IL PERCORSO DELLO STEMI NEL 2014 Nuovi farmaci anti-trombotici Michele Romano U.O. di Cardiologia Azienda Ospedaliera Carlo Poma Mantova
Nuovi farmaci anti-trombotici
San Gennaro: il mistero della liquefazione del sangue
Cascata emocoagulativa
Cascata emocoagulativa: fase di amplificazione Il complesso FXa-FVa converte la protrombina in trombina Attivazione di FVIII, FV, FXI e pastrine FXIa converte FIX in FIXa Piastrine attivate legano FVa e il complesso FVIIIa-FIXa Aggregazione piastrinica
Cascata emocoagulativa: fase di propagazione Eparina NF Eparina BPM + Antitrombina III Fondap arinux Bivalirudina Il complesso FVIIIa-FIXa attiva FX sulle piastrine FXa e FVa aumentano la conversione di protrombina in trombina Attivazione del fibrinogeno in fibrina Formazione del coagulo stabile
Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Activated Platelet Alle altre piastrine Recettore P2Y12 Aspirina Anti GPIIb IIIa Attivazione Recettore Gp IIb/IIIa per il fibrinogeno TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor. Degranulazione COX Trombina Serotonina Epinefrina Collagene Agonisti piastrinici ADP ATP serotonina calcio magnesio
Acido acetilsalicilico Inibizione della Ciclossigenasi-1 (Cox-1) dose dipendente Inibizione della sintesi di tromboxano A2 (TxA2) Ridotta attivazione dei recettori GP IIb IIIa Inibizione della aggregazione piastrinica (effettiva solo se la sintesi del TXA2 è inibita al 90%) SCA NSTEMI: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari 46% di riduzione di infarto, stroke e morte vascolare SCA STEMI: 23% di riduzione di mortalità a 30 giorni rispetto a placebo (ISIS-2)
Farmaco Struttura Profar maco Legame Emivita Steadystate Picco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommminis trazione Clopidogrel (Plavix) Tienopiri dina Si con un metabo lita attivo Irreversibile 6-8 ore 3-7 giorni 4 ore Orale 600 mg bolo 75 mg /die
Tienopiridine Profarmaci Metabolismo epatico e intestinale da diversi isoenzimi del CYP450 Metaboliti attivi legano covalentemente il recettore piastrinico P2Y12 Inibizione irreversibile delle piastrine
CURE: End Point Primario: Morte Cardiovasculare/ Infarto Miocardico/Stroke 11.4% (N=719) 0.14 Cumulative Hazard Rate 0.12 20% RRR Placebo + Aspirina* 9.3% (N=582) 0.10 0.08 Clopidogrel + Aspirina* 0.06 95% CI 0.80 (0.72-0.90) p=0.00009 0.04 * In associazione alla terapia standard 0.02 0.00 0 3 6 9 12 Mesi di Follow-up CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativon CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502
Cumulative Hazard Rate End point Composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente del vaso target 0.08 N=2658 Placebo + aspirina* 6.4% (N=86) 0.06 30% RRR 4.5% 0.04 Clopidogrel + aspirina* 0.02 (N=59) 95% CI 0.70 (0.56-1.00) p=0.03 * In associazione alla terapia standard 0.0 0 5 PCI= angioplastica coronarica percutanea CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR=Riduzione del Rischio Relativo 10 15 20 25 30 Giorni di follow-up Mehta SR Lancet 2001;358:527-533
End point Composito di morte cardiovascolare o infarto miocardico dalla randomizzazione alla fine del follow-up Cumulative Hazard Rate 0.15 12.6% Placebo + Aspirina* N=2658 (N=169) 31% RRR 8.8% 0.10 (N=116) Clopidogrel + Aspirina* 0.05 * In associazione alla terapia standard 95% CI 0.69 (0.54-0.87) p=0.002 0.0 0 100 PCI=Angioplastica coronarica percutanea; CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativo 200 300 400 Giorni di Follow-up Mehta SR Lancet 2001;358:527-533
3.0 RR 1.31 95% CI (1.01-1.70) RR 1.48 95% CI (1.10-1.99) 2.5 Percent 2.0% 2.0 1.7% 1.5% 1.5 Placebo N=6303 Clopidogrel N=6259 1.1% 1.0 0.5 0 30 giorni dopo randomizzazone CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RR=Relative risk > 30 giorni dopo randomizzazione CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502
Farmaco Struttura Profar maco Legame Emivita Steadystate Picco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommminis trazione Prasugrel (Effient) Tienopiri dina Si con un metabo lita attivo Irreversibile 8 ore 2-4 giorni 2 ore Orale 60 mg bolo 10 mg /die
Curva di Kaplan Meier degli end point primari di efficacia e sicurezza durante tutto il follow-up
End point di efficacia a 15 mesi
End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi
End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi
Farmaco Struttura Profar maco Legame Emivita Steadystate Picco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommminis trazione Ticagrelor Pirimidina Analogo di ATP No Reversibile 6-12 ore 2-3 giorni 2 ore Orale 180 mg bolo 90 mg x 2 /die
Inicidenza cumulativa degli end point primari End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e Stroke 11,7% 9,8% RR 16% HR 0,84 (95% CI 0,77-0,92) p=0,0003 mesi
Incidenza cumulativa dei sanguinamenti maggiori End point: tempo al primo sanguinamento maggiore 11,58% 11,20% HR 1,04 (95% CI 0,95-1,13) p= 0,434 mesi
Antitrombotici Inibitori indiretti della trombina: eparine Non frazionata A basso peso molecolare Inibitori del fattore X Fondaparinux Inibitori diretti della trombina Bivalirudina
Eparina non frazionata Miscela di mucopolisaccaridi a diverso peso molecolare Legame indiretto con la trombina attraverso l antitrombina III Elevato legame con le proteine plasmatiche Azione anticoagulante non prevedibile Monitoraggio dell APTT Maggiore rischio emorragico Eparina a basso peso molecolare Polisaccaridi a peso molecolare minore e più costante 20-50% può legare la trombina Azione anticoagulante più prevedibile Non necessita di monitoraggio Minore rischio emorragico
Pentasaccaride Attivatore della antitrombina Inattivatore indiretto selettivo del fattore X Rapporto dose/risposta lineare Attività anticoagulante prevedibile
End Point primario:morte infarto o ischemia refrattaria a 9 giorni P= 0,007 per Non inferiorità
End Point primario: Morte a 180 giorni
Sanguinamenti maggiori a 9 giorni
Legame diretto alla trombina libera o legata Altamente selettivi e specifici Blocco degli effetti procoagulanti della trombina Conversione di fibrinogeno in fibrina Attivazione delle piastrine Attivazione fattori V, VIII e XI procoagulanti Risposta anticoagulante prevedibile non necessita di titolazione per: Assenza di legame alle proteine Scarsa interazione con farmaci o alimenti
ACUITY Endpoint composito di ischemia Cumulative Events (%) 15 Estimate 7.3% (log rank) UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) 10 P Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 7.7% 0.37 Bivalirudin alone (N=4612) 7.8% 0.30 5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Giorni di Randomizzazione Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.
ACUITY Endpoint sanguinamenti maggiori Cumulative Events (%) 15 Estimate UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) Bivalirudin alone (N=4612) 10 P 5.7% (log rank) 5.3% 0.41 3.0% <0.0001 5 0 0 5 10 15 20 25 Giorni di Randomizzazione Stone GW, McLaurin BT. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16. 30 35
Conclusioni I nuovi antipiastrinici presentano maggiore efficacia antischemica ma anche maggiore rischio di sanguinamenti I nuovi antitrombotici presentano non inferiorità antischemica ma minore rischio di sanguinamenti Il loro impiego nelle SCA deve pertanto essere guidato da: rapporto tra rischio ischemico e rischio emorragico del paziente tipo di trattamento o di procedura che si intende effettuare per giungere al massimo beneficio clinico per ciascun paziente