IL PAZIENTE CON DIABETE DI TIPO 2: FIRENZE 26 FEBBRAIO 2015

Definizione di Diabete Mellito Il diabete mellito è una sindrome cronica dovuta a carenza assoluta o relativa di insulina, associata a gradi variabili di resistenza all'azione dell'insulina stessa da parte dei tessuti periferici, e caratterizzata da alterazioni del metabolismo glucidico, lipidico e proteico

La storia naturale del diabete di tipo 2 funzionalità delle isole pancreatiche nella progressione della malattia Diagnosi Glucosio Glicemia post-prandiale Glicemia a digiuno Insulina Insulino-resistenza Secrezione insulinica Inadeguata funzione β-cellulare Riduzione della Funzione β-cellulare Danni microvascolari Danni macrovascolari NGT Prediabete (IFG/IGT) Diabete Adattato da Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center; 2000.

Storia naturale del diabete tipo 2 Obesità IGT Diabete Scompenso Glicemia (mg/dl) 120 Iperglicemia pp Glicemia a digiuno Funzione b-cell residua (%) 100 20 10 0 10 20 30 Anni di durata del diabete Insulino resistenza Insulinemia International Diabetes Centre, Minneapolis, MN. 8

Dall insulino resistenza al diabete Glicemia (mg/dl) Funzione ß-cell (%) 350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 Iperglicemia postprandiale Alterata 1 fase secrezione insulina Glicemia a digiuno Ridotta secrezione insulinica Ins Res IGT Diabete Complicanze Macrovascolari Complicanze Microvascolari Anni -10-5 0 5 10 15 20 25 30 9

Ritardo nella diagnosi Negli USA la mancata diagnosi di diabete mellito di tipo 2 interessa circa il 50% dei pazienti diabetici ogni anno (circa 8 milioni di soggetti) E stato documentato che la retinopatia diabetica comincia a svilupparsi almeno 7 anni prima della diagnosi clinica di diabete Pazienti con diabete di tipo 2 non diagnosticato o non trattato precocemente manifestano un rischio significativamente aumentato di complicanze micro- e macrovascolari Diabetes Care 1997, 20 (7): 1183 10

DPP: prevenzione del diabete in soggetti ad alto rischio per la malattia N = 3234 IFG e IGT, senza diabete 40 Placebo Incidenza cumulativa di diabete (%) 30 20 Metformina 31% Stili di vita 58% P* <0.001 <0.001 10 0 0 1.0 2.0 3.0 4.0 Years *vs placebo Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group. N Engl J Med. 2002;346:393-403. 12

Soggetti a rischio per diabete

Iperglicemia e complicanze Hyperglycemia Spike PPG Acute toxicity Microvascular Tissue lesion Diabetic complications Continuous A1C Chronic toxicity Macrovascular Retinopathy Nephropathy Neuropathy PVD MI Stroke Muggeo M et al. Diabetologia. 1995;38:672 Hanefeld M, Temelkova-Kurktschiev T, et al. Diabetic Med. 1997;14:S6

Metabolic memory: a vascular perspective Thomas W Jax Cardiovascular Diabetology 2010, 9:51 (14 September 2010)

Riduzione del rischio relativo che corrisponde ad una riduzione di 1% della HbA1c 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Riduzione delle complicanze in caso di riduzione dei valori di HbA1c di 1% Tutti gli endpoint 21% Mortalità correlata al DM 21% Mortalità globale 14% Infarto miocardico 14% Ictus 12% *Amputazione delle estremità o PVD fatale P < 0.0001; P = 0.035 Error bars = 95% CIs Vasculopatia Periferica* 43% 20 Microangiopatia 37% Cataratta 19% Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321:405 412.

NEFROPATIA Screening e stadiazione Eseguire annualmente un test per valutare l escrezione renale di albumina ed escludere la presenza di microalbuminuria: nei diabetici tipo 1 con durata del diabete >5 anni, in tutti i diabetici tipo 2 iniziando alla diagnosi di diabete e nelle donne diabetiche in gravidanza. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B)

La creatinina sierica dovrebbe essere misurata annualmente in tutti gli adulti con diabete indipendentemente dal grado d escrezione urinaria di albumina. La creatinina sierica da sola non dovrebbe essere usata come misura della funzionalità renale, ma piuttosto essere utilizzata per stimare la velocità di filtrazione glomerulare per eseguire una stadiazione della malattia. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B)

La valutazione della velocità di filtrazione glomerulare va eseguita almeno una volta l anno nei pazienti normoalbuminurici; più spesso nei pazienti microalbuminurici o portatori di nefropatia conclamata. (Livello della prova VI; Forza della raccomandazione B) Dosaggio della albuminuria e stima del filtrato glomerulare dovrebbero essere integrati nello screening, diagnosi e monitoraggio dei soggetti con nefropatia diabetica. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione A)

Obiettivi terapeutici nei pazienti diabetici ADA IDF SID-AMD GD (mg/dl) 90-130 < 110 70-130 GPP (mg/dl) < 180 < 145 < 180 HbA1c (%) < 7.0 6.5 (6.5) -7.0

La terapia del diabete deve correggere i molteplici difetti patofisiologici che causano la malattia Secrezione di glucagone dalle α-cellule Pancreas Secrezione di insulina dalle β-cellule Output di glucosio Glicemia Uptake di Glucosio Fegato Muscolo e tessuto adiposo Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Saunders, 2003:1427 1483; Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25(suppl B):B32 B46; Powers AC. In: Harrison s Principles of Internal Medicine. 16th ed. McGraw-Hill, 2005:2152 2180; Rhodes CJ. Science. 2005;307:380 384; Adapted from Kahn CR, Saltiel AR. Joslin s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145 168.

Farmaci attualmente utilizzati nel trattamento del D2TM Analoghi del GLP-1 Miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente, soppressione della secrezione di glucagone, rallentamento della svuotamento gastrico Inibitori della DPP-4 Prolungamento dell azione del GLP-1, stimolazione della secrezione di insulina, soppressione della secrezione di glucagone Biguanidi (metformina) Riduzione della produzione epatica del glucosio e aumento dell uptake di glucosio Sulfaniluree Aumento della secrezione di insulina da parte delle -cellule Glinidi Aumento della secrezione di insulina da parte delle -cellule Tiazolidinedioni Incremento dell uptake di glucosio nel muscolo scheletrico e riduzione della lipolisi nel tessuto adiposo Inibitori dell -glucosidasi Riduzione dell assorbimento intestinale di glucosio DDP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ 2005; 172: 213-226

Terapia nel diabete di tipo 2 e rischio c.v. Pazienti con IM Incidenza di IM in base alla terapia antidiabetica 350 300 351 250 P=0.01 200 150 207 NS 100 50 100 138 136 n = 6.738 Non diabetici Diabetici Non Trattati Diabetici con Vecchie SU Glibenclamide, Tolbutamide, Glipizide Diabetici con altri ADO Metformina, Acarbosio Diabetici con Nuove SU Glimepiride, Gliclazide Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13: 134-140 41

Il trattamento intensivo dell iperglicemia, dell ipertensione arteriosa e della dislipidemia nei pazienti con diabete di tipo 2 si associa a riduzione significativa delle complicanze macroangiopatiche (studio STENO 2) Cumulative incidence of any CV event (%) 80 60 Conventional therapy No. of CV events 40 30 Intensive therapy Conventional therapy 40 P < 0.001 20 20 Intensive therapy 10 0 0 2 4 6 8 10 12 Years of follow-up 0 Death from CV causes Stroke MI CABG PCI Revascularization Amputation 80 80 72 70 65 60 61 46 56 38 50 29 47 25 31 14 No. at risk Intensive therapy Conventional therapy CABG: coronary artery bypass grafting; PCI: percutaneous coronary intervention Gaede P et al, N Engl J Med 2008; 358: 580-591

In pazienti con diabete di tipo 2 noto da alcuni anni un approccio terapeutico intensivo consente di ottenere un miglior controllo glicemico (studio ACCORD) 9.0 Glycated hemoglobin (%) 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 Standard therapy Intensive therapy 0 0 1 2 3 4 5 6 Years The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559

Personalizzazione della terapia 1. stile di vita 2. acarbose 3. metformina 4. sulfoniluree 5. glinidi 6. glitazoni 7. GLP-1 8. inibitori DPP-IV 9. insulina 10. (inibitori SGLT2) 1. meccanismo d azione 2. FPG / PPG 3. effetti sul peso 4. effetti extra-glicemici 5. reazioni avverse 6. compliance 7. efficacia (target?) 8. costi 9. durability 1. età & durata di malattia 2. comorbilità 3. patologia CDV 4. complicanze microvascolari 5. rischio ipoglicemie 6. autogestione/supporto sociale 7. funzionalità d organo 8. condizioni psicologiche 9. stato cognitivo 10. rischio tumorale 11. (disponibilità economiche)

Terapia Personalizzata Sulla base dell analisi delle misurazioni effettuate con l autocontrollo, vengono identificate le seguenti condizioni: iperglicemia prevalentemente a digiuno/pre-prandiale: quando vi sia una proporzione di valori di iperglicemia > 60% del totale delle misurazioni effettuate a digiuno o prima del pasto (ad es.: 3 valori su 5 sono > 130 mg/dl) iperglicemia prevalentemente post-prandiale: quando vi sia una proporzione di valori di iperglicemia > 60% del totale delle misurazioni effettuate dopo 2 ore dai pasti (ad es.: 3 valori su 5 sono > 160 mg/dl). iperglicemia pre- e post-prandiale Duran A. et al. Journal of Diabetes 2010

I tiazolidinedioni sensibilizzatori dell insulina, che sono legandi selettivi del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma del fattore di trascrizione nucleare γ (PPARγ), sono i primi farmaci ad affrontare il problema della resistenza all insulina in pazienti affetti da diabete di tipo 2. Inoltre, questa classe di agenti può avere un ruolo nella cura di pazienti con patologie non diabetiche insulinaresistenti.

La funzione β-cellulare è già ridotta al momento della diagnosi e diminuisce ulteriormente negli anni successivi

Anomalie della funzionalità β-cellulare Ridotto contenuto di insulina nelle isole di pazienti con diabete tipo 2 Le β-cellule contengono un numero alterato di granuli secretori 140 p < 0.05 60 p<0.05 Insulina (µu/islet) 120 100 80 60 40 20 Isole di controlli Isole di diabetici Granuli secretori (No/ 70 µm 2 ) 50 40 30 20 10 Controlli T2DM 0 0 Maturi Immaturi T2DM=Type 2 diabetes. Data obtained from pancreatic islets isolated from 6 T2DM organ donors and 10 nondiabetic cadaveric organ donors. Marchetti P et al. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 5535 5541

La distruzione delle beta-cellule Normale Insulite

Sulfoniluree e danno beta cellulare Alcuni gli studi in vitro con cellule animali e umane dimostrano l effetto pro apoptotico della gliburide sulle beta cellule JCEM 90(1):501-506, 2005 Biochemical Pharmacology 67(2004), 1733-1741 Diabetes Metab Res Rev, 2007, 23; 234-238 57

Estimated 10 y NNH: 5 (glibenclamide vs. others)

Rischio CV e sulfoniluree Occorre porre molta attenzione all impiego delle sulfoniluree nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica si dovrebbero utilizzare solo alcune sulfaniluree della seconda generazione e le sulfaniluree della terza generazione che non hanno interazioni con il recettore SUR 2A del canale del potassio ATP-dipendente cardiaco 59

Secrezione di insulina e glucagone nel diabete di tipo 2 in risposta ad un pasto ricco di carboidrati Glucosio (mg/100 ml) 360 330 300 270 240 110 80 Diabetici di tipo 2 (n=12)* Non diabetici (n=11) Pasto Insulina (µu/ml) Glucagone (µµg/ml) 150 120 90 60 30 0 140 130 120 110 100 90 60 Ridotta/ritardata risposta insulinica Mancata soppressione di glucagone 0 60 120 180 240 Tempo (min) * Insulina misurata in 5 pazienti Adattato da Müller WA et al N Engl J Med 1970; 283: 109 115

Effetto incretinico nel diabete tipo 2 Controlli (n=8) Diabete Tipo 2 (n=14) 80 Effetto incretinico normale 80 IR insulina (mu/l) 60 40 20 * * * * * * * IR insulina (mu/l) 60 40 20 Ridotto effetto incretinico * * * 0 10 5 60 120 180 10 5 60 120 180 Tempo (min) 0 Tempo (min) Glucosio orale(50 g/400 ml) Glucosio IV *p 0.05 vs. respective value after oral load IR=immunoreactive Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986; 29: 46 52

Ridotti livelli di GLP-1 nel diabete di tipo 2 GLP-1 (pmol/l) 20 15 10 5 * * * * * * * NGT (n=33) Diabetici di tipo 2 (n=54) 0 0 60 120 180 240 Tempo (min) *p<0.05, type 2 diabetes vs. NGT Meal started at time 0 and finished at 10 15 minutes. Adattato da Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3717 3723

Effetti del GLP-1 GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promuove la sazietà e riduce l appetito Alpha cellule: secrezione postprandiale di glucagone Beta cellule: aumenta la secrezione glucosio dipendente d insulina Fegato: Glucagone riduce la produzione epatica di glucosio Stomaco: aiuta a regolare lo svuotamento gastrico Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. 63

Analoghi del GLP-1 Amino Acid Sequences

Il GLP-1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane in vitro Controllo Cellule trattate con GLP-1 Giorno 1 Giorno 3 Isole pancreatiche umane trattate con GLP-1 in coltura si sono mantenute integre per un maggiore periodo di tempo Giorno 5 Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003; 144: 5149 5158

Gli analoghi del GLP-1 sono associati alla perdita di peso corporeo PBO-Controlled 1 Open-Label Uncontrolled Change in body weight (kg) 0-1 -2-3 -4-5 -6 Baseline Weight 99 kg -5.3 ± 0.4 kg -7 0 26 52 78 104 130 156 Time (week) No diet and exercise regimen was provided N = 217; Mean (- SE); P<0.0001 from baseline to 3 years and between 30 weeks and 3 years Curr Med Res Opin 2008; 24: 275 286

La pipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) è un enzima che degrada le incretine La DPP-4 è una proteasi serinica della famiglia di enzimi delle proliloligopeptidasi e può esistere in due diverse forme: Legata alla membrana cellulare (in diversi distretti dell organismo) Solubile C Membrana Cellulare Cytosol Adattato da Evans DM IDrugs 2002;5:577 585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87 100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19 25.

L inibizione del DPP-4 prolunga la sopravvivenza delle incretine e la loro azione di regolazione della glicemia Le incretine (GLP-1 & GIP) regolano l omeostasi del glucosio agendo sulla funzionalità delle isole pancreatiche Ingestione di cibo Tratto GI Inibitore del DPP-4 Rilascio di ormoni incretine GLP-1 & GIP attivi X Enzima DPP-4 Metaboliti del GLP-1 & GIP Pancreas Beta cellule Alfa cellule Glucosio-dipendente Insulina dalle cellule beta (GLP-1 & GIP) Glucagone dalle cellule alfa (GLP-1) Glucosio- dipendente Captazione di Glucosio e immagazz. nel tessuto muscolare e adiposo Rilascio di glucosio nel sangue da parte del fegato Equilibrio glicemico Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824 830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365 372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430 441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471 2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580 586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929 2940.

L inibizione del DPP-4 prolunga la sopravvivenza delle incretine e la loro azione di regolazione della glicemia L effetto insulinotropico del GLP-1 è GLUCOSIO DIPENDENTE Sono stimolati TUTTI i passaggi della biosintesi dell insulina così come la trascrizione genica dell ormone no ipoglicemie no azione secretagoga continua disponibilità di insulina Inibizione della secrezione di glucagone ridotta produzione di glucosio epatico

Ripristino del rapporto αβ-cellulare attraverso un inibitore del DPP-4 in un modello animale Topo diabetico Topo diabetico trattato per 10 settimane con sitagliptin Topo non diabetico (controllo) Green: Insulin-producing β-cell Red: Glucagon-producing α-cell Adattato da Zhang BB et al. Poster presentation at the 64th Scientific Session of the ADA, Orlando, Florida, USA, June 2004

Modello Algoritmo Terapia Diabete

GRAZIE PER L'ATTENZIONE