Rassegna dei principali lavori scientifici

DSM 1793 Rassegna dei principali lavori scientifici ITALCHIMICI

Indice Introduzione pag. 1 Studi sull uomo Colonizzazione GI pag. -3 Risposta immune pag. 4- Neonati pretermine pag. 6- Neonati chirurgici pag. 9 Coliche infantili pag. 1 Rigurgito infantile pag. 11 Stipsi funzionale pag. 1 Dolore addominale funzionale pag. 13 Intolleranza al lattosio pag. 14 Diarrea pag. 1-16 Allergia pag. 17-1 Eczema atopico pag. 19- Helicobacter pylori pag. 1-4 Dose ranging e sicurezza pag. Ceppo umano pag. 6 Studi di laboratorio e sugli animali Reuterina pag. 7- Studi sugli animali pag. 9-3 Stabilità dei probiotici pag. 33 Bibliografia pag. 34-3

Introduzione La possibilità di modulare la flora batterica intestinale in senso benefico per l'ospite è diventata una realtà con l'impiego dei probiotici. Si fa sempre più strada il concetto di affiancare i probiotici alle terapie già in uso, con miglioramento del risultato terapeutico e con riduzione degli effetti collaterali derivanti dal carico farmacologico, che in questo caso può essere ridotto. In ultima analisi, si tende ad introdurre dei criteri di medicina basata sul potenziamento della fisiologia intestinale anziché sull'impiego di principi farmacologici di scarsa selettività e quindi frequentemente responsabili di effetti collaterali. La ricerca mette oggi a disposizione microganismi ad attività probiotica in grado di svolgere un'azione competitiva nei confronti dei patogeni intestinali e di esplicare un'attività immunomodulante. La scelta del probiotico da utilizzare deve essere indirizzata verso un prodotto la cui affidabilità ed efficacia siano sostenute da una consolidata evidenza clinica. Le Linee Guida sui probiotici raccomandano l utilizzo di probiotici ceppo-specifici i cui effetti sull uomo, in termini di efficacia e sicurezza, siano sostenuti da una documentata evidenza clinica in studi controllati. è considerato una delle poche specie di Lattobacilli veramente autoctone del tratto gastrointestinale dell'uomo ed è ampiamente utilizzato per le sue documentate proprietà probiotiche. La sicurezza di DSM 1793 ( ex ATCC 73) è stata ripetutamente dimostrata in adulti sani, soggetti immunocompromessi, donne in gravidanza, bambini nati a termine e pretermine. Dati clinici provenienti da 4 studi clinici, su una popolazione di 3699 soggetti investigati, mostrano che colonizza il tratto gastrointestinale umano e modula particolarmente la risposta immune. Questa rassegna su DSM 1793 documenta in sintesi i risultati dei lavori più significativi condotti in laboratorio, negli animali e nell uomo. Almerino Carrer Pharma Consultant acarrer@infinito.it è uno dei probiotici meglio documentati in clinica specialmente nei bambini. Ad oggi sono stati effettuati 1 studi clinici su una popolazione di 6 soggetti di tutte le età. I resultati sono stati pubblicati in 69 articoli nelle principali riviste scientifiche e tesi di dottorato di ricerca. Lavori clinici completati nel 1 1 studi clinici su 6 soggetti: 76 studi controllati in doppio cieco in 6 soggetti 3 studi in aperto in 177 soggetti 3 studi in 39 bambini di -3 anni, 17 studi in 11 bambini di 4-1 anni 6 studi in 76 adulti (>1 anni) 1

Colonizzazione GI La presenza di nel microbioma umano è stata da tempo documentata. è stato naturalmente isolato in campioni fecali, nel 1-3 latte materno e nella vagina di molti soggetti. La capacità di di colonizzazione il tratto gastrointestinale, dopo supplementazione orale, era già 4 stata documentata da Aino Karvonen et al. in un lavoro di dose ranging e sicurezza nei neonati (pag. ). Nel 4, Nana Valeur et al. hanno definitivamente dimostrato che la supplementazione orale di permette la sua colonizzazione nel tratto gastrointestinale umano. Questo studio era stato disegnato per esaminare la colonizzazione della mucosa gastrointestinale umana in situ, dopo somministrazione orale di, e per determinare la conseguente risposta immune in sede di colonizzazione. In questo lavoro clinico in aperto, 1 volontari sani e 9 volontari ileostomizzati furono sottoposti a gastroscopia o ileoscopia con prelievi bioptici dallo stomaco, dal duodeno e dall'ileo prima e dopo assunzione di 4x1 CFU di al giorno per giorni. I campioni bioptici della colonizzazione furono analizzati con una sonda ad ibridazione molecolare in situ, a captazione di fluorescenza, e le cellule immunologiche furono determinate con l'immunocolorazione. endogeno fu rilevato nello stomaco di 1 soggetto e nel duodeno di 3 soggetti (dei 1 soggetti). Dopo l'assunzione di, lo stomaco di soggetti ed il duodeno di tutti i 1 soggetti furono colonizzati. Tre soggetti ileostomizzati (dei sei esaminati) mostrarono endogeno alla baseline, mentre tutti e sei evidenziarono la colonizzazione dopo assunzione di L. reuteri. Dopo somministrazione di, il numero degli istiociti della mucosa gastrica si ridusse ed il numero di B- linfociti duodenali aumentò. La somministrazione di indusse un significativo aumento dei T-linfociti CD4+ nell'epitelio dell'ileo. Conclusione La somministrazione di induce una significativa colonizzazione dello stomaco, del duodeno e dell'ileo nell'uomo, che è associata a significative modifiche della risposta immune nella mucosa gastrointestinale. Queste risposte possono essere le componenti chiave di un meccanismo attraverso il quale esercita i suoi ben documentati effetti probiotici nell'uomo. Biopsie dell ileo umano dopo colonizzazione di Prima Dopo Cellule CD4+ T-helper disperse Cellule CD4+ T-helper attivate e reclutate soddisfa i requisiti di un probiotico ideale poiché dimostra di essere vivo all assunzione, di resistere al ph acido, ai sali biliari ed ai succhi pancreatici e di colonizzare l intero intestino alla dose raccomandata: 1 CFU.

Colonizzazione GI 1 mese di supplementazione 6 mesi di supplementazione Corpo Antro Corpo Antro Incisura angularis Glintborg V et al.,int J Probiotics Prebiotics. 6. 3-1: Duodeno Ileo N. Valeur, et al. Colonization and Immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 73 in the Human Gastrointestinal Tract. Applied And Environmental Microbiology, Feb. 4, Vol. 7, No. 3

Risposta immune Il tessuto linfoide associato all'intestino (GALT) è oggi considerato un organo linfoide primario, poichè i precursori cellulari del midollo osseo si localizzano nell'epitelio intestinale (homing) dove avviene un arrangiamento genetico dei recettori ed una differenziazione delle cellulet. Visto il potenziale antigenico del microbiota intestinale e la sua vicinanza con questo tessuto linfoide primario, una serie di intercomunicazioni (cross talk interactions) si verificano fra l'ospite ed alcuni elementi del suo microbiota. L'efficacia di un probiotico è basata su queste interazioni. Gli effetti di sul sistema immune intestinale sono,6-9,39 stati investigati in diversi studi sugli animali. L'effetto di sui linfociti intestinali è stato 4 documentato nei pulcini allevati in condizione di stress. È stato osservato che i pulcini trattati con, rispetto ai non trattati, mostrano un aumento dei linfociti CD4 + (T helper), ma non dei CD+ (T citotossici) nella lamina propria della regione ileale del tratto GI. Benchè un simile effetto sia già stato illustrato da Nana Valeur anche nella mucosa ileale dell uomo, è importante documentare il miglioramento della risposta immune dal punto di vista clinico. Sono stati condotti in soggetti sani due lavori controllati contro placebo, al fine di documentare l effetto della supplementazione orale di sul miglioramento della risposta immune. Il primo studio clinico in doppio-cieco, placebo-controllato 1 è stato condotto da Zvi Weizman et al. per investigare l'effetto di specie diverse di probiotici nella prevenzione delle infezioni infantili nei centri pediatrici. 1 bambini sani nati a termine di 4-1 mesi di età sono stati scelti a random per essere alimentati con una formula addizionata o con Bifidobacterium lactis (BB-1) o con (ATCC 73), o senza probiotico. La durata dell'alimentazione, incluso il periodo di followup, è stata di 1 settimane per ogni bambino. I principali dati misurati sono stati: il numero di episodi di malattia con febbre (>3 C), con diarrea o con malattia respiratoria. Risultati (Fig. 1) I controlli (n=6), comparati con quelli alimentati con B. lactis (n=73) o (n=6), hanno manifestato significativamente più episodi febbrili (media [9% I.C.]:.41 [.-.4] vs.7 [.17-.37] vs.11[.4-.1], rispettivamente). I controlli hanno manifestato più episodi di diarrea (.31 [.-.4] vs.13 [.-.1] vs. [.1-.], rispettivamente) e con una durata in giorni più lunga (.9 [.34-.4] vs.37 [.-.66] vs.1 [.1-.1], rispettivamente). Il gruppo, comparato al gruppo BB-1 o ai controlli, ha ridotto significativamente il numero dei giorni con febbre, delle visite mediche, dell'assenze dai nidi e delle prescrizioni antibiotiche. Conclusioni I bambini alimentati con formula addizionata con o B lactis hanno avuto minori episodi di febbre e di diarrea, senza alcun effetto sulle malattie respiratorie. Questi effetti sono stati più evidenti con, che è stato l'unico probiotico a migliorare gli altri parametri di morbosità. Il secondo studio clinico in doppio-cieco, placebo 11 controllato, condotto da Py Tubeliuset al., ha esaminato l'effetto del probiotico (ATCC 73) sulla sua capacità di migliorare la salute dei lavoratori, riducendo le infezioni respiratorie o gastrointestinali di breve durata. 6 lavoratori della TetraPak in Svezia (sia lavoratori giornalieri che turnisti), sani all'inizio dello studio, sono stati randomizzati per ricevere una dose quotidiana di 1 CFU di o placebo per giorni. è stato somministrato utilizzando una cannuccia per liquidi contenente il probiotico. 11 soggetti hanno aderito al protocollo di studio, 94 sono stati randomizzati per il trattamento con e 7 con il placebo. Risultati (Fig. ) Nel gruppo placebo il 6.4% ha riportato assenze dal lavoro per malattia durante lo studio comparato con il 1.6% del gruppo con (p <.1). La frequenza dei giorni di malattia è stata del.9% nel gruppo placebo e.4% nel gruppo (p <.1). Fra i 3 lavoratori turnisti, il 33% del gruppo placebo si è ammalato durante il periodo dello studio, mentre nel gruppo trattato con nessun turnista si è ammalato (p <.). Conclusioni Quest ultimo dato conferma e rafforza l effetto sul miglioramento della risposta immune di, poichè nei i lavoratori turnisti è stata da tempo documentata una riduzione della risposta immune correlata alle condizioni di lavoro. 4

Risposta immune 1 Fig.1 Riduce gli episodi di malattia nel lattante Episodi di malattia 4 4 (n = 6 BB-1 (n = 73) (n = 6) vs. BB1 o L.r p <,1 Altri parametri 6 3 Percentuale 3 1 1 ns Percentuale 4 3 Febbre (>3 ) Gastrointestinali Respiratori 1 Visite Assenze dal nido Antibiotici Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: Comparison of two probiotic agents. () Pediatrics 11:-9. 11 Fig. Riduce gli episodi di malattia nell adulto % di soggetti che si sono ammalati durante lo studio Gruppo n = 94 Gruppo n = 7 Significatività 4 4 3 p<.1 p<. No. di soggetti ammalati (%) Giorni di malattia per individuo 1 (11%) 3 3 (6%) 3 p<.1, Pearsons N.s 3 1 Frequenza di giorni di malattia, gruppo intero.4%.9% p<.1, Kruskal-Wallis 1 Tutti i lavoratori Turnisti Py Tubelius, Vlaicu Stan, Anders Zachrisson. Increasing work-place healthiness with the probiotic : A randomised, double-blind placebo-controlled study. Environmental Health: A Global Access Science Source, 4:

Neonati pretermine L'incidenza di Candidemia nelle Unità di Terapia Intensiva Neonatali (NICU) è valutata dal 1.6 al 9% nei neonati a peso molto basso alla nascita e del 1% nei neonati a peso estremamente basso. Il basso peso alla nascita è un importante fattore di rischio di mortalità neonatale e di varie condizioni morbose, a causa dell'immaturità del sistema immune e della funzione della barriera gastrointestinale, così come delle procedure diagnostiche e terapeutiche invasive. La specie Candida è stata classificata al secondo posto per frequenza nelle colture ematiche ottenute da neonati in strutture ad alto rischio. La colonizzazione GI da Candida è inoltre associata ad un aumentato rischio di infezioni micotiche sistemiche. Il tratto GI sembra essere il distretto più implicato nella disseminazione sistemica. I neonati pretermine ricoverati in NICU ospitano una flora batterica fortemente modificata, composta da meno di specie, dove predominano stafilococchi (coagulasi negativo ed aureo), enterobacteriacee (Klebsiella), enterococchi e Clostridi. Si ritiene che la diversità microbica sia un importante fattore nel determinare la stabilità del microbiota intestinale e che la perdita di tale diversità predisponga i prematuri alla colonizzazione GI di funghi e batteri antibiotico-resistenti, con potenziale rischio d insorgenza di infezioni. 1 In questo lavoro prospettico gli Autori hanno valutato: a) l'efficacia dei probiotici nella prevenzione della colonizzazione GI da Candida e la riduzione del rischio d infezioni batteriche e/o micotiche nella NICU; b) gli effetti dello sviluppo neurale nei neonati con candidiasi rispetto i neonati di controllo; c) l effetto della supplementazione probiotica sulle conseguenze cliniche neurologiche dei neonati. Lo studio è stato condotto in 49 pretermine, con età gestazionale < 37 settimane e con peso alla nascita < suddivisi a random in tre gruppi: 1) un gruppo (n =3) trattato con, gocce al giorno pari 1 CFU somministrate via sondino nasogastrico, ) un gruppo (n =3) trattato con Lactobacillus rhamnosus, 9 una capsula al giorno pari a 6x1 CFU dispersa in acqua, 3) un gruppo di controllo senza supplementazione probiotica (n=3). La supplementazione probiotica è stata iniziata a 7 ore dall ospedalizzazione e mantenuta fino alla dimissione dalla NICU. La coltura delle feci, dell'aspirato gastrico e del tampone faringeo è stata eseguita alla nascita ed a 7, 14, 1 e giorni. Il paziente è stato considerato a rischio di candidosi 6 sistemica se presentava x1 CFU di Candida per g di feci. Sono stati monitorati i segni clinici dell'instaurarsi di infezione quali: febbre, crisi di desaturazione, apnea, bradicardia, pallore o colorito grigiastro, necessità di supplementazione di O e/o reintubazione. Tutti i neonati sono stati valutati due volte al giorno per i sintomi gastrointestinali: rigurgito, vomito, stasi gastrica, distensione addominale e caratteristiche delle feci. Il peso è stato misurato quotidianamente ed è stato registrato il giorno di sospensione della nutrizione parenterale. Sono stati monitorati i seguenti dati di laboratorio: colture liquidi organici, PCR, emocromo, antigenemia per Candida. Sono state eseguite indagini ecografie (renali, cardiache, addominali, transfontanellari), esame del fundus oculi e radiografie toraciche per accertare eventuali localizzazioni micotiche d'organo. Lo stato neurologico è stato valutato in tutti i neonati a 1 mesi con metodo Hammersmith Infant Neurological Examination. Risultati (pag.7) La colonizzazione fecale da Candida è stata riscontrata significativamente più alta (p <.1) nel gruppo di controllo. Il gruppo ha presentato una più significativa riduzione dei sintomi GI rispetto al gruppo L. rhamnosus ed al gruppo di controllo. Il gruppo ha mostrato un inferiore durata della nutrizione parenterale rispetto al gruppo L. rhamnosus ed a quello di controllo, come pure un più rapido raggiungimento.1 del minimo quoziente energetico (kcal/ kg ). I neonati trattati con probiotici hanno mostrato una incidenza significativamente più bassa di conseguenze neurologiche anormali rispetto al gruppo di controllo. Conclusioni L'uso dei probiotici sembra essere efficace nella prevenzione della colonizzazione GI da Candida, nella protezione da insorgenza ritardata di infezioni sistemiche e nella riduzione delle conseguenze neurologiche anormali nei neonati pretermine. MG Romeo, DM Romeo, L Trovato, S Oliveri, F Palermo, F Cota, P Betta. Role of probiotics in the prevention of the enteric colonization by Candida in preterm newborns: incidence of late-onset sepsis and neurological outcome. Journal of Perinatology (1), 1 7. 6

Neonati pretermine Neonati con sintomi GI Neonati con infezioni N neonati 4 3 3 1 1 3 9 L. rhamnosus 36 Controlli N neonati 7 6 4 3 1 Controlli L. rhamnosus 1 Infezioni batteriche 1 1 4 Infezioni micotiche Quoziente energetico raggiunto Nutrizione parenterale 6 6 Giorni 4 3 Giorni 4 3 1 6. 11.3 11.3 1 6. 13. 13. L. rhamnosus Controlli L. rhamnosus Controlli Trattamento antibiotico Giorni di ospedalizzazione 3 1 Giorni 1 Giorni 6 1 3.4. 6.9 4 17. 6.9 31.3 L. rhamnosus Controlli L. rhamnosus Controlli Lo Scatter plot mostra i valori minimi e massimi ( ), il percentile ( ) 7 percentile () ed i valori medi ( ). 7

Neonati pretermine Il microbiota intestinale partecipa allo sviluppo ed al mantenimento delle funzioni sensoriali e motorie intestinali, inclusa la promozione dell attività propulsiva intestinale. Di particolare rilevanza, è il ruolo chiave esercitato dal microbiota sullo sviluppo e sulla promozione della funzione neuromotoria dell intestino. Le interazioni fra microbiota e motilità sono bidirezionali poiché la funzione motoria dell intestino controlla la crescita batterica promuovendo l espulsione fisiologica dei batteri in eccesso. La disgregazione di questa equilibrata interazione tra microbiota e motilità conduce a conseguenze locali (intestinali) e sistemiche (extraintestinali) con produzione di una sintomatologia che risulta estremamente amplificata nell intestino del neonato prematuro. Da alcuni studi emerge che il microbiota enterico potrebbe giocare un ruolo cruciale nel favorire una normale funzione motoria intestinale. 13 F. Indrio et al, hanno condotto un intrigante lavoro pilota per valutare l effetto di sulla tolleranza alimentare e sulla motilità GI in neonati pretermine sani alimentati con formula. Sono stati arruolati trenta neonati pretermine; 1 alimentati esclusivamente al seno, i rimanenti neonati, alimentati con formula standard, sono stati suddivisi casualmente per essere supplementati in doppio cieco con (1 CFU al giorno) o placebo per 3 giorni. Sono stati registrati i sintomi clinici della funzione gastrointestinale (rigurgito, vomito, pianto inconsolabile ed evacuazioni) e le variabili fisiologiche (attività elettrica gastrica pre e post prandiale). Le misurazioni antrali sono state eseguite prima del pasto, e ad intervalli regolari di 3 minuti fino a 1 minuti dopo il pasto. In ciascun paziente sono stati registrati e calcolati l area antrale a digiuno e dopo il pasto, il T1/ ed il gastric emptying rate che sono indici dell efficienza dello svuotamento gastrico. Risultati I neonati supplementati con hanno mostrato una significativa riduzione del rigurgito, del tempo medio di pianto giornaliero ed un più elevato numero di movimenti intestinali comparati con i neonati trattati con placebo. La velocità di svuotamento gastrico è aumentata significativamente e l'area antrale a digiuno è risultata significativamente ridotta nei neonati supplementati con comparati con il placebo. Conclusioni Questi risultati suggeriscono un utile ruolo della supplementazione di nel miglioramento della tolleranza al cibo e delle funzioni intestinali nei neonati. pretermine alimentati con formula. 6 % di svuotamento gastrico p<.4 p<.1 1. 1. Area antrale a digiuno (cm ) p<.3 p<.1 4 1. 3.7. 1. Alimentati al seno Formula + placebo Formula + Alimentati al seno Formula + placebo Formula + Flavia Indrio, Md, Giuseppe Riezzo, Md, Francesco Raimondi, Md, Massimo Bisceglia, Md, Luciano Cavallo, Prof, And Ruggiero Francavilla, Md, Phd. The Effects Of Probiotics On Feeding Tolerance, Bowel Habits, And Gastrointestinal Motility In Preterm Newborns. J Pediatr ;1:1-6.

Neonati chirurgici Nei neonati sottoposti ad interventi chirurgici maggiori (atresia esofagea, ernia diaframmatica, malformazioni intestinali) l'uso di drenaggi, catetere venoso centrale, sondino naso-gastrico, NPT, aumenta il rischio di colonizzazione batterica e/o fungina gastrointestinale che, in questi neonati defedati, può essere causa di sepsi grave o di polmoniti. Sono stati studiati gli effetti di due differenti probiotici nel prevenire le infezioni in un gruppo di neonati affetti da patologie chirurgiche maggiori ricoverati 1 in UTIN. 14 Lo studio è stato condotto su 4 neonati con età gestazionale media di 36.4 ±.7 settimane e con peso medio alla nascita di 6±644 g, affetti da patologie chirurgiche maggiori ricoverati presso la nostra UTIN. I neonati sono stati suddivisi in tre gruppi: I gruppo di neonati trattati con ; II gruppo di neonati trattati con probiotico L. GG e III gruppo di neonati che non assumevano probiotici. è stato utilizzato alla dose di gocce/die pari a 1x1 CFU, LGG alla dose 9 di 1 cps/die pari a 3x1 CFU. La supplementazione probiotica è durata per tutta la durata della degenza. La coltura delle feci, dell'aspirato gastrico e del tampone faringeo sono stati eseguiti alla nascita ed ogni settimana per un mese. Il paziente veniva considerato a rischio di candidosi sistemica se 6 presentava x1 UFC di Candida per g di feci. Sono stati monitorati i segni clinici dell'instaurarsi di infezione quali: febbre, crisi di desaturazione, apnea, bradicardia, pallore o colorito grigiastro, necessità di di O e/o reintubazione. Il peso è stato misurato quotidianamente ed è stato rilevato il giorno di sospesione della nutrizione parenterale. Sono stati monitorati anche i seguenti dati di laboratorio: colture liquidi organici, PCR, emocromo, antigenemia per la Candida. Sono state eseguite inoltre indagini strumentali, quali ecografie (renali, cardiache, addominali, transfontanellari), esame del fundus oculi e Rx torace per accertare eventuali localizzazioni d'organo micotiche. Il trattamento antimicotico è stato e f fe t t u a t o c o n A m fo t e r i c i n a B liposomiale. Risultati L'infezione da Candida è stata maggiore nel gruppo controllo (37..%) vs il gruppo trattato con L.GG (%) e vs il gruppo trattato con (1.%). Anche il numero di infezioni batteriche è stato significativamente più alto nel gruppo di controllo (%) rispetto al gruppo trattato con L. GG (6%). Nel gruppo nessuno ha presentato infezione batterica (p<.). Conclusioni Abbiamo ha dimostrato che l'uso dei probiotici riduce l'insorgenza di infezioni nei neonati sottoposti ad intervento chirurgico permettendo anche un miglioramento dell'outcome clinico. 1 Tipologia delle malformazioni dei neonati N Neonati 1 6 4 9 6 Intestinali Genito urinarie Atresia esofagea Mielo meningocele 1 Fistola tracheale 1 Ernia diaframmetica Andamento clinico dei neonati Giorni di degenza Infezioni batteriche e micotiche Giorni di terapia antimicotica Giorni 7 6 4 3 1 4 34 17. 34. 9.6 13.4 Giorni 7 6 4 3 1 71 47 3 Controlli LGG Neonati 4 3 1 Controlli LGG 4 4 3 3 1 1 4,7 9 Controlli LGG 19 Giornate medie di nutrizione parenterale Giornate medie per QE 1/Kcal/Kgxos Infezioni batteriche Infezioni micotiche Probiotics in the prevention of bacterial and Candida infections in newborns submitted to greater surgical interventions and admitted in NICU. Retrospective group controlled study. ESPGHAN, Barcelona 9-1 May 7 9

Coliche infantili La colica infantile colpisce il 3-% dei lattanti nei primi 3 mesi di vita. La colica infantile è caratterizzata da un pianto parossistico, eccessivo ed inconsolabile senza causa identificabile. Il ruolo di un microbiota intestinale alterato è stato recentemente riproposto come causa di dismotilità intestinale e produzione eccessiva di gas. F. Savino et al., in un precedente lavoro prospettico 1 randomizzato, avevano dimostrato che ATCC 73 migliorava i sintomi della colica nei confronti del simeticone in infanti allattati al seno. In questo studio randomizzato in doppio-cieco, placebo 16 controllato, F. Savino et al. hanno valutato l efficacia di L. reuteri DSM 1793 nel trattamento delle coliche infantili. 46 su lattanti reclutati, con diagnosi di colica infantile secondo i criteri di Wessel, hanno completato lo studio. Tutti i lattanti nati a termine, di età compresa tra e 16 settimane, allattati esclusivamente al seno, non in terapia con antibiotici o probiotici nei 7 giorni precedenti I'arruolamento, senza riscontro di patologie GI, sono stati randomizzati ad assumere (1 CFU/die) o placebo per 1 giorni. Nei giorni e 1 sono stati raccolti i campioni di feci poi analizzati con il metodo FISH. Risultati. 46 pazienti hanno completato lo studio ( nel gruppo e 1 nel gruppo placebo). Al momento dell'inclusione (giorno ) il tempo medio di pianto giornaliero era di 37 minuti (6 ore e 17 minuti) nel gruppo vs 3 minuti ( ore) nel gruppo placebo. Dopo 7 giorni di supplementazione, il tempo medio di pianto è diminuito del 74% nel gruppo rispetto al 3% nel gruppo placebo. Al termine dello studio (giorno 1) la differenza fra i due gruppi è stata altamente significativa (3 minuti nel gruppo vs 9 minuti nel gruppo placebo). Durante lo studio è stato osservato nel gruppo, un significativo aumento dei lattobacilli fecali (p=.) ed una riduzione dell E. coli e dell ammoniaca nelle feci (p=.1). Conclusione. La somministrazione di DSM 1793 a infanti con coliche gassose è ben tollerata e migliora i sintomi comparata con il placebo e questo effetto può essere dovuto ai cambiamenti indotti nel microbiota fecale, particolarmente dell E. coli Durata media giornaliera del pianto (minuti) 4 3 3 1 1 37 3 1 9 Lattanti colitici p =.17 p =. p =.99 p =. 7 14 1 Giorni di trattamento 1 6 (n = 46) (n = ) (n = 1) 9 3 Responders % 1 9 7 6 4 3 1 96% 96% % 71% 6% 3% Giorno 7 Giorno 14 Giorno 1 Giorni di trattamento F. Savino, L. Cordisco, V. Tarasco, E. Palumeri, R. Calabrese, R. Oggero, S. Roos, D. Matteuzzi. DSM 1793 in infantile colic: randomized, double-blind placebo controller trial. Pediatric, published on line Aug 16,1. 1

Rigurgito infantile Il reflusso gastroesofageo (GER) è molto comune durante l'infanzia e spesso si manifesta con episodi di rigurgito e vomito. La frequenza del rigurgito può variare molto e uno dei fattori principali è l'età del bambino. Il reflusso può essere determinato da una serie di fattori che coinvolgono alterazioni del sistema nervoso esofageo, gastrico ed enterico. Il rilasciamento transitorio dello sfintere esofageo inferiore sembra essere il fattore cardine, attivato dalla distensione gastrica attraverso i recettori specifici dello stomaco. Invece il ruolo delle alterazioni dello svuotamento gastrico sembra essere ancora controverso. È stato dimostrato che il rigurgito può essere associato ad alterata accomodazione e/o alterata motilità antrale. F. Indrio et al. avevano in precedenza dimostrato che L. reuteri somministrato a neonati pretermine alimentati con formula induceva una significativa diminuzione dei casi di rigurgito e della frequenza media del pianto giornaliero 13 rispetto al placebo, modulando le dimensioni dell'area antrale. 17 In questo lavoro F. Idrio et al. hanno valutato se, in lattanti con rigurgito funzionale, fosse in grado di agire sulle dimensioni dell'area antrale e se a questo fosse associata una riduzione degli episodi di rigurgito. 4 infanti alimentati con formula ed affetti da rigurgito sono stati randomizzati per assumere DSM 1793 ad una dose di 1 CFU al giorno o placebo per 3 giorni. Gli episodi di rigurgito sono stati registrati dai genitori ogni giorno. Il tempo di svuotamento gastrico è stato registrato con ecografia gastrica in tempo reale alla baseline ed alla fine dello studio. 1 infanti senza rigurgito sono stati arruolati per comparare i parametri antropometrici e fisiologici prima dell intervento dietetico. Risultati Trenta-quattro infanti hanno completato lo studio (19 con e 1 con placebo). Alla baseline, l intero gruppo di lattanti era simile al gruppo di controllo per quanto riguardava i dati antropometrici e fisiologici. L area antrale media a digiuno è stata significativamente ridotta, (P=.1), il delta percentuale di svuotamento gastrico è stato significativamente aumentato (P =.1) e la media degli episodi giornalieri di rigurgito si è ridotta (P <.1) nel gruppo rispetto al gruppo placebo. Nell intero gruppo, la frequenza del rigurgito e l area antrale hanno mostrato una correlazione positiva (r=.3, P =.4). Conclusioni Nei lattanti con GER funzionale, DSM 1793 riduce dilatazione gastrica ed accelera lo svuotamento gastrico. Inoltre, questo ceppo probiotico sembra diminuire la frequenza del rigurgito. Area antrale a digiuno Svuotamento gastrico Area antrale a digiuno/rigurgiti % 4 cm 7 p=.4 cm 6 6 Area antrale 4 3 1 p=.1 - p=.1 Area antrale 4 3 L.reuteri -4 L.reuteri 1 1 3 4 6 Numero di rigurgiti Flavia Indrio, Giuseppe Riezzo, Francesco Raimondi, Massimo Bisceglia, Antonia Filannino, Luciano Cavallo and Ruggiero Francavilla. accelerates gastric emptying and improves regurgitation in infants. Eur J Clin Invest 1. 11

Stipsi funzionale Il razionale d uso dei probiotici nel trattamento della stipsi è basato sulla disbiosi del microbiota intestinale in pazienti con stipsi funzionale cronica. Le feci dei bambini affetti da stipsi mostrano un alterato microbiota, caratterizzato da un elevata colonizzazione di Clostri che non è presente nei bambini sani. Inoltre i lattobacilli ed i bifidobatteri migliorano la motilità intestinale attraverso la produzione di acido lattico ed acido acetico che abbassano il ph nel colon. Un basso ph aumenta la peristalsi del colon e di conseguenza diminuisce il tempo di transito che può risultare utile nel trattamento della stipsi. 1 In questo studio in doppio-cieco randomizzato, contro placebo, sono stati valutati gli effetti benefici di DSM 1793 in infanti con stipsi funzionale cronica. 44 infanti con stipsi funzionale cronica, di almeno 6 mesi di età (media ± SD,.±.4 SD; maschi/femmine, 4/) sono stati randomizzati in gruppi: Gruppo A (n = ) trattato con e Gruppo B (n = ) trattato con identico placebo. Parametri primari valutati: frequenza di movimenti intestinali per settimana, consistenza delle feci e la presenza di episodi di pianto inconsolabile, registrati su una scheda giornaliera dai genitori. Risultati Gli infanti trattati con hanno manifestato una frequenza significativamente più alta di movimenti intestinali di quelli trattati con placebo alla settimana (P =.4), 4 settimana (P =.) e settimana (P =.7). Nel gruppo, la consistenza delle feci è risultata dura in 19 infanti (6.4%) alla baseline, in 11 infanti (%) alla settimana, ed in 4 infanti (1.%) alla 4 e settimana. Comunque non c è stata differenza significativa fra i gruppi L. reuteri e placebo sulla consistenza delle feci in tutte le settimane (P =.63, settimana; P =.3, 4 settimana; P =.4, settimana). Similmente non c è stata alcuna differenza statisticamente significativa fra i due gruppi nella presenza di episodi di pianto inconsolabile. Non sono stati riportati effetti avversi. Conclusioni La somministrazione di DSM 1793 in infanti con stipsi cronica ha un effetto positivo sulla frequenza dei movimenti intestinali, anche quando non c'è un miglioramento della consistenza delle feci e degli episodi di pianto inconsolabile. Per il loro profilo di sicurezza, i probiotici possono essere una scelta attraente nel trattamento della stipsi funzionale. Movimenti intestinali 1- MI/settimana 3-4 MI/settimana -7 MI/settimana N di soggetti p=.4 p=. p=.7 Settimana Settimana Settimana 4 Settimana Paola Coccorullo, MD, Caterina Strisciuglio, MD, Massimo Martinelli, MD, Erasmo Miele, MD, Luigi Greco, MD, and Annamaria Staiano, MD. (DSM 1793) in Infants with Functional Chronic Constipation: A Double-Blind, Randomized, -Controlled Study. J Pediatr 1 1