamento chemioterapico per via endovenosa che possono tuttavia ricevere la miglior terapia di supporto.

L'agenzia francese HAS ha valutato nel 2006 la formulazione endovenosa e ne raccomanda il rimborso nonostante sia stato attribuito un livello di miglioramento nel valore terapeutico di grado nullo (ASMR livello V). La successiva valutazione, a seguito della commercializzazione della formulazione orale, ha introdotto anche quest'ultima al rimborso, attribuendole un livello di miglioramento del grado terapeutico di grado IV* rispetto alle sole cure palliative. Il NICE nel novembre del 2009 ha pubblicato un report relativo a l'utilizzo di nel trattamento del SCLC recidivante. L'utilizzo di endovena non viene raccomandato dal NICE, mentre la formulazione orale viene raccomandata solo per quei pazienti per i quali non sarebbe appropriato un ritrattamento con il regime di prima linea e per i quali è controindicata l'associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina. Il parere è stato positivo nonostante la terapia non sembrasse Costo-Efficace perché si considerava un gruppo molto ristretto di pazienti, con una sopravvivenza inferiore ai 24 e per i quali l'utilizzo di garantiva una sopravvivenza aggiuntiva maggiore di 3 mesi rispetto all'alternativa. Analisi economiche Non sono presenti analisi farmacoeconomiche pubblicate. Popolazione target Non essendo presente in letteratura, alcun documento epidemiologico che permetta di individuare chiaramente il numero di pazienti potenzialmente eleggibili in Veneto con il, cioè i pazienti affetti da carcinoma polmonare a piccole cellule recidivante per i quali non è considerato appropriato un ulteriore trattamento con il regime terapeutico di prima linea, sulla base di quanto riportato nel report di HTA francese di HAS, e di un numero di casi incidenti di carcinoma polmonare per il Veneto di 2.647 l'anno, si è stimata una popolazione eleggibile compresa tra i 99 e i 176 pazienti. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con ev (4.470 ) è superiore rispetto alla formulazione orale di (3.098 ). La terapia con, sia per via endovenosa che orale, è notevolmente superiore rispetto alla terapia con la triplice associazione di ciclofosfamide, doxorubicina e vincristina (281 ). 15.