Sintesi Asimmetrica 2

CONTENTS 1. Sintesi asimmetrica 2. Chimica del Pd (C-C coupling) 3. Chimica di Zolfo e Fosforo 4. Chimica Combinatoriale (ed SPS) 5. Fluidi supercritici (SFE) 6. Microonde in sintesi organica 7. Polimeri 8. Pesticidi e molecole tossiche 1

obiettivo Studio dell insieme delle tecniche e delle strategie sintetiche utili alla formazione di molecole chirali. 3

L'universo è asimmetrico e sono persuaso che la vita, così come noi la conosciamo, è il risultato diretto dell'asimmetria dell'universo, oppure una sua diretta conseguenza. - Louis Pasteur 4

Il fenomeno della chiralità 5

La chiralità a livello molecolare 7

Ad eccezione della rotazione ottica, gli enantiomeri hanno identiche proprietà chimiche e fisiche in assenza di un influenza chirale esterna. 8

Le notazioni stereochimiche (cose da ricordare) configurazione relativa (gliceraldeide) configurazione assoluta (CIP s rules) Configura zioni segno della rotazione 9

Molecola asimmetrica e dissimmetrica Una molecola con un solo C (o altro atomo) chirale si dice asimmetrica. Una molecola priva di elementi di simmetria ma senza atomi chirali si dice dissimmetrica. Le molecole asimmetriche e quelle dissimmetriche esistono come enantiomeri, cioè come immagini speculari non sovrapponibili. 14

Tipologie di chiralità: centrale, assiale, planare ed elicoidale 1. Chiralità centrale Le molecole centralmente chirali sono quelle che devono la loro chiralità alla disposizione attorno ad un centro stereogenico. Le molecole chirali classiche sono quelle con centri chirali tetracoordinati. I più familiari sono quelli al carbonio. 2. Chiralità assiale Le molecole assialmente chirali sono quelle che devono la loro chiralità alla disposizione attorno ad un asse stereogenico. 3. Chiralità planare Le molecole planarmente chirali sono quelle che devono la loro chiralità alla disposizione attorno ad un piano stereogenico. 4. Chiralità elicoidale Le molecole che possiedono una struttura elicoidale che può essere destrorsa o sinistrorsa. 15

1. Chiralità centrale molecole con centro chirale tetracoordinato diverso dal carbonio 16

molecole con centro chirale tricoordinato 17

ESOMEPRAZOLO (antiulcera) Ciclofosfammide (chemioterapico) 18

2. Chiralità assiale Questi composti appaiano come tetraedri espansi, in cui non è necessario avere i quattro ipotetici sostituenti diversi tra loro. E invece sufficiente che lo sia ciascuna coppia in ognuna delle estremità. Tipici esempi sono i diarili, gli spirani e gli alleni. 19

Chiralità assiale: configurazioni (ar) ed (as). L assegnazione della configurazione nei composti a chiralità assiale è fatta attraverso i descrittori (ar) ed (as) con una convenzione derivata da quella di Cahn, Ingold e Prelog, secondo la quale, osservando la molecola lungo l asse chirale, i gruppi più vicini precedono quelli più lontani. Se i tre gruppi a proprietà maggiore sono disposti in senso orario, allora la configurazione è (ar). Altrimenti, la configurazione è (as). Il prefisso a (comunque facoltativo) specifica che si tratta di chiralità assiale. Le proiezioni dei composti lungo l asse chirale danno luogo alla stessa configurazione, indipendentemente dal lato di osservazione. configurazioni (P) ed (M) Alternativamente, le molecole con assi chirali possono essere anche viste come eliche, e allora le loro configurazioni possono essere definite rispettivamente come (P) o (M). Il primo simbolo sta per plus, e indica il movimento destrogiro che bisogna compiere qualora per andare dal sostituente vicino a maggior priorita (1) a quello lontano a maggior priorita (3) bisogna compiere una rotazione oraria, come nell esempio dell (S)-BINOL. Viceversa, il simbolo (M) denota che lo stesso movimento deve essere compiuto in rotazione levogira. 20

3. Chiralità planare Per presentare chiralità planare un composto deve possedere un piano definito da atomi appartenenti alla molecola (piano chirale) e almeno un altro sostituente al di fuori di questo. Tipici composti con chiralità planare presentano due anelli non coplanari sostituiti in modo asimmetrico con rotazione impedita lungo l asse che li collega. Anche per questi composti sono definiti con descrittori (pr) e (ps) in analogia a quelli della chiralità assiale, ma la procedura è assai più complessa. 21

4. Chiralità elicoidale Elicità è un caso speciale di chiralità in cui molecole sono a forma di spirale destra o sinistra come una vite o una scala a chiocciola. Le configurazioni si indicano con M e P, rispettivamente, secondo la direzione elicoidale. Visto dalla parte superiore dell'asse, un'elica che avanza in senso orario viene definita P, mentre un orientamento in senso antiorario è definito M. Configurazione P Configurazione M 22

Pseudochiralità. Un sistema Cabcd è chiamato «centro pseudochirale» quando a/b sono una coppia di gruppi enantiomeri, mentre c/d sono differenti da a/b e differenti tra loro. Molecole con centri pseudochirali possono essere achirali o chirali a seconda delle proprietà di c e d. Se questi ultimi sono entrambi achirali, allora l intera molecola è achirale. Se invece uno di essi (o entrambi) sono chirali, allora l intera molecola è chirale. Nell assegnare la configurazione occorre ricordare che il gruppo chirale con configurazione R ha priorità su quello S. I centri pseudochirali vengono designati con le lettere minuscole italiche r ed s. Un esempio è dato dai due prodotti di riduzione del D-ribosio e del D-xilosio, due composti achirali (forme meso) con i due carboni C3 pseudochirali con configurazione s ed r rispettivamente. S s R centri pseudochirali S r R 23

Se la sola differenza tra gli enantiomeri fosse la loro rotazione ottica, l intera area della sintesi asimmetrica sarebbe relegata ad una mera curiosità scientifica. Il mondo attorno a noi è chirale e l attività biologica di migliaia di molecole è invece strettamente legata alla loro chiralità. 24

Chiralità e sapori dolce amaro Aspartame (dolcificante artificiale) amaro amaro 26

Attività farmacologica: diverso comportamento degli enantiomeri (-)-Propanololo (b-bloccante, ipertensione, angina) (+)-Propanololo (contraccettivo) (-)-Levorfanolo (Alcaloide, narcotico 5 volte più attivo della morfina) (+)-Levorfanolo (soppressore della tosse) 27

Importanza della purezza stereochimica: il caso Talidomide Fu una delle più sciagurate dimostrazioni dell'importanza della stereochimica. Il talidomide è un farmaco, preparato per la prima volta nel 1957 in Germania (distribuito dalla società farmaceutica tedesca Grünenthal con il nome commerciale di Contergan), prescritto per trattare la nausea mattutina delle donne in stato di gravidanza. Il farmaco fu però scoperto essere causa di focomelia (lett. arto da foca) nei bambini appena nati. Si scoprì che uno dei due stereisomeri (l R) era un sedativo ed antiemetico, mentre l'altro (l S) era responsabile di seri danni genetici nei feti (potente teratogeno). teratogeno Sedativo, antiemetico A causa della somministrazione del principio attivo come miscela racemica, si calcola che un numero di bambini compreso tra 8.000 e 12.000 siano nati con gravi malformazioni. Di questi circa 5.000 sono sopravvissuti oltre l infanzia. Risulta evidente che il controllo della stereochimica di molecole chirali è un punto di centrale importanza per le industrie alimentari e farmaceutiche. La necessità di ottenere prodotti enantio-puri ha determinato un crescente interesse scientifico verso la sintesi asimmetrica. 29

Gruppi e facce enantiotopici e diastereotopici Enantiomeri Ha ed Hb sono protoni enantiotopici Si face Facce enantiotopiche Re face 33

diastereoisomeri a ed b sono gruppi diastereotopici Esempio diastereoisomeri protoni diastereotopici 34

Ecccesso enantiomerico Un composto chirale è otticamente attivo solo se la quantità di un enantiomero è in eccesso rispetto all'altro. Misurare la composizione enantiomerica è molto importante nella sintesi asimmetrica, poiché serve a valutare l efficienza dell induzione chirale nelle reazioni asimmetriche ed anche nelle risoluzioni racemiche. La composizione enantiomerica di un campione può essere descritta dal cosiddetto eccesso enantiomerico (ee), che descrive l'eccesso di un enantiomero rispetto all'altro: dove [R] e [S] sono le concentrazioni degli enantiomeri R ed S. Ad esempio, se l ee è del 60% vuol dire che nella miscela un enantiomero eccede del 60% la miscela racemica (40%) e quindi la composizione sarà data dall 80% di quell enantiomero e dal 20% dell altro. Corrispondentemente, la composizione diastereoisomeroica di un campione può essere descritta dall eccesso diastereoisomero (de), che si riferisce all eccesso di un diastereoisomero sull'altro. 35

Determinazione dell eccesso enantiomerico Due strategie sono essenzialmente usate per determinare l ee. I metodi diretti, che si applicano direttamente alla molecola originale, e quelli della derivatizzazione. 1. I metodi diretti che si sono dimostrati più affidabili sono essenzialmente basati sulla cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) e sulla gascromatografia (GC) su una colonna chirale. A questi si devono aggiungere l NMR in presenza di reagenti di shift chirali ed anche il metodo ottico (polarimetrico). 2. La derivatizzazione consiste nel convertire la miscela di enantioneri in esame con un reagente chirale per dare prodotti diastereomerici, che abbiano differenze nelle proprietà fisiche facilmente rilevabili. Se si usa un agente di derivatizzazione, è necessario garantire che la reazione con la miscela in oggetto sia quantitativa. L'agente di derivatizzazione stesso deve essere enantiomericamente puro, e nessuna epimerizzazione deve avvenire durante l'intero processo di analisi.

Determinazione dell eccesso enantiomerico con il metodo ottico (polarimetrico) Uno dei termini per descrivere la composizione enantiomerica di una miscela è la purezza ottica. Essa si riferisce al rapporto tra la rotazione specifica osservata per la miscela e quella massima dell enantiomero puro. In teoria purezza ottica ed eccesso enantiomerico coincidono e perciò per qualsiasi composto per cui la rotazione dell enantiomero puro è nota, il valore dell eccesso enantiomerico può essere determinato direttamente dalla rotazione ottica osservata. Ad esempio, se la rotazione specifica della miscela è di 30 e quella dell enantiomero puro è di 50, la purezza ottica e l eccesso enantiomerico saranno immediatamente ricavabili: (30 / 50) x 100 = 60% (ee) Questo è anche il metodo più classico e più veloce per determinare l ee, ma è anche quello che soffre dei maggior numero di errori. Questo metodo, infatti, può essere usato solo quando le letture sono prese accuratamente con un campione omogeneo in condizioni specifiche.

Svantaggi del metodo polarimetrico 1. E necessario che sia nota con certezza la rotazione ottica dell enantiomero puro. 2. Campioni con bassi valori di rotazione ottica richiedono grandi quantità di sostanza per avere una rotazione misurabile con basso errore. 3. Il campione deve essere omogeneo, privo di tracce di impurezze chirali, ed isolato dalla miscela di reazione senza che avvengano arricchimenti enantiomerici accidentali. 4. Se il campione viene purificato per cristallizzazione può avere una purezza ottica diversa (una purificazione cromatografica o per distillazione è preferibile) 5. La rotazione ottica è sensibile alla temperatura ed alla concentrazione (comportamento non lineare). Si stima che gli errori dovuti a questi effetti combinati possono arrivare almeno al ±4%. 38

Determinazione dell e.e. con altri metodi Metodi cromatografici Gas cromatografia HPLC Fasi stazionarie chirali (ammidi, ciclodestrine, complessi metallici con leganti chirali, etc.) (errori < 0,1%) Metodi spettroscopici NMR Agenti derivatizzanti chirali Agenti solvatanti chirali Reagenti di shift e.e.(%) = [R] - [S] [R] + [S] x 100 dove le concentrazioni [S] ed [R] sono direttamente correlabili alle aree dei picchi cromatografici o NMR 39

Metodi cromatografici: Fasi stazionarie chirali 1. Gascromatografia Principalmente ammidi e complessi metallici con leganti chirali 2. HPLC Principalmente composti chirali contenenti gruppi arilici e/o ciclodestrine. La silice è il principale supporto. 40

Esempio di metodo cromatografico: miscela racemica 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 r.t. (min) miscela arricchita e.e.(%) = A R - A S x 100 A R + A S = 132.547-25.350 132.547 + 25.350 x 100 = 67,9% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 A R = 132.547 A S = 25.350 r.t. (min) 41

Metodi spettroscopici: NMR 1. Agenti derivatizzanti chirali Trasformano chimicamente la miscela di enantiomeri in diastereoisomeri (diverso chemical shift) acidi di Mosher (per gli alcoli) 2. Agenti solvatanti chirali Il metodo si basa sulle interazioni diastereoisomeriche tra il substrato ed un agente risolvente chirale (che può essere anche il solvente in cui si esegue lo spettro NMR). 3. Reagenti di shift I complessi di alcuni lantanidi possono servire come deboli acidi di Lewis. In solventi polari (ad esempio, CDCl 3, CCl 4 o CS 2 ) tali sali paramagnetici sono in grado di legare basi di Lewis come ammidi, ammine, esteri, chetoni, e solfossidi. Come risultato, protoni, atomi di carbonio, e altri nuclei sono solitamente deschermati rispetto alle loro posizioni nei substrati non complessati. Se il lantanide porta leganti chirali (es. derivati della canfora) si formeranno complessi diastereomerici con chemical shifts diversi per i due enantiomeri coordinati al lantanide. 42

Reazioni stereospecifiche e stereoselettive Reazioni stereospecifiche Reazioni nelle quali la stereochimica del/i reagente determina quella del/i prodotto/i. Esempi: Sostituzioni S N 2 Eliminazioni E 2 43

Reazioni stereoselettive Reazioni nelle quali un particolare stereoisomero del prodotto è formato in maniera predominante perché nel meccanismo della reazione lo stadio che porta a quello stereoisomero è più favorito di quelli che portano agli altri stereoisomeri. Esempi E 1 alchene più stabile Attacco nucleofilo sui chetoni ciclici: nucleofili piccoli attaccano assialmente, quelli grandi equatorialmente 44

Strategie di ottenimento di una sostanza enantiomericamente pura Le strategie finora adottate dall industria per la manifattura di composti enantiomericamente ricchi e/o enantiomericamente puri (ee 99%) sono essenzialmente tre: 1. Risoluzione di una miscela racemica 2. Chiral pool approach 3. Sintesi Asimmetrica 45

Risoluzione di una miscela racemica La risoluzione della miscela di enantioneri, ottenuta attraverso tecniche di sintesi classica non enantioselettiva, è tuttora utilizzata dall industria per la produzione del 50% di farmaci enantioricchi. La risoluzione di una miscela racemica è una strategia spesso molto laboriosa e prevede, su base teorica, la perdita di almeno il 50% del materiale di partenza. La risoluzione di una miscela racemica può essere effettuata secondo le seguenti strategie: Spontanea Chimica Inclusione Cromatografica Enzimatica 46

Risoluzione Spontanea di un conglomerato racemico Il conglomerato racemico è una miscela meccanica equimolare di cristalli, ciascuno dei quali contiene solamente uno dei due enantiomeri presenti in un racemo. La sua formazione si ottiene per cristallizzazione di un racemo, processo definito risoluzione spontanea e che permette di ottenere gli enantiomeri puri o quasi puri dal conglomerato tramite separazione. (1848) conglomerato racemico soluzione (±) p.to eutettico 47

Risoluzione Chimica E la strategia più classica basata sulla formazione dei diastereoisomeri. a tale strategia appartiene ad esempio il classico metodo dei dali diastereomerici. In pratica, la miscela di enantiomeri viene trasformata in una miscela di diastereoisomeri per reazione con un reagente chirale. I due prodotti della reazione (R,R) e (S,R) non sono enantiomeri, ma diastereoisomeri e posseggono proprietà chimico-fisiche diverse, ad esempio: diversa solubilità nei solventi (possono quindi essere separati per cristallizzazione frazionata) o diversa forma fisica (uno dei due diastereoisomeri può essere un liquido e l'altro un solido cristallino). Dopo averli separati, viene eseguita una reazione che ripristina i composti iniziali, che saranno quindi enantiomeri puri. Perché il processo possa essere applicato è necessario che la reazione fra A e B sia reversibile e che il componente B (detto agente risolvente) abbia un elevatissimo grado di purezza ottica. 48

Risoluzione Chimica: risoluzione di acidi agenti risolventi: ALCALOIDI (enantiomericamente puri) 49

Risoluzione Chimica: Risoluzione di basi agente risolvente 50

Risoluzione Chimica: Risoluzione di amminoacidi Data la doppia natura acido/base, gli amminoacidi si risolvono attraverso gli acil derivati. Ad esempio, la (-)-alanina viene risolta dalla miscela racemica trattando il suo benzoil derivato con brucina. La (+)-alanina viene risolta con la stricnina. Gli a.a. acidi, invece vengono risolti con gli a.a. basici. Ad esempio, la acido (±) glutammico viene risolto industrialmente con la (+)-lisina. brucina risoluzione (-)-alanina 51

Risoluzione Chimica: Risoluzione di alcoli OH 52

Risoluzione Chimica: Risoluzione di composti carbonilici La risoluzione di questi composti con agenti risolventi chirali passa attraverso la formazione di idrazoni e semicarbazidi. Il principale problema incontrato è la parziale racemizzazione, soprattutto se il centro chirale è in alfa al carbonile (enolizzazione). Alcuni metodi prevedono l uso di composti bisolfitici (che sono cristallini) oppure mediante la formazione di chetali chirali. Esempio di risoluzione di composti carbonilici attraverso i composti bisolfitici sali diastereomeri separazione ed idrolisi 53

Esempio di risoluzione di composti carbonilici attraverso i chetali chirali H 3 C CH 3 H 3 C CH3 H 3 C O H 3 C CH 3 HO OH H 3 C O O H 3 C O O + - H+ separazione H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 H 3 C O O H 3 C O O H + /H 2 O idrolisi H + /H 2 O H 3 C O H 3 C O 54

Risoluzione per inclusione I composti che possiedono soltanto gruppi funzionali poco reattivi (eteri, alcheni, etc.) o che sono del tutto privi di funzionalità (alcani), possono essere risolti solo con particolari tecniche. Una di queste è l inclusione. Alcune sostanze sono capaci di generare allo stato solido delle cavità chirali nelle quali possono adattarsi molecole chirali. E il caso del tri-o-timotide che esiste e cristallizza in due conformazioni enantiomorfe che somigliano ad eliche a tre pale di verso opposto. Opportunamente innescata, la cristallizzazione, forma un cristallo di un solo enantiomero con una sola delle due cavità enantiomorfe. Questi cristalli includono piccole molecole chirali. Un esempio, è dato dalla risoluzione del 2-Bromobutano. Altri composti di inclusione sono l urea, i criptandi, e le b- ciclodestrine. tri-o-timotide b-ciclodestrine 55

Risoluzione Cromatografica Dopo trattamento della miscela di enantiomeri con l agente risolvente, la miscela di diastereoisomeri può essere separata su colonna cromatografica. Per la separazione enantiomerica si sfrutta HPLC su fase stazionaria chirale. Di solito si usa cromatografia in fase inversa e come fasi stazionarie si usano derivati polisaccaridici (ciclodestrine) o proteninici (albumina). 56

Risoluzione Enzimatica E questa la procedura di gran lunga più utilizzata sia in ambito industriale che su scala di laboratorio. Rispetto agli altri due metodi ha il vantaggio che l enzima utilizzato per la risoluzione è un catalizzatore e quindi si recupera inalterato dopo il processo di risoluzione. Il processo di risoluzione mediante enzimi viene detto risoluzione cinetica. Gli enzimi sono chirali quindi interagiscono con i due enantiomeri in modo diverso (spesso reagiscono con uno solo dei due enantiomeri); ciò si traduce in una diversa velocità di reazione, molto veloce per uno, molto lenta (o praticamente nulla) per l'altro. Fra gli enzimi più utilizzati in processi di risoluzione cinetica sono le lipasi. Hanno le seguenti caratteristiche: Catalizzano l idrolisi e la sintesi di acilgliceroli Sono stabili in solventi organici Non richiedono cofattori Hanno bassa specificità di substrato Hanno elevata enantioselettività Viene qui di seguito indicata uno dei processi industriali per l ottenimento in forma enantiomericamente pura del naproxene, uno dei più venduti farmaci antiinfiammatori. La miscela racemica del naproxene viene esterificato con un alcol ROH e la miscela enantiomerica di esteri incubata con Lipasi da Candida cylindracea (CCL), che lascia inalterato l enantiomero S (quello che poi deve essere commercializzato sotto forma di acido) mentre idrolizza l estere R che viene ottenuto come acido. 57

Chiral Pool Approach Definito anche come approccio dei «Chironi», è uno dei possibili approcci sintetici per l ottenimento di sostanze enantiomericamente pure. La tecnica del chiral pool approach utilizza nella sintesi del prodotto desiderato building blocks chirali (precursori strutturalmente vicini al prodotto desiderato) derivati da prodotti naturali. Gli starting materials maggiormente utilizzati sono Carboidrati Amminoacidi Amminoalcoli Terpenoidi Idrossiacidi Alcaloidi Ammine chirali etc. sia perchè sono facilmente reperibili a basso costo e in forma enantiomericamente pura sia perchè si tratta di molecole multifunzionali che si prestano a molteplici elaborazioni sintetiche. La chiralità preesistente in tali molecole viene utilizzata per dirigere (per induzione asimmetrica) e predeterminare (attraverso processi stereospecifici) la chiralità del prodotto finale. Questa strategia è particolarmente utile se la molecola desiderata assomiglia molto a prodotti naturali enantiopuri facilmente disponibili. In caso contrario, si rende necessaria una sintesi lunga e tortuosa caratterizzata da molti steps sintetici con inevitabili cali di resa. I metodi di sintesi utilizzati nell approccio chiral pool sono l'uso di gruppi protettori per la trasformazione selettiva di un gruppo funzionale in presenza di altri e l interconversione dei gruppi funzionali (FGI). Ovviamente l uso dell approccio chiral pool è molto limitato in quanto il target di cui è richiesta la sintesi non facilmente ha un precursore naturale a partire dal quale progettare la sintesi 58

SINTESI ASIMMETRICHE Viene definita SINTESI ASIMMETRICA la conversione di un materiale di partenza achirale in un prodotto chirale enantiomericamente arricchito in un "intorno chirale". Perché la sintesi enantioselettiva (o enantiodifferenziante) possa avvenire nella reazione deve essere presente almeno un componente chirale (substrato, reagente, solvente etc.) che possa rendere l intono chirale ed «indurre asimmetria nel sito di reazione» attraverso stati di transizione diastereomerici. In genere il prodotto di partenza contiene un gruppo funzionale prochirale, di solito un gruppo planare (doppio legame, carbonile) che per addizione (elettrofila o nucleofila) può fornire un composto chirale. Attraverso la sintesi asimmetrica è possibile ottenere selettivamente uno dei due possibili enantiomeri. L efficienza di una sintesi asimmetrica viene misurata in termini di eccessi enantiomerici, che rappresentano le differenze fra le percentuali dei due enantiomeri. %ee = % R- % S dove R e S rappresentano genericamente due enantiomeri. Vengono considerati eccessi enantiomerici soddisfacenti quelli al di sopra dell 80% che comportano l ottenimento dell isomero desiderato con rese enantiomeriche superiori al 90%. Come detto sopra, per condurre una sintesi asimmetrica è necessario partire con almeno un componente chirale (senza chiralità non si può generare chiralità). Le varie possibilità sono le seguenti: REATTIVO CHIRALE SUBSTRATO CHIRALE AUSILIARO CHIRALE SOLVENTE CHIRALE CATALIZZATORE CHIRALE AGENTE SOLVATANTE CHIRALE RISOLUZIONE CINETICA 59

REATTIVO CHIRALE In questo primo approccio, un substrato prochirale S reagisce con un reagente chirale per formare un prodotto chirale P* enantiomericamente arricchito. R* S P* In assenza di un componente chirale i due possibili stati di transizione del processo che da un substrato prochirale porta a prodotti enantiomerici, sono a loro volta enantiomerici e quindi presentano la stessa energia. Di conseguenza, le Ea per la formazione dei due enantiomeri saranno uguali; i due enantiomeri si formeranno alla stessa velocità e quindi in eguali quantità. Si otterrà la miscela racemica. Il caso illustrato è l addizione nucleofila di un reattivo achirale (nel caso specifico l LiAlH 4 ) alle due facce enantiotopiche dell acetofenone. Nell evoluzione verso i due alcoli chirali si avranno due percorsi reciprocamente speculari e quindi caratterizzati dalla stessa energia. La riduzione dell acetofenone porterà necessariamente al 50% dell alcol R e al 50% dell alcol S. 60

Diverso è il caso in cui l agente riducente è chirale. In questo caso la chiralità del reagente stabilisce con quella che si sta generando nell evoluzione della reazione una relazione diastereoisomerica. In altre parole i due stati di transizione non sono enantiomerici, bensì diastereisomerici e quindi caratterizzati da differenti energie. I due processi, che portano ai due enantiomeri saranno caratterizzati da differenti Ea e quindi procederanno con differente velocità portando a miscele non equimolecolari dei due prodotti. 61

Considerazioni meccanicistiche Le reazioni enantio- o diastereo-differenzianti sono basate sulla cinetica di reazione. Maggiore è la differenza tra le costanti di velocità che portano agli stereoisomeri R ed S maggiore è il rapporto enantiomerico (o diastereomerico). Ciò dipende direttamente dalle energie di attivazione. Maggiore è la differenza tra le energie di attivazione, maggiore è il rapporto tra i due stereoisomeri. se E R < E S k R > k S La miscela sarà più ricca nell enantiomero R [P R *] > [P S *]

Per avere un elevata stereoselettività ci vogliono stati di transizione rigidi con molti contatti tra i partner di reazione I fattori che influenzano questi rapporti sono: - Distanza del centro chirale induttore - Effetti sterici - Effetti di chelazione - H-bonds - Interazioni elettrostatiche - Temperatura (bassa)

L esempio più classico è quello riguardante le due facce Re e Si di un chetone prochirale. Perché la reazione sia stereodifferenziante le due facce devono essere non-equivalenti. Ciò può avvenire in tre modi: 1. Deve esserci adiacente un centro stereogenico sul substrato che ingombra stericamente di più una faccia rispetto ad un altra. 2. La specie che attacca deve contenere un centro stereogenico che causa un interazione favorevole solo con una faccia. 3. Se né il substrato né il reagente contengono il centro chirale allora la stereodifferenziazione può essere affidata ad un catalizzatore chirale. 64

SUBSTRATO CHIRALE In questa strategia l induzione di chiralità avviene a livello intramolecolare da parte di un gruppo chirale presente nella molecola nelle immediate vicinanze del centro prochirale che subisce l attacco. Esempio Inconvenienti: necessità di un materiale di partenza enantiomericamente puro. Non viene formato un prodotto chirale partendo da uno achirale, ma semplicemente si addizione un nuovo centro stereogenico ad un substrato già enantiomericamente puro. 65

AUSILIARIO CHIRALE In questo approccio un gruppo chirale, detto ausiliario chirale, è introdotto opportunamente sul substrato con il preciso scopo di indurre chiralità sul centro prochirale. Una volta ottenuto, il diastereoisomero in eccesso, questo può essere liberato dall ausiliario chirale (dopo eventuale purificazione dall altro diastereomero) per dare il prodotto chirale finale. L ausiliare chirale è infine recuperato. Perché questa strategia risulti vantaggiosa l ausiliario chirale deve possedere i seguenti requisiti. Enantiomericamente puri Non costosi e disponibili in quantità Facilmente agganciabili al substrato Controllo della stereoselettività alto e prevedibile Facilità di purificazione del principale diastereoisomero Facilmente rimuovibile Facilmente separabile dal prodotto e recuperabile Esempio 66

SOLVENTE CHIRALE In questo approccio è il solvente chirale che induce la chiralità perché forma attraverso la solvatazione stati di transizione diastereomerici. Il metodo ha un impiego limitato a causa del costo del solvente chirale che deve essere usato in grandi quantità. CATALIZZATORE CHIRALE In questo caso l induzione asimmetrica avviene da parte di un catalizzatore chirale che complessa il substrato prochirale. Quindi un reagente anch esso achirale attacca il complesso ed avviene la reazione sotto il controllo del catalizzatore chirale. In questa categoria ricadono anche le reazioni enzimatiche. La soluzione ideale a tutti i problemi di sintesi asimmetrica! Il vantaggio è che sono richieste solo quantità catalitiche del mediatore chirale con ovvi vantaggi economici e pratici. Se il metodo è efficiente, il costo del catalizzatore può essere irrilevante in quanto se ne utilizza una quantità non stechiometrica, ma catalitica (di solito 0.1 eq). Un inconveniente è che anche in questo caso (come per il reagente chirale) i prodotti che si ottengono sono enantiomerici e quindi di difficile separazione se non sono ottenuti ab inizio con elevato e.e.. Anche se rappresenta una soluzione ideale, sono stati messi a punto finora sono pochi metodi di sintesi asimmetrica che risultano convenienti in termini di generalità di utilizzo ed efficienza. Alcuni di essi rappresentano dei veri e propri successi nello sviluppo della sintesi organica come ad esempio l epossidazione di Sharpless, l idrogenazione in catalisi omogenea etc. 67

AGENTE SOLVATANTE CHIRALE Un agente solvatante è una specie che presenta dei siti di coordinazione nei confronti di uno dei reattivi. Nell esempio mostrato di seguito la diammina chirale è in grado di chelare l enolato di stagno che rappresenta l agente nucleofilo della condensazione aldolica illustrata. L aldolo indicato è ottenuto con un eccesso enantiomerico del 75%. L agente solvatante chirale viene utilizzato in quantità stechiometrica, per cui il suo uso è poco conveniente in termini economici. Tuttavia, a differenza del reagente chirale, non viene consumato e quindi, almeno in teoria, si può recuperare alla fine della reazione. diammina chirale diammina chirale 68

RISOLUZIONE CINETICA (o DISTRUZIONE ENANTIOSELETTIVA) In questo approccio si distrugge chimicamente uno dei due enantiomeri della miscela racemica (lasciando inalterato l altro) facendolo reagire con un reagente chirale (in rapporto stechiometrico 1:2 col substrato) che discriminerà tra i due antipodi ottici. Lo svantaggio è che si ottiene al massimo il 50% di resa. Ad esempio, si può pensare di disidratare una miscela racemica di alcoli ad alcheni usando l acido 10-canforsolfonico come acido disidratante. Questo reagirà preferenzialmente con uno solo dei due alcoli enantiomeri lasciando l altro non reagito. Alternativamente si può pensare di ossidare la miscela racemica di alcoli con un ossidante chirale che sia in grado di discriminare tra i due enantiomeri. La risoluzione cinetica con enzimi è la più utilizzata. 69

Esempio di risoluzione cinetica di un aloidrina per eliminazione a dare l epossido con una base chirale. 70

possiamo dunque concludere che il centro chirale che induce l enantioselettività del processo può trovarsi ovunque nel sistema reattivo. In ogni caso è necessario che si determini la formazione di stati di transizione diastereomerici contraddistinti da valori diversi di energia 71

Modelli per prevedere la stereoselettività Addizione nucleofila al carbonile: modelli di Cram e di Felkin-Anh Addizione nucleofila al carbonile con un centro chirale in alfa Modello di Cram la conformazione di minima energia vede il carbonile tra i gruppi small (S) e medium (M), mentre il gruppo large (L) è antiperiplanare. L attacco del nucleofilo avviene dalla faccia vicina al gruppo small. Se si parte da una miscela racemica nel chetone di partenza si otterrà una miscela racemica di diastereomeri. 72

modello di Felkin-Anh I conformeri più stabili su cui avviene l attacco del nucleofilo sono quelli che vedono il gruppo più grande perpendicolare al carbonile tutte le possibili conformazioni sfalsate 73

Faccia Si Faccia Re Addotto favorito 74

L angolo di attacco del nucleofilo sul carbonile è di 107 (angolo di Bürgi-Dünitz) 75

Esempio su un chetone addotto anti (favorito) addotto syn (sfavorito) La diasteroselettività (rapporto syn/anti) sarà tanto maggiore quanto più grande sarà la differenza nelle dimensioni dei gruppi sul centro chirale, compreso anche il gruppo legato al carbonile. 76

Effetto di un atomo elettronegativo in alfa: aumenta fortemente la selettività La conformazione con il gruppo L a 90 diventa ancora più favorita quando c è un gruppo elettronattrattore X Esempio addotto anti 77

Effetto della chelazione: inversione della selettività addotto syn Esempi sull effetto della chelazione

Ricapitolando sull attacco nucleofilo al carbonile 79

Esempi di sintesi asimmetrica 80

1. Metodo SAMP, RAMP idrazoni: sostituzione elettrofila in alfa ad un gruppo carbonile Reazione generale (idrazina chirale come ausiliario) (idrazone chirale) 81

I due ausiliari chirali SAMP e RAMP S AMP R AMP AMP = 1-ammino-2- metossimetilpirrolidina

Metodo SAMP, RAMP idrazoni. Esempio #1 83

Metodo SAMP, RAMP idrazoni. Esempio #2 84

Metodo SAMP, RAMP idrazoni. Sommario alchilazioni in alfa 85

Metodo SAMP, RAMP idrazoni. Esempio #3. Addizione di Michael 86

Metodo SAMP, RAMP idrazoni. Sintesi di ammine chirali in alfa e/o beta 87

2. Metodo delle 2-ossazoline di Meyers sintesi enantioselettiva di acidi acetici alfa-alchilati 2. R X 1. LDA (1S,2S)-2-ammino-3-metossi- 1-fenilpropan-1-olo 2-ossazolina di Meyers 88

Il metodo si basa sui seguenti fattori: 1. Facilità di formazione ed idrolisi delle 2-ossazoline 2. Acidità degli idrogeni in alfa 3. Stabilità verso i litio derivati

Reazione generale Interazione sterica Attacco favorito dalla faccia superiore dell isomero (E) 90

Se parto dall acido acetico ottengo l ossazolina chirale su cui posso introdurre due gruppi alchlici in sequenza e a seconda dell ordine di introduzione potrò ottenere i due enantiomeri. 91

Metodo delle 2-ossazoline di Meyers. Esempio 92

Metodo delle 2-ossazoline di Meyers. Trasformazioni 93

3. Idrogenazioni asimmetriche Una delle metodologie più studiate è la riduzione enantioselettiva in presenza di un catalizzatore chirale. Il metodo funziona molto meglio per il doppio legame C=C che non per la riduzione del carbonile. Il principio è molto semplice: il catalizzatore seleziona una singola faccia enantiotopica e addiziona idrogeno sul doppio legame. E opportuna la presenza in prossimità del C=C di gruppi funzionali polari per facilitare la coordinazione del metallo. BINAP leganti chirali 2,2 bis(difenilfosfino) 1,1 binaftile chiralità assiale 94

Idrogenazioni asimmetriche: altri esempi funziona molto bene su alcoli allilici ed acidi alfa,beta insaturi anti-parkinson 95

Idrogenazioni asimmetriche: i principali leganti chirali 96

4. Epossidazioni asimmetriche di Sharpless (premio Nobel 2001) Il metodo di gran lunga più versatile per l epossidazione enantioselettiva è l epossidazione di Sharpless. I reagenti utilizzati sono t-butil idroperossido (agente ossidante), titanio tetraisopropossido (catalizzatore), (+) o (-)-dietiltartrato (fonte di chiralità), tutti facilmente reperibili a basso costo. Il substrato è un qualsiasi alcol allilico, mentre in queste condizioni un alchene isolato non viene epossidato. La selettività per alcoli allilici rende la reazione chemoselettiva nel senso che solo un doppio legame che ha una funzione ossidrilica sul carbonio in alfa viene epossidato. Le rese di reazione sono elevate e il decorso stereochimico prevedibile. Un altro vantaggio è la possibilità di utilizzare i reagenti (ad eccezione dell ossidante) in condizioni catalitiche. La stereochimica dell epossido ottenuto può essere prevista usando il semplice modello illustrato nella figura: sistemando il doppio legame in posizione verticale e il gruppo alcolico allilico in basso a destra, l attacco da parte dell enantiomero naturale dell estere tartarico [(D)-(-)] avviene dalla faccia superiore dell alchene (faccia up) e da sotto (faccia down) con il tartrato enantiomerico [(L)-(+)]. A differenza di altre sintesi asimmetriche, in cui talvolta si osservano delle eccezioni e deviazioni rispetto a un andamento generale, la reazione di Sharpless è altamente attendibile e validata da moltissime conferme sperimentali. 97

Generalmente gli eccessi enantiomerici ottenuti sono molto elevati. Nella maggior parte dei casi è possibile effettuare la reazione in condizioni catalitiche. Tale aspetto non solo rende la reazione conveniente dal punto di vista economico, ma anche dal punto di vista operativo, agevolando le procedure di rimozione del catalizzatore dalla miscela di reazione. Per questi motivi la reazione di epossidazione di Sharpless rappresenta una delle reazioni più utilizzate in sintesi asimmetrica. Per quanto concerne il meccanismo, come già visto per la riduzione in catalisi di Rh, il ruolo del Ti è quello di fornire un templato al quale i due reagenti vanno a coordinarsi ed ad interagire secondo un approccio controllato dalla geometria del catalizzatore. Il catalizzatore ha una struttura dimerica con una geometria di doppio ottaedro fuso attraverso un lato. Il dietiltartrato si sostituisce a due molecole di isopropossido. Il complesso iniziale ha la seguente struttura: In una seconda fase sia l alcol allilico che il tbuooh si sostituiscono all isopropossido. L idroperossido occupa due siti di coordinazione e viene attivato dal Ti sotto forma di diossirano (figura in basso a sinistra). In questa situazione avviene il trasferimento di un ossigeno alla faccia dell alchene che risulta meno ingombrata dall interazione con i gruppi carbossialchilici del tartrato (figura in basso a destra). 98