Oggi Vol. 98, N. 1, Gennaio 2007 Pagg. 1-6 Meccanismi di regolazione dell appetito: recenti progressi Andrea Loviselli, Gianni Secci, Alessio Lai, Fernanda Velluzzi Riassunto. I meccanismi coinvolti nel controllo energetico sono stati selezionati dalla disponibilità energetica e dalla tipologia alimentare durante le fasi evolutive. La scoperta della leptina e dei sistemi peptidergici ad essa correlati, ha aumentato negli ultimi dieci anni le nostre conoscenze sul controllo dell assunzione di cibo, su cui l ipotalamo gioca un ruolo cruciale tramite la regolazione dei segnali centrali e periferici che definiscono le necessità energetiche. L insulina e la leptina che si correlano all entità dei depositi di grasso, controllano il sistema con un meccanismo a lungo termine, mentre gli ormoni intestinali hanno un effetto a breve termine di tipo sia stimolatorio, tramite la ghrelina, sia inibitorio, tramite PYY e l oxintomodulina. Inoltre, il sistema nervoso centrale controlla l omeostasi energetica attraverso la produzione delle monoamine ed del sistema endocannabinoide. Questa breve rassegna illustra la rete di segnali ormonali e neuronali che contribuiscono al controllo energetico. Parole chiave. Appetito, controllo energetico, ghrelina, insulina, leptina, obesità, ormoni intestinali, oxintomodulina, sistemi peptidergici. Summary. Mechanisms of regulation of the food intake: recent advances. The mechanisms deputed to energetic control have been selected by ancestral diets resulting from the nutrient disposal during the evolution. Discovery of the leptin and its downstream peptidergic pathways has increased our understanding of the physiological system that regulate food intake in the last decade. Hypothalamus plays a key role in the regulation of the peripheral and central signals of energy requirements. Insulin and leptin, that reflect the adipose status, are able to long term influence these circuits. Gut hormones acutely modulated the pathways, resulting in a stimulation effects by ghreline, or in a inhibition effects by PYY and oxintomoduline. Moreover, brain centres signal energy homeostasis by monoamine release and endocannabinoid system. This review discusses the network of neuronal and hormonal signals, which contribute to the energetic control. Key words. Appetite, energetic control, ghreline, gut hormones, insulin, leptin, obesity, oxintomodulin, peptidergic pathways. Definizione di obesità L obesità è una malattia cronica complessa dovuta a fattori genetici, ambientali ed individuali con conseguente alterazione del bilancio energetico ed accumulo eccessivo di tessuto adiposo nell organismo. Attualmente, la sua incidenza sta aumentando in tutto il mondo con ritmo vertiginoso ed in molti paesi industrializzati colpisce fino ad un terzo della popolazione adulta. L obesità è inoltre un fattore di rischio per mortalità e morbilità sia per le sue complicanze dirette sia per le patologie associate. Si può pertanto affermare che l obesità rappresenta l epidemia del terzo millennio e la più comune patologia cronica del mondo occidentale 1. Genetica e ambiente L obesità risulta essere una classica malattia a genesi multifattoriale; pur tuttavia, il maggior nesso causale è identificabile nei cambiamenti nella società e nei comportamenti individuali, che hanno determinato un aumento dell apporto energetico, alterato i sofisticati sistemi regolatori che controllano l appetito e mantengono l equilibrio energetico; comportamenti che hanno anche contribuito a ridurre l attività fisica. L obesità si configura, infatti, quando l introito calorico eccede il dispendio energetico il cui rapporto dovrebbe, invece, essere di 1:1. L energia che entra nell organismo sotto forma di cibo, viene dispersa sotto forma di calore, di lavoro e di metabolismo basale. Dipartimento di Scienze Mediche M. Aresu, Policlinico Universitario, Cagliari. Pervenuto il 31 maggio 2006.
2 Recenti Progressi in Medicina, 98, 1, 2007 L evoluzione del genere umano ha portato ad una progressiva riduzione dell attività fisica nel passaggio dal prototipo cacciatore-raccoglitore all agricoltore (10.000 anni fa) fino all avvento dell era tecnologica industriale da una parte e al continuo miglioramento dell apporto nutrizionale sia in senso qualitativo che quantitativo, dall altra 2. A seguito di carestie e periodiche riduzioni dell apporto alimentare si è andato, quindi, selezionando un gruppo di geni (geni risparmiatori) che tendono a risparmiare energia per sopperire alle esigenze quotidiane di sopravvivenza 3. Inoltre, la migrazione in Europa dall Africa ha selezionato soggetti portatori di particolari mitocondri (mitocondrio nordico) che aumentano la produzione di calore a scapito della produzione di ATP. A seguito della occidentalizzazione si è verificata una riduzione della necessità di produrre calore per sopravvivere, e ciò avrebbe determinato in questo sottotipo la conversione della mancata produzione di calore in grasso di deposito 4. Infine, dato che l organismo umano difende le proprie riserve di grassi, ad ogni riduzione (volontaria e non) di queste a seguito di decrementi dell introito energetico segue il ripristino dei livelli di deposito di grassi precedentemente raggiunti e l apporto energetico ritorna normale 5. Difetti metabolici e stili di vita, alterazioni psicopatologiche e disturbi del comportamento alimentare, problematiche economiche e condizioni sociali intervengono nell obeso a vari livelli nell alterare i meccanismi regolatori dell appetito. È stato sostenuto che il rapporto fra obesità e ambiente sia paragonabile al rapporto fra agenti infettivi e ospite, dove l agente patogeno è costituito dall abbondanza di cibo e l uomo costituisce l ospite contagiabile, senza, peraltro, la possibilità di sviluppare anticorpi difensivi 6. Meccanismi centrali deputati al controllo energetico L IPOTALAMO ED I NEURONI DI 1 E 2 ORDINE La scoperta della leptina ha radicalmente cambiato le conoscenze in tema di controllo dell assunzione del cibo e del dispendio energetico: è una proteina di 167 aa, appartenente alla classe delle citochine, scoperta nel 1994 quale prodotto del gene OB, contenuto nel cromosoma 7. L ormone è prodotto dal tessuto adiposo (leptos in greco significa magro) e la concentrazione ematica è di- Recenti scoperte hanno in gran parte chiarito ma anche reso più complicati i meccanismi che determinano il mantenimento del peso corporeo. Questo è mantenuto costante da un bilancio paritetico fra introito calorico e spesa energetica, controllati da un network di molecole sempre più numerose, che mediano le esigenze metaboliche ed edonistiche ed influenzano l introito calorico. rettamente proporzionale alla massa grassa del singolo individuo. In sinergia con la leptina agisce l insulina, il primo ormone storicamente coinvolto nel controllo dell appetito. La secrezione di entrambi gli ormoni, che hanno un azione anoressigena, è rapidamente stimolata dai livelli glicemici, segnalati rispettivamente nelle cellule adipose e nelle cellule pancreatiche. Recenti dati fanno peraltro ritenere che lo stimolo incretorio più rapido per la leptina sia costituito dal livello dei trigliceridi circolanti 7. Questi ormoni sono differentemente ma reciprocamente correlati: la presenza dell insulina è necessaria per determinare la risposta secretoria di leptina da parte degli adipociti ai rapidi cambiamenti dell introito di cibo. Anche l insulina è direttamente correlata ai depositi adiposi e questa correlazione trova fisiologica giustificazione nel meccanismo dell insulino-resistenza, che si instaura anche a livello degli adipociti e contrasta l azione dell ormone sulla replicazione adipocitaria. La stessa secrezione di leptina, quindi, si riduce a seguito della resistenza insulinica, per cui la correlazione iniziale fra i due ormoni si attenua: in particolare gli stati di leptino-deficienza determinano grave obesità con iperinsulinemia, mentre nel deficit insulinico grave non è presente obesità, nonostante l iperfagia. Inoltre recenti dati sperimentali hanno dimostrato che l assenza di recettori insulinici determina differenti azioni a seconda della sede in cui vengono sperimentalmente realizzati: l assenza di recettore nel sistema nervoso (topo NIRKO: neuronal insulin receptor knockout) 8 determina iperfagia ed obesità, mentre l assenza di recettori nel tessuto adiposo (topo FIRKO: fatty insulin receptor knockout) 9 impedisce l instaurarsi di obesità nonostante l iperalimentazione. In sintesi: l insulina regola principalmente l omeostasi glucidica e l insulino-resistenza periferica può determinare i noti fenomeni conseguenti alla cosiddetta glucotossicità 10, mentre la leptina regola l omeostasi lipidica e gli stati di relativa leptino-resistenza possono determinare un accumulo di lipidi intracellulari, che generano lipotossicità a livello delle cellule beta del pancreas, del miocardio e di altri tessuti, determinando i danni a carico di vari organi ed apparati descritti nell individuo obeso 11. I recettori di questi ormoni sono pressocché ubiquitari, ma l ipotalamo costituisce il bersaglio principale dell azione di controllo dell appetito: attraverso la barriera emato-encefalica giungono nel terzo ventricolo dove agiscono tramite specifici recettori quale la tirosinchinasi per l insulina 12 e januskinasi per la leptina 13, siti nel nucleo arcuato su un comune enzima, denominato fosfatidiltrifosfatochinasi (Pi-3K).
A. Loviselli, G. Secci, A. Lai, F. Velluzzi: Meccanismi di regolazione dell appetito: recenti progressi 3 La leptina produce in sede intracellulare una proteina SOCS3 (suppressor cytokine signaling-3) che inibisce l azione sia della leptina stessa sia dell insulina 14. Sul nucleo arcuato sembra agire anche un altro ormone di 28 aa che, però, ha, unico nel suo genere, un azione oressigena e viene prodotto dalle cellule oxintiche dello stomaco in condizioni di digiuno, ormone denominato ghrelin, già conosciuto come potente stimolatore dell ormone della crescita 15. Recentemente è stato dimostrato che nei soggetti obesi, in cui sorprendentemente risultavano concentrazioni ematiche basse, ghrelin subisce un minore effetto inibitorio rispetto a soggetti normotesi da parte di varie tipologie di pasto, rendendo quindi più comprensibile la sua funzione fisiologica e l errore fisiopatologico presente nei soggetti obesi 16. Sul nucleo arcuato agiscono altri ormoni, principalmente di derivazione intestinale. Oltre alla grelina già citata, che a tutt oggi costituisce l unico ormone ad azione oressigena, viene riconosciuto un ruolo anoressigeno al peptide YY (3-36), prodotto dalle cellule L dell intestino tenue, che appartiene alla famiglia dei PP peptidi, insieme al polipeptide pancreatico prodotto dal pancreas. PYY è stato riscontrato ridotto negli obesi, con conseguente riduzione dello stimolo di sazietà 17. Un azione anoressigena è stata riconosciuta da tempo alla colecistochinina, prodotta principalmente nel duodeno e nel digiuno, il cui ruolo inibitorio sull assunzione di cibo era noto già dagli anni 80 e che recentemente ha dimostrato agire in sinergia con la leptina nell azione anoressigena 18. Anche altri due importanti peptici sono rilasciati dalle cellule L dell intestino tenue e derivano dal proglucagone a seguito dell azione enzimatica della proormone convertasi 1-2: il glucagone like peptide-1 e l oxintomodulina. Quest ultima, da tempo conosciuta per le attività digestive, è stato solo recentemente studiata anche per l azione inibitoria sull introito calorico 19, in parte mediata da un azione inibitoria su ghrelin; inoltre, in un trial randomizzato, ha dimostrato di possedere nell uomo anche un azione stimolatoria sulla spesa energetica periferica 20. Questi due ormoni possiedono un recettore comune, localizzato nel nucleo arcuato, nel nucleo del tratto solitario e in numerosi organi periferici, quali il rene, il pancreas, l intestino ed il cuore; ne consegue che un antagonista specifico, quale l exendin, antagonizza entrambi 21. Nell ipotalamo le informazioni ormonali periferiche si integrano con segnali neurogeni e metabolici: i primi sono veicolati dal sistema nervoso autonomo che trasmette i segnali viscerali e palatali al nucleo del tratto solitario, stazione centrale sensitiva nel nervo vago. I segnali metabolici sono in parte recepiti dalle terminazioni nervose contenute nel fegato e negli organi cavi che risentono dei processi metabolici che in essi si svolgono 22. Infatti, i fattori nutritivi nei vari stadi di digestione, assorbimento e metabolizzazione nel canale alimentare e nel sistema portale epatico, hanno una moltitudine di specifici sensori e vie di comunicazione dirette al cervello (figure 1 e 2) 23. Anoressigeni MC (POMC) CART Stimolo dell inibizione LEPTINA; PYY; INSULINA IPOTALAMO Oressigeni NPY AGRP Inibizione della stimolazione Figura 1. Azione centrale degli ormoni anoressigeni. Gli acronimi sono esplicitati nel testo. Anoressigeni MC (POMC) CART Inibizione dell inibizione GHRELINA IPOTALAMO Oressigeni NPY AGRP Stimolo della stimolazione Figura 2. Azione centrale degli ormoni oressigeni. Gli acronimi sono esplicitati nel testo. Il nucleo arcuato può ricevere informazioni metaboliche anche direttamente, sia da prodotti energetici sia da fattori nutritivi: infatti è stato dimostrato che una riduzione intracellulare dei livelli di ATP induce nel nucleo arcuato un aumento dell enzima AMP-activate protein kinase (AMPK), che determina iperfagia 24 ; a conferma del complesso network dei meccanismi preposti al controllo energetico, l AMPK risulta inibito da leptina e insulina 25. Nei neuroni del nucleo arcuato è stata osservata una riduzione di NPY a seguito dell accumulo intracellulare di acidi grassi a catena lunga, derivanti dalla attività del Long- Chain-Fatty-acyl-CoA 26,27 e di Malonyl CoA 28. Questi sistemi di controllo metabolico sono simili a quelli che si verificano in periferia a livello muscolare, dove il Malonyl-CoA in particolare inibisce la carnitine palmitoyltransferase, enzima che trasferisce i grassi dal citosol ai mitocondri per la loro ossidazione. Un altro ormone, denominato PYY (3-36), prodotto dalle cellule L dell intestino tenue dopo il pasto 29, agisce a livello del nucleo arcuato con azione anoressigena.
4 Recenti Progressi in Medicina, 98, 1, 2007 In questo nucleo, quindi, si confrontano le informazioni provenienti dalla periferia sia anoressigene che oressigene e in questo nucleo sono presenti neuroni che producono a loro volta peptici sia oressigeni che anoressigeni, denominati nuclei di 1 ordine. Gli oressigeni sono rappresentati dal neuropeptide Y (NPY), il più potente oressigeno conosciuto, e da AGouti Related Protein (AGRP); questi neuropeptidi sono inibiti da leptina ed insulina e stimolati da ghrelin. Gli anoressigeni sono rappresentati dalla melanortina (MC), derivata dalla prooppiomelanocortina e dalla Cocaine-Amphetamine-Regulated-Transcript (CART), che al contrario vengono stimolati da leptina e insulina ed inibiti da ghrelin 30. Gli stimoli periferici di qualunque origine pervenuti al nucleo arcuato sono trasmessi ad un altro gruppo di neuroni (neuroni di 2 ordine), da cui dipartono vie efferenti che, mediate dal sistema nervoso autonomo e da ormoni, trasmettono le conseguenti risposte alla periferia 31. I neuroni di 2 ordine sono contenuti in nuclei ipotalamici che intervengono nel controllo dell appetito, costituendo così una rete estremamente raffinata ma che può trovare interruzioni in numerose stazioni intermedie. Fra tutti, il più conosciuto è il nucleo ventromediale che, se stimolato, induce sazietà e, se inibito, induce iperfagia: NPY determina una potente inibizione in questa sede, con conseguente iperfagia. Il nucleo sovrachiasmatico è invece coinvolto nel controllo del fotoperiodo dell alimentazione e probabilmente è interessato nella patogenesi di alcune sindromi iperfagiche notturne ( nigthtime binge syndrome ). Inoltre sono di cruciale importanza il nucleo paraventricolare (npv), dove agiscono NPY e MC e le aree ipotalamiche laterali (LHA ; area perifornicale: PFA) dove agiscono CART e AGRP. I neuroni contenenti AGRP agirebbero anche direttamente per via breve sui neuroni che producono MC, appartenenti ai neuroni di 1 ordine, per cui sono stimolatori in quanto inibiscono l inibizione. Sono stati identificati 5 sottotipi di recettori per NPY e 4 sottotipi per MC, che non sono tutti coinvolti nel controllo dell appetito: si ritiene che siano attivi in tal senso NPY1-5 e MC 3 e 4. Nel npv sono presenti neuroni (di 2 ordine) che producono peptidi attivi sul sistema endocrino, peptidi quali il CRH, il TRH, l ossitocina, che controllano sia il metabolismo periferico che la dispersione calorica. Nei nuclei LHA e PFA, invece, sono prodotte sostanze oressigene quali l ipocretina o orexina (1 e 2), che stimolano l introito energetico 32. Questo modello è in realtà troppo semplicistico perché sono state riscontrate vie neuronali di rientro fra i vari nuclei ipotalamici che consentono un controllo della funzione alimentare, la quale se da una parte è estremamente più complicata dall altra determina una mutua cooperazione che permette di mantenere in attività, anche in condizioni estreme, una delle funzioni più importanti per la sopravivenza quale è l assunzione di cibo. Controllo extraipotalamico Il sistema integrato suddescritto riceve inoltre ulteriori informazioni e controllo dalle regioni corticali e subcorticali (figura 3), attraverso il rilascio a vari livelli delle amine cerebrali ben conosciute, quali l adrenalina, la dopamina e la serotonina; e dal sistema endocannabinoide. La noradrenalina è sintetizzata nel tronco encefalico, nel complesso del vago dorsale e nel locus ceruleus che proiettano neuroni adrenergici sia posteriormente alla corda spinale sia rostralmente all ipotalamo; qui la noradrenalina è colocalizzata con NPY e ne potenzia l effetto oressigeno, mediato da recettori alfa 2, mentre i recettori alfa 1 mediano un azione opposta di tipo anoressigeno 33. Corteccia fronto occipitale Sostanza Nigrostriatale: Dopamina Locus Ceruleus: Noradrenalina Nuclei del Rafe: 5HT Nucleo Tuberomamillare Istamina Figura 3. Controllo corticale del bilancio energetico. Ipotalamo La leptina inibisce il release di NA in questa area 34 con effetto anoressigeno. L azione della dopamina nell ambito del controllo dell assunzione di cibo è più complessa, in quanto sono stati descritti effetti contrastanti di questa amina secondo l area cerebrale studiata: in particolare, il sistema dopaminergico mesolimbico contenente i neuroni della sostanza nigra e l area ventro-segmentale che si proiettano nel nucleo acumbens, nello striato e nella corteccia cerebrale sono implicati nella gratificazione stimolatoria edonistica dell assunzione di cibo; al contrario, neuroni dopaminergici situati nel nucleo dorsomediale e nel nucleo arcuato dell ipotalamo determinano un effetto inibitorio 35. Un recente dato ottenuto in vivo nell uomo mediante PET sembra inoltre dimostrare un ruolo determinante della dopamina nell obesità: infatti sono stati descritti bassi livelli di dopamina a livello striatale in obesi confrontati con soggetti normopeso 36.
A. Loviselli, G. Secci, A. Lai, F. Velluzzi: Meccanismi di regolazione dell appetito: recenti progressi 5 La serotonina è secreta principalmente dai neuroni del tronco caudale fra cui i nuclei del rafe dorsale che si proiettano ampiamente in tutto l encefalo: l azione sull introito di cibo è di tipo inibitorio attraverso la stimolazione del sottotipo recettoriale 5HT2c 37. La leptina aumenta il turnover di questa amina che quindi, almeno in parte, contribuisce all azione anoressigena dell ormone 38. Un ulteriore meccanismo di controllo dell appetito è stato individuato nell ambito del sistema degli endocannabinoidi (anandamide e 2-arachidonyl glicerolo), presenti nell ipotalamo, che esplicano un azione oressigena rapida, a richiesta, attraverso i recettori CB1: la leptina inibirebbe quindi l azione endogena oressigena di questi neuropeptidi, determinando ulteriore perdita dell appetito 39. Di recente un antagonista dei recettori CB- 1, rimonabant, ha dimostrato una valida azione terapeutica nel controllo dell introito calorico e nell aumento della dispersione energetica periferica 40. Molti altri neuromediatori sono di volta in volta stati implicati nel controllo del bilancio energetico, quali la galanina ed il GABA ad azione oressigena, il glucagone like peptide ad azione anoressigena, ma il ruolo da essi svolto risulta in pratica assai minore e vicariante rispetto a quelli su citati. Anche la scelta dei macronutrienti sembra essere influenzata da sistemi di controllo neuro-ormonali; in particolare, l insulina e la CCK riducono l interesse all assunzione di glucidi, stimolata invece da NPY ed endocannabinoidi; gli oppioidi stimolano l assunzione di proteine e di lipidi inibita invece da CCK 41. La conoscenza dei meccanismi di controllo da parte dei neurotrasmettitori è ulteriormente complicata dalla constatazione sperimentale che fattori ambientali, quali il digiuno e il diabete non controllato, possono influenzare la ricaptazione dei neurotrasmettitori da parte di specifiche proteine di membrana, determinandone un maggior tempo d azione a livello recettoriale. Una recente interpretazione olistica dei meccanismi implicati nell omeostasi metabolica vede quest ultima integrata con altre funzioni vitali quali il sistema immune, la funzione sessuale ed il sonno; di conseguenza, anche le condizioni patologiche derivanti, quali il diabete e le malattie psichiche, risulterebbero integrate 42. L ambiente può influire su questo complesso sistema alterando la ritmicità della comunicazione temporale fra i vari processi 43. Conclusioni: i punti chiave Il funzionamento del sistema, che per le leggi di selezione è sbilanciato in favore di un bilancio energetico positivo, è basato sulle informazioni che il cervello riceve dai segnali di adiposità, quali leptina ed insulina, che si integrano con segnali nutritivi quali gli acidi grassi liberi. La risposta in termini di comportamento alimentare, quindi, è tale che in tempi di abbondanza l introduzione di cibo si dovrebbe ridurre e la spesa energetica dovrebbe aumentare, mentre il contrario avverrebbe in tempi di carestia. Questo sistema è attivo anche nell arco della giornata, determinando in teoria il ritmo fame-sazietà. Su questa base biologica intervengono fattori condizionanti sociali e culturali che sovrastano il controllo del bilanciamento energetico, determinando così l instaurarsi del soprappeso. Il cambiamento dello stile di vita, generato dall urbanizzazione, ha condizionato la dieta quotidiana e il ritmo dei pasti: le donne tendono a lavorare fuori casa e gli uomini raramente condividono le responsabilità domestiche. I consumatori urbani richiedono, quindi, cibi pronti e a buon mercato, spesso ricchi di grassi, colesterolo e zucchero e poveri di fibre, vitamine e minerali. In questo contesto le aziende alimentari investono molto nella creazione di una sorta di status alimentare producendo cibi-spazzatura (snack, merendine e simili). Bibliografia 1. Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005; 366: 1197-209. 2. Eaton SB, Cordain L. Evolutionary aspects of diet: old genes, new fuels. Nutritional changes since agriculture. World Rev Nutr Diet 1997; 81: 26-37. 3. Neel JV. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by progress? Am J Hum Genet 1962; 14: 353-62. 4. Ruiz-Pesini E, Mishmar D, Brandon M, Procaccio V, Wallace DC. 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