Toxoplasmosi Corso di Laurea Medicina e Chirurgia AA 2009 / 2010
TOXOPLASMA gondii PROTOZOO UBIQUITARIO IN TUTTO IL MONDO COLPISCE MOLTE SPECIE ANIMALI E L UOMO SI LOCALIZZA IN QUALSIASI ORGANO O APPARATO LA INFEZIONE DECORRE NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI IN MANIERA ASINTOMATICA Di rilevanza clinica : a) INFEZIONE ACUTA DELLA DONNA IN GRAVIDANZA b) INFEZIONE CONGENITA c) FORMA OCULARE ( corioretinite ) d) INFEZIONE NEL PAZIENTE IMMUNOCOMPROMESSO ( aids )
Toxoplasma gondii Tipo Sottotipo Classe Sottoclasse Ordine Famiglia Genere Specie Protozoa (eucariota, eterotrofo, unicellulare) Apicomplexa (complesso apicale, dixeno, no ciglia) Sporozoa (spore R e sporozoiti) Coccidia ( trofozoiti maturi intracellulari ) Eucoccidiida Eimeriidae Toxoplasma Toxoplasma gondii Ciclo asessuato in animali e uomo ( ospiti intermedi schizogonia ) Ciclo sessuato nel gatto ( ospite definitivo sporogonia )
Toxoplasma gondii Tre forme parassitarie a ) tachizoita ( forma vegetativa, libera ) Infezioni acute b ) cistozoita ( forma nei diversi organi, intracellulare ) Infezioni croniche c ) sporozoita ( forma nell ambiente esterno, di resistenza )
Toxoplasmosi Infezione dell ospite intermedio Infezione acuta: tachizoiti ( trofozoiti a rapida crescita ) Infezione cronica, latente. cistozoiti ( fase cistica )
INFEZIONE OSPITE INTERMEDIO Evoluzione infezione acuta infezione cronica Tachizoite ( extracellulare ) Trofozoite ( intracellulare ) Moltiplicazione per scissione binaria entro parassita madre ( endoduogenia, fino 16 elementi ) Pseudocisti ( parete esterna di natura parassitaria ) Rottura cellulare Infezione altre cellule Realizzazione della risposta immune Rallentamento della moltiplicazione non rottura cellule parassitate Cisti ( fase cistica con cistozoiti all interno cellula ospite parassitata: parete esterna di natura ospite )
Toxoplasma gondii Trofozoiti Morfologia ad arco ( µm 6 x 2 ), pellicola tristratificata, anello polare, conoide, rhoptries, toxonemi Labili agli agenti esterni Inattivati a 50 C in 15, dal succo gastrico in 10 Uccisi da disinfettanti ordinari Resistono a + 4 C per 25 gg Sostengono infezioni connatali (diaplacentari) da trapianto, di laboratorio
Toxoplasma gondii Trofozoiti in essudato peritoneale di topo
Toxoplasma gondii Cistozoiti Morfologia fusiforme nei muscoli, rotondeggiante nel cervello Parete argirofila, ø ~ 100 µm, 3000 cistozoiti (endoduogenia) Inattivati a 60 C in 10 Resistenti a digestione peptica e triptica per 6 ore Non resistenti a corrette pratiche di cottura, salatura, affumicamento Rendono conto di infezioni per ingestione di carne cruda di infezioni professionali
Toxoplasmosi Epidemiologia L infezione da trofozoiti e cistozoiti giustifica trasmissione per via transplacentare, attraverso l ingestione di carne, in laboratorio. Non giustifica la notevole diffusione dell infezione tra gli animali erbivori
Ciclo enteroepiteliale Toxoplasmosi Infezione del gatto - ospite definitivo Moltiplicazione sessuata 2 Fasi asessuato sessuato Ciclo enteroepiteliale asessuato Bradizoite (Sporozoite) -- Trofozoite ellissoidale Schizonte plurinucleato -- Fase schizonica -- Merozoiti -- Infezione altre cellule
TOXOPLASMOSI Infezione del gatto - ospite definitivo Ciclo enteroepiteliale sessuato Schizonti plurinucleati -- ( gamogonia ) Macrogameti e microgameti -- zigote -- Oocisti non sporulata -- ( ambiente esterno ) Oocisti sporulata ( sporogonia )
Toxoplasma gondii Caratteristiche morfobiologiche dell oocisti Oocisti con 2 sporocisti e 2 x 4 sporozoiti Sporozoiti morfologicamente uguali a trofozoiti Oocisti infettanti a T. ambiente per > 1 anno a - 5 C per 120 gg Resistenti a HCl 1%, enzimi proteolitici Sostengono infezioni di animali ( specie erbivori ) Sostengono infezioni dell uomo (vegetariani, bambini, casalinghe..)
Toxoplasmosi patogenesi Porta di ingresso cellule epiteliali intestinali Penetrazione attiva adesione del conoide a membrana cellulare torsione sull asse longitudinale penetration enhancing factor ( rhoptries ) Moltiplicazione in vacuolo parasitoforo Attivazione cellule parassitate (poliribosomi e mitocondri disposti a corona ) Rottura del vacuolo, distruzione della cellula ospite
TOXOPLASMOSI PATOGENESI Moltiplicazione alla porta di ingresso Diffusione ai linfonodi mesenterici Diffusione sistemica, via ematica e linfatica cellule fagocitiche - molecole MHC II Pantropismo cellule non fagocitiche - molecole MHC I Risposta immunitaria Clearance dei tachizoiti extracellulari Pseudocisti --- cisti Persistenza delle cisti - Infezione latente, cronica
Toxoplasmosi Infezione cronica Persistenza della forma cistica in diversi organi Liberazione periodica di bradizoiti/rottura di cisti Rottura delle cisti come processo clinicamente silente controllato dal sistema immune Piccoli noduli infiammatori Grado limitato di morte cellulare e di danno della architettura da Ferguson DJ et al: Parasitol Res 1989; 75:599-603
Toxoplasmosi Ruolo della immunità cellulo mediata Toxoplasma APC (TNF alfa) IL-12 NK (IL-15) Citolisi Cellule T Ifn gamma Killing diretto Attivazione macrofagi,microglia (killing NO) (astrociti, fibroblasti )
Toxoplasmosi Ruolo delle cellule T Attivazione CD4 specifici per infezione cellule MHC II ristrette Attivazione CTL specifici MHC I ristrette Attività litica di CTL specifici CTL specifici nell infezione acuta dell uomo Yano A et al. J Parasitol 1989 CTL attivi su cellule target infettate e tachizoiti liberi Ruolo sinergico CD4 e CD8 (Ifn gamma e immunità protettiva) Immunità protettiva non abrogata da deplezione CD4 Immunità protettiva abrogata da deplezione CD8 Gazzinelli T et al. J Immunology 1990 Attivazione di cellule gamma delta di tipo citolitico e secretivo Subauste CS et al. JCI, 1995
Toxoplasmosi Ruolo di Ifn gamma Ifn gamma maggior mediatore di resistenza nella infezione acuta da T. gondii Suzuki Y et al., Science 1988 Ifn gamma endogeno previene l encefalite da Toxoplasma nel topo Suzuki Y et al., J Immunology 1989 Ifn gamma efficace nel trattamento della encefalite sperimentale da Toxoplasma gondii Suzuki Y et al., Infect Immunity 1990
Toxoplasmosi Patogenesi nell immunodepresso Diminuzione CTL specifici Shift Th1 > Th2 Diminuzione Ifn gamma Diminuzione della capacità fagocitaria della microglia Diminuzione della capacità di killing della microglia
TOXOPLASMOSI FORME DI INTERESSE CLINICO INFEZIONE ACUTA IN GRAVIDANZA Importante per la possibile trasmissione al feto Rischio di trasmissione solo se l infezione primaria avviene dopo il concepimento ( nessuna difesa da Ab specifici! ) Rischio di trasmisione 1 Trimestre 25% (aborto, malformazioni congenite) 2 Trimestre 40% ( morte intrauterina, forme connatali) 3 Trimestre 60 % ( bimbo infetto apparentemente sano ) Trattamento: Spiramicina 2 gr al dì dalla diagnosi al concepimento
TOXOPLASMOSI CONGENITA Forme maggiori ad esordio clinico neonatale (fetopatia) a) Encefalomielite b) Tetrade di Sabin ( idrocefalo, corioretinite, calcificazioni intracraniche, ritardo mentale) c) Toxoplasmosi generalizzata (ittero, epatosplenomegalia, disordini ematologici ) Forme minori ad esordio clinico precoce a) Forme oculari isolate b) Forme neurologiche localizzate c) Forme itteriche isolate Forme ad esordio clinico tardivo a) Forme neurologiche (ritardo psicomotorio, sindromi convulsive..) b) Corioretiniti
TOXOPLASMOSI ACQUISITA (del soggetto immunocompetente) Solo il 10% delle infezioni acute è sintomatico! Prevalgono quadri di linfoadenite (localizzata o generalizzata), con iperplasia follicolare reattiva, clusters di istiociti epitelioidi ai margini dei centri germinativi, cellule monocitarie. Rarissime segnalazioni di forme generalizzate. FORMA OCULARE Infezioni congenite ( la maggior parte! ) Infezioni acquisite Possono essere monolaterali o bilaterali, presenti alla nascita o comparire a distanza. Il secondo occhio può essere interessato anche dopo 20 anni. Forme di corioretinite o panuveite. Frequenti le recidive.
Toxoplasmosi del soggetto immunocompromesso (Riattivazione infezioni latenti) Toxoplasmosi cerebrale Patologia focale, 80% lesioni multiple. Localizzazione alla giunzione cortico midollare. CT cranio: lesioni ipodense, effetto massa, edema perilesionale, ring enhancement Toxoplasmosi polmonare Non distinguibile da polmonite Pn. carinii. Toxoplasmosi oculare Infrequente in AIDS
Toxoplasmosi del soggetto immunocompromesso Terapia Regime standard Pirimetamina 200 mg il 1 giorno poi 50 mg al + Sulfadiazina 4-6 gr al dì o Clindamicina ev 600 mg x 4/di + Ac folinico Alternative Bactrim ev 4 fl x 4 (480-640 mg di Trimetoprim/d) O Claritromicina o Dapsone o Atovaquone + Pirimetamina