INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-1 Aspirina

Utilizzo dei farmaci antinfiammatori non steroidei nelle principali forme di cardiopatia: dalla prescrivibilità in Nota 66 alle alternative terapeutiche Introduzione: La proprietà principale di questa classe di farmaci è l inibizione della Ciclossigenasi: ci sono due principali isoforme della ciclossigenasi: la COX 1 è espressa costitutivamente nella maggior parte dei tessuti, mentre la COX 2 è indotta durante l infiammazione. Entrambe le isoforme partono dall acido arachidonico per produrre prostaglandine. Ulteriori enzimi poi vanno a trasformare le prostaglandine in prostacicline, trombossano, etc. Questi influenzano il sistema cardiovascolare, immunitario, gastrointestinale, nefrovascolare, nervoso centrale e la funzione riproduttiva. Sulla base di esperimenti su animali e di osservazioni dai trial clinici e dai registri, è stato proposto che la maggiori conseguenze cardiovascolari dell inibizione della COX 2 includano uno shift in senso protrombotico a livello dell endotelio vascolare, un incremento della ritenzione di sodio e acqua con conseguenti edemi e la possibile esacerbazione dello scompenso cardiaco e dell ipertensione. Inoltre, la perdita degli effetti protettivi dell up-regulation della COX 2 nel setting di un ischemia o di un infarto miocardico porta ad una maggiore estensione dell area infartuale, ad un maggior assottigliamento della parete ventricolare infartuata e ad un aumentata tendenza alla rottura del miocardio. Una varietà di farmaci antiinfiammatori possono bloccare la ciclossigenasi, e le differenti proprietà biologiche dei vari farmaci dipendono dalle differenti affinità per le due isoforme della ciclossigenasi e dai differenti ruoli ricoperti dalle prostaglandine nei vari tessuti: ad esempio iperalgesiche a livello dei tessuti infiammati e gastroprotettive a livello gastrico. Un inibizione non selettiva delle due isoforme (come quella di aspirina, ibuprofene, indometacina e naprossene) porterà si a una riduzione del dolore ma anche a gastriti e rischio di sanguinamento. Gli inibitori selettivi della COX 2 (valdecoxib, rofecoxib, celecoxib) sono stati sviluppati per ridurre la tossicità gastrica data la presenza a livello gastrico prevalentemente di COX 1 costitutiva e nei tessuti infiammati di COX 2 indotta. Nel sistema cardiovascolare, i prodotti della ciclossigenasi regolano complesse interazioni tra le piastrine e la parete vascolare. La prostaciclina, il maggior prodotto delle cellule endoteliali, induce vasodilatazione locale e antagonizza l aggregazione piastrinica. Le piastrine invece contengono soltanto COX 1 che produce principalmente trombossano A2 che ha una potente azione pro-aggregante e vasocostrittiva. L inibizione non selettiva della COX a opera dell aspirina è efficace nella terapia della trombosi arteriosa perché viene ridotta la produzione del trombossano A2 da parte della COX 1. Tuttavia, l inibizione selettiva della COX 2 potrebbe produrre una riduzione relativa della produzione endoteliale di prostaciclina lasciando intatta la produzione di TXA2 aumentando il rischio trombotico (vedi Solomon SD, et al. Effect of celecoxib on cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal adenomas. Circulation. 2006 Sep 5;114(10):1028-35.) Inoltre i FANS possono incrementare la pressione arteriosa ed aumentare l incidenza di scompenso cardiaco (vedi Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J 1

Med. 2004; 351:1709 1711), nonché ridurre l efficacia di una eventuale terapia antipertensiva in corso. È stato proposto che le differenze soggettive di selettività dell inibizione della COX possano influenzare la probabilità di un paziente di sviluppare complicanze CV o GEL. Un esempio dell importanza di questa variabilità individuale si ritrova nell interpretazione dello studio MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm) che ha valutato l etoricoxib, molto selettivo sulla COX 2, versus il diclofenac, solo parzialmente più selettivo sulla COX 2 rispetto che sulla COX 1. Lo studio, coinvolgente 34701 pz, non ha evidenziato differenze tra i due farmaci in merito a eventi trombotici cardiovascolari: sebbene quindi dal punto di vista statistica l etoricoxib non si fosse dimostrato superiore al diclofenac nel causare venti trombotici cardiovascolari, i medici sono stati cauti nel definirlo sicuro quanto i FANS tradizionali. Anche perché l inibizione della prostaciclina è stata vista in altri studi essere fattore promovente lo sviluppo di placche aterosclerotiche, seppure con risultati contradditori tra i vari studi. INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-1 Aspirina INIBITORI NON SELETTIVI DELLA COX-1 Piroxicam Indometacina Paracetamolo Flurbiprofene Naprossene Ketoprofene Ibuprofene INIBITORI RELATIVAMENTE SELETTIVI DELLA COX-2 Diclofenac Nimesulide Meloxicam 2

INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2 Celecoxib etoricoxib L approccio più ragionevole proposto al probema della scelta della terapia antidolorifica è quello per punti: 1 punto: considerazioni generali sul trattamento. Nei pazienti in cui gli approcci non farmacologici non hanno efficacia (es fisioterapia, caldo/freddo, etc ) iniziare con paracetamolo o aspirina ai dosaggi più bassi efficaci e per brevi periodi. Nel breve periodo considerare anche l utilizzo degli oppiodi!! (rischio di dipendenza MA per terapie prolungate). Bisogna considerare però che ad eccezione dell aspirina, non esistono RCT sugli altri farmaci a basso rischio che ne abbiamo effettivamente sancito la sicurezza. Se il paziente non risponde, o necessità di terapie prolungate, il problema è più complesso. L uso prolungato di ASA o FANS aumenta il rischio di sanguinamenti GEL, il paracetamolo può dare epatotossicità e gli oppioidi dipendenza. Di fronte a queste problematiche il passo successivo diventa dunque l uso dei FANS, tenendo conto ed illustrando al paziente che il miglior controllo del dolore si potrebbe ottenere a fronte di un aumentato rischio di eventi trombotici arteriosi. Il naprossene sembra la scelta migliore, e se poi il dolore non è controllato dall uso di FANS non selettivi, lo spostamento verso i COX 2 selettivi è inevitabile. 2 punto: valutare il paziente. Un anamesi di sanguinamenti GEL o di elevato rischio per, può far propendere verso l uso iniziale di paracetamolo, o in alternativa all associazione di ASA a bassi dosaggi con inibitori di Pompa Protonica. 3

I paziente con aterosclerosi o a rischio per processi aterosclerotici, quelli con recenti BPAC, angina instabile, IMA, eventi ischemi cerebrali hanno maggiori rischi CV associati all uso degli inibitori della COX ovviamente. Tuttavia è difficle calcolare una stima realistica dell incremento del rischio relativo associato all uso dei FANS visto che gli eventi trombotici in se sono correlati al profilo di rischio basale del pz e alla durata del follow-up, vedi Antman EM, DeMets D, Loscalzo J. Cyclooxygenase inhibition and cardiovascular risk. Circulation. 2005;112:759 770). Un grosso report su pz con pregresso IMA ha stimato che l uso di inibitori della COX 2 sia associato ad un incremento di mortalità di circa 6 morti per 100 persone/anno trattate con inibitori di COX 2 rispetto a nessun trattamento con FANS (vedi Gislason GH, et al. Risk of death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation. 2006;113: 2906 2913). In questi pazienti quindi la prudenza è d obbligo, e si dovrebbero usare solo i dosaggi consigliati e per il minor tempo possibile. Ogni sforzo dovrebbe essere fatto per controllare e modificare i fattori di rischio CV durante l uso dei FANS, monitorizzando la funzione renale e la PAO. 3: pazienti già in terapia con cardioaspirin possono usare i FANS? Le evidenze disponibili indicano che l uso regolare di FANS altera il beneficio clinico dell aspirina nella prevenzione dell infarto miocardico (rischio circa raddoppiato). In particolare l ibuprofene interferisce con la capacità dell aspirina di acetilare la COX 1 piastrinica, e questo potrebbe ridurre l effetto protettivo dell aspirina (questa interazione non si verifica con paracetamolo, diclofenac, celecoxib e rofecoxib e naprossene). Quando ci interessa sapere se dobbiamo prescrivere un FANS in nota 66: Limitatamente alle seguenti indicazioni - Artropatie su base connettivitica; - Osteoartrosi in fase algica o infiammatoria; - Dolore neoplastico; - Attacco acuto di gotta. Limitatamente ai seguenti principi attivi aceclofenac; acemetacina; acido mefenamico; acido tiaprofenico; amtolmetina guacile; 4

celecoxib; cinnoxicam; dexibuprofene; diclofenac; diclofenac + misoprostolo; etoricoxib; fentiazac; flurbiprofene; furprofene; ibuprofene; indometacina; ketoprofene; Lornoxicam; meloxicam; nabumetone; naprossene; oxaprozina; piroxicam; proglumetacina; sulindac; tenoxicam. - Trattamento di breve durata del dolore acuto nell ambito delle patologie sopra descritte Nimesulide Background Nel recente passato la letteratura scientifica si è spesso occupata della sicurezza dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) selettivi, e non, della ciclossigenasi 2. Ritiri dal mercato, limitazioni d uso e ridefinizione in generale del profilo beneficio/rischio hanno riguardato molte delle molecole appartenenti a questa categoria. Al momento attuale i FANS possono essere sostanzialmente accomunati in un unica categoria, con differenze presenti soprattutto rispetto al singolo profilo di rischio e al tipo di effetti collaterali possibili. Evidenze disponibili Efficacia Le differenze nell attività antinfiammatoria dei vari FANS sono modeste, ma vi possono essere considerevoli diversità nella risposta individuale del paziente. Secondo il British 5

National Formulary il 60% circa dei pazienti è sensibile a ogni tipo di FANS; dei restanti, alcuni che non rispondono a un farmaco possono trovare giovamento con un altro. Un effetto analgesico si ottiene in genere in una settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio completo (anche dal punto di vista clinico) servono spesso anche tre settimane. Se trascorso questo tempo non vi sono risultati, è bene tentare con un altro farmaco. Sicurezza La differenza principale tra i diversi FANS risiede nell incidenza e nel tipo di effetti indesiderati. Prima di intraprendere la terapia il medico dovrebbe valutare i benefici e i possibili effetti collaterali. La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi; l inibizione selettiva della ciclossigenasi 2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato FANS. Al momento della loro immissione in commercio, i COXIB venivano indicati come antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realtà, la revisione degli studi di registrazione (come il CLASS e il VIGOR) e successivi studi pubblicati hanno dimostrato che la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è emerso un aumento di rischio cardiovascolare. Va sottolineato che, al momento attuale, esistono dati importanti di sicurezza per i COXIB e per i FANS che sono stati usati come comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene, naprossene). Studi sia randomizzati sia osservazionali, nonché numerose metanalisi, o revisioni sistematiche, hanno nel tempo confermato la potenziale tossicità cardiovascolare dei COXIB. Ciò ha significato per alcuni di essi il ritiro dal commercio (rofecoxib, valdecoxib) o la revisione del profilo di rischio (lumiracoxib, poi ritirato per epatotossicità) insieme all interruzione di importanti studi clinici in corso (celecoxib). Alla luce dei recenti dubbi sul profilo di sicurezza cardiovascolare, gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 dovrebbero essere preferiti ai FANS non selettivi solo se vi è un indicazione specifica (per esempio in caso di rischio molto elevato di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale) e comunque soltanto dopo un attenta valutazione del rischio cardiovascolare. A dosi elevate e nel trattamento a lungo termine, i FANS non selettivi potrebbero comportare un lieve aumento del rischio di eventi trombotici (come infarto miocardico e ictus). Il diclofenac e l etoricoxib aumentano il rischio trombotico, mentre il naprossene è associato a un rischio inferiore. Dosi elevate di ibuprofene (2,4 g al giorno) possono determinare un lieve aumento di rischi trombotici, mentre dosi basse del farmaco (1,2 g al giorno o meno) non aumentano il rischio di infarto miocardico. Le diverse raccomandazioni emanate a tal proposito dalle agenzie regolatorie, quali EMEA e FDA, possono sinteticamente riassumersi nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2, 6

nel trattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il periodo più breve possibile; si raccomanda, inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di considerarne periodicamente la necessità. Recenti studi suggeriscono che l uso dei FANS (soprattutto ad alte dosi) e nel trattamento a lungo termine può essere associato a un piccolo aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi. Uno studio evidenzia che anche l uso a breve termine (meno di una settimana) dei FANS può essere associato a un aumentato rischio di morte e di infarto miocardico (IM) ricorrente in pazienti con pregresso IM. Un altro studio suggerisce che l uso dei FANS può essere associato a un aumentato rischio di fibrillazione atriale o di flutter atriale. Tutti i FANS sono associati a tossicità gastrointestinale grave; il rischio maggiore è per gli anziani. Studi recenti condotti su 7 FANS per via orale, per valutarne la sicurezza, hanno dimostrato notevoli differenze nel rischio di insorgenza di gravi effetti indesiderati a livello del tratto gastrointestinale alto. L azapropazone è il farmaco gravato dai rischi maggiori (ritirato dal commercio) e l ibuprofene il meglio tollerato; ketoprofene, indometacina, naprossene e diclofenac hanno un rischio intermedio. Piroxicam e ketorolac hanno dimostrato un maggior rischio gastrolesivo, per cui l EMEA ne ha limitato l uso (v. RCP dei due prodotti). Il Committee on Safety of Medicines britannico consiglia pertanto di preferire i FANS associati a un basso rischio di effetti gastrointestinali come l ibuprofene, di iniziare la terapia con la dose più bassa efficace, di non utilizzare più di un FANS alla volta e ricordare che tutti i FANS sono controindicati nei soggetti con ulcera peptica (compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2). La combinazione di FANS e acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il paziente è monitorato. Dati preliminari farebbero ipotizzare una riduzione dell effetto antiaggregante dell ASA a basso dosaggio con alcuni FANS (ibuprofene e diclofenac), ma i tempi di somministrazione sono critici. Quest azione di inibizione non parrebbe essere esercitata dal naprossene. Particolari avvertenze I FANS devono essere utilizzati con cautela negli anziani (rischi di gravi effetti indesiderati anche mortali), nelle patologie allergiche (sono controindicati nei soggetti con anamnesi positiva per allergia ad aspirina o a un altro FANS, inclusi coloro in cui un episodio di asma, angioedema, orticaria o rinite sia stato scatenato dall assunzione di aspirina o di un altro FANS), durante la gravidanza, l allattamento e nei difetti della coagulazione. L impiego a lungo termine di alcuni FANS è associato a una riduzione della fertilità femminile, reversibile con la sospensione del trattamento. Nei soggetti con insufficienza renale, i FANS devono essere utilizzati con cautela, in quanto possono peggiorare la funzionalità renale; è necessario somministrare la dose minima possibile e controllare la funzionalità renale. Vari FANS possono avere un effetto epatotossico. In particolare nimesulide ha un rischio epatotossico maggiore degli altri FANS ed è controindicata nei pazienti epatopatici, in quelli con una storia di abuso di alcool e negli assuntori di altri farmaci epatotossici. 7

Nimesulide è stata recentemente riesaminata dall EMA dopo pubblicazioni riguardanti casi di insufficienza epatica fulminante. IlCommittee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ha riesaminato i dati provenienti da segnalazioni spontanee, studi epidemiologici, analisi aggregate e metanalisi. Il CHMP ha concluso che i benefici delle formulazioni sistemiche di nimesulide sono ancora superiori ai rischi, purché l uso sia circoscritto alle condizioni in acuto e che nimesulide per uso sistemico non sia più impiegato nel trattamento dell osteoartrosi dolorosa che, essendo una condizione cronica, accresce il rischio che sia assunto a lungo termine, con un conseguente aumento del rischio di danno epatico. Il parere del CHMP, a seguito della conclusione della procedura di Referral ai sensi dell articolo 31 della direttiva 2001/83/CE, è stato recepito in toto dalla Commissione europea (CE), la cui decisione è stata pubblicata nella gazzetta ufficiale europea nel gennaio 2012. In sintesi nimesulide va prescritta esclusivamente per il trattamento di seconda linea ed è indicata soltanto nel trattamento del dolore acuto. Tutti i FANS sono controindicati nello scompenso cardiaco grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati nella cardiopatia ischemica, nelle patologie cerebrovascolari, nelle patologie arteriose periferiche e nello scompenso cardiaco moderato e grave. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 devono essere usati con cautela nei pazienti con storia di insufficienza cardiaca, disfunzioni del ventricolo sinistro o ipertensione, così come in caso di edema per cause diverse e quando vi sono fattori di rischio cardiovascolare. In alcuni studi il diclofenac ha mostrato un rischio cardiovascolare simile all etoricoxib. Il Committee on Safety of Medicines britannico avverte che i FANS non devono essere somministrati a soggetti con ulcera peptica attiva o pregressa e che gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 sono controindicati in caso di ulcera peptica attiva. Secondo la stessa fonte ogni peggioramento di asma può essere attribuito all assunzione di un FANS. Anche se è preferibile astenersi dalla prescrizione di FANS in soggetti con un ulcera gastrointestinale o un sanguinamento in atto o pregresso, e sospenderli nel caso in cui si verifichino queste condizioni, non si deve trascurare il fatto che molti pazienti affetti da gravi malattie reumatologiche (come l artrite reumatoide) possano trarre beneficio dall uso dei FANS per il controllo della sintomatologia dolorosa. Quali sono le indicazioni e le controindicazioni relative alle patologie cardiovascolari presenti nelle monografie (schede Ministeriali) di questi farmaci: ACECLOFENAC il farmaco è controindicato in pazienti affetti da grave insufficienza epatica, renale, cardiaca si dovrebbe prestare attenzione al trattamento di pazienti anziani con compromessa funzionalità renale, epatica, con alterazioni cardiovascolari 8

Sistema cardiovascolare e cerebrovascolare Un adeguato monitoraggio e opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché, in associazione al trattamento con i FANS, sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato a un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per aceclofenac. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con aceclofenac soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) ACEMETACINA (non in prontuario) controindicato in Scompenso cardiaco congestizio. L'acemetacina può determinare ritenzione di fluidi e una riduzione della perfusione renale; particolare attenzione richiede quindi il suo impiego negli ipertesi, nei cardiopatici, nei soggetti con affezioni epatiche o renali nei quali si può verificare un peggioramento delle loro condizioni cliniche. ACIDO MEFENAMICO (non in prontuario) controindicato nella Grave insufficienza cardiaca. Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. ACIDO TIAPROFENICO controindicato nella Grave insufficienza cardiaca. L acido tiaprofenico può causare ritenzione idrosalina con comparsa di edema. In pazienti con insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, sindrome nefrotica ed in pazienti che assumono diuretici, la diuresi e la funzionalità renale dovrebbero essere attentamente monitorate all inizio del trattamento. Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. precauzione d'uso nei pazienti con ipertensione arteriosa Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per acido tiaprofenico. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con acido tiaprofenico soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). AMTOLMETINA GUACILE controindicato nella Severa insufficienza cardiaca. Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. 9

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ARTRICOL. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ARTRICOL soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). CELECOXIB Poiché i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. È controindicato se Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II IV) e nella Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1). Analogamente agli altri FANS, celecoxib può portare alla comparsa di ipertensione o al peggioramento dell ipertensione pre esistente, che possono entrambe contribuire all aumento dell incidenza degli eventi cardiovascolari. La pressione sanguigna deve quindi essere monitorata attentamente all inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento. Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema pre esistente di altra natura, poiché l inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi Gli inibitori selettivi della COX 2 non sono un sostituto dell acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1). Celecoxib può essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non è un sostituto dell acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare. Reazioni avverse che si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, con soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib in 2 studi clinici della durata massima di 3 anni (studi APC e PreSAP) e che sono descritte nella nota informatica come Eventi avversi Comuni: infarto del miocardio, angina pectoris. PIROXICAM e CINNOXICAM (profarmaco del piroxicam): non è un farmaco di prima scelta. È controindicato nella moderata o severa insufficienza cardiaca, grave ipertensione. Nelle avvertenze d uso si specifica che Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per piroxicam. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con piroxicam soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). 10

Inoltre: Il piroxicam diminuisce il potere aggregante piastrinico ed allunga il tempo di coagulazione; tale caratteristica deve essere considerata qualora si effettuino esami ematologici e qualora un paziente sia in trattamento con altre sostanze inibenti l'aggregazione piastrinica. DEXIBUPROFENE È controindicato nei Pazienti con insufficienza cardiaca grave. Nelle precuzioni per l uso si specifca che Un adeguato monitoraggio e opportune istruzioni sono necessarie per pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, poichè sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema in associazione al trattamento con FANS. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg al giorno) e per trattamenti di lunga durata, possa essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). Complessivamente, studi epidemiologici non evidenziano correlazione tra basse dosi di ibuprofene ( 1200 mg al giorno) e un aumento del rischio di infarto del miocardio. Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per il trattamento con dexibuprofene. I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ibuprofene solo dopo un attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (per es. ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). DICLOFENAC e DICLOFENAC + MISOPROSTOLO È controindicato nella Severa insufficienza cardiaca Nelle avvertenze si specifica Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca da lieve a moderata poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di diclofenac (specialmente ad alte dosi, 150 mg/die ed in trattamenti a lungo termine) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus). I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con diclofenac soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). E richiesta particolare cautela o si impone l esclusione dall uso del farmaco in caso di ipoperfusione renale, insufficienza renale, fenomeni tromboembolici nell anamnesi, in pazienti in trattamento con diuretici e in quelli reduci da interventi chirurgici maggiori Gli effetti collaterali cardiaci sono comunque classificati come Molto rari: palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico ETORICOXIB È controindicato nella Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II IV), nei pazienti ipertesi in cui la pressione arteriosa è persistentemente al di sopra di 140/90 mmhg e non è controllata adeguatamente, e nella Cardiopatia ischemica, arteropatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate. Nelle avvertenze è specificato che studi clinici suggeriscono che la classe dei farmaci inibitori selettivi della COX 2 può essere associata ad un rischio di eventi trombotici (specialmente infarto del miocardio IM ed ictus), rispetto al placebo e ad alcuni FANS. Poiché i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi. I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattati con etoricoxib solo dopo attenta valutazione E che Gli inibitori selettivi della COX 2 non sostituiscono l acido acetilsalicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari tromboemboliche poiché non hanno effetto antipiastrinico. Pertanto la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta 11

Sempre riguardo all acido acetilsalicilico, in uno studio su individui sani, allo stato stazionario, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera non ha avuto effetto sull attività antiaggregante dell acido acetilsalicilico (81 mg in monosomministrazione giornaliera). Etoricoxib può essere usato insieme ad acido acetilsalicilico alle dosi usate per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a bassa dose). La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a bassa dose con etoricoxib può tuttavia dare luogo ad un aumento dell incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale o ad altre complicazioni rispetto all etoricoxib da solo. La somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle descritte sopra per la profilassi cardiovascolare o con altri FANS non è raccomandata FENTIAZAC (non in prontuario) È controindicato nella Severa insufficienza cardiaca Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per nimesulide. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con nimesulide soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) FLURBIPROFENE Flurbiprofene è controindicato in pazienti con severa insufficienza cardiaca. FURPROFENE (non in prontuario) È controindicato nella Severa insufficienza cardiaca Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di ibuprofene, specialmente ad alti dosaggi (2400 mg/die) e per trattamenti di lunga durata, può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). In generale, gli studi epidemiologici non suggeriscono che basse dosi di ibuprofene (per es. 1200 mg/die) siano associate ad un aumento del rischio di infarto del miocardio. INDOMETACINA È controindicato nella Severa insufficienza cardiaca Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p.es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono stati dati sufficienti per escludere un rischio simile per indometacina. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con indometacina soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). KETOPROFENE È controindicato nella grave insufficienza cardiaca 12

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Come nel caso di tutti i FANS, i pazienti con storia di ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con cautela. La medesima cautela è richiesta prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). LORNOXICAM È controindicato nel Grave scompenso cardiaco Si richiede cautela nei pazienti con precedenti fenomeni ipertensivi e/o scompenso cardiaco, poichè fenomeni ritentivi ed edema sono stati associati alla terapia con FANS. Nei pazienti con storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata, si raccomanda un monitoraggio appropriato, poiché sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema associati all'impiego di FANS. Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici indicano che l'impiego di alcuni FANS (in modo particolare in trattamenti a dosi elevate e a lungo termine) può essere associato con un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Non esistono dati sufficienti che escludano tale rischio per lornoxicamn. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, ischemia cardiaca conclamata, arteriopatia periferica e/o malattia cerobrovascolare, devono essere trattati con lornoxicam solo dopo attenta considerazione. È necessario fare le stesse considerazioni prima di iniziare un trattamento a lungo termine nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (come ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo). SULINDAC (non in prontuario) OXAPROZINA Controindicata se Severa insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa grave. NAPROSSENE È controindicato nella Severa insufficienza cardiaca Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso dei coxib e di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (p. es. infarto del miocardio o ictus). Sebbene alcuni dati suggeriscono che l uso di naprossene (1000 mg/die) può essere associato a un più basso rischio, alcuni rischi non possono essere esclusi. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con naprossene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (p. es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Il naproxene diminuisce l aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Tale effetto deve essere tenuto in considerazione quando vengono determinati i tempi di sanguinamento. Pazienti che soffrono di disordini della coagulazione o che sono in terapia con farmaci che interferiscono con l emostasi, debbono essere attentamente osservati se si somministra loro naproxene. Così anche il rischio di sanguinamento deve considerarsi incrementato in pazienti in terapia anticoagulanti (es. eparina o warfarina). (In questi casi deve essere valuato attentamente il rischio/beneficio). In un numero limitato di pazienti, in terapia con naproxene, è stato osservato edema periferico pertanto, i pazienti cardiopatici devono essere considerati ad alto rischio nel caso di somministrazione del farmaco. 13

NIMESULIDE È controindicato nel Grave scompenso cardiaco Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari: Un adeguato monitoraggio ed opportune istruzioni sono necessarie nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in associazione alla terapia con FANS. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). Non ci sono sufficienti dati per escludere tale rischio con nimesulide. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con nimesulide soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (per es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Poiché nimesulide può interferire con la funzionalità piastrinica, deve essere usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica. Nimesulide non rappresenta tuttavia un sostituto dell acido acetilsalicilico nella profilassi cardiovascolare. Inoltre, anche se non è citato nella nota 66, si è deciso di includere in questo lavoro il KETOROLAC, un altro FANS dalle indicazioni molto strette (Ketorolac è indicato soltanto nel trattamento a breve termine (massimo 5 giorni per os e 2 giorni ev) del dolore post operatorio di grado moderato e trattamento del dolore dovuto a coliche renali). Come gli altri FANS, ketorolac è controindicato nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (come per tutti gli altri FANS inoltre vale la regola che i pazienti con una anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata richiedono un monitoraggio e una consulenza appropriati poiché, in associazione alla terapia con FANS, sono state riportate ritenzione idrica ed edema. Gli studi clinici e i dati epidemiologici suggeriscono che l utilizzo di inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 e alcuni FANS (in particolare ad alte dosi) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Sebbene ketorolac non abbia dimostrato di aumentare gli eventi trombotici come l infarto del miocardio, non sono disponibili dati sufficienti per escludere tale rischio con ketorolac. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale devono essere trattati con ketorolac solo dopo attenta valutazione. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare il trattamento di pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (ad esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Ketorolac è controindicato nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave (creatinina sierica >442 mcmoli/l) o nei pazienti a rischio di insufficienza renale per ipovolemia o disidratazione. Ketorolac è controindicato in caso di trattamento concomitante con acido acetilsalicilico, altri FANS In conclusione: Consigli terapeutici di prescrivibilità in conformità alle disposizioni della nota AIFA 66 (G.U. n 197 del 24 agosto 2012, aggiornata al 15/07/13) da trascrivere all atto della dimissione ospedaliera SCOMPENSO CARDIACO: Le evidenze disponibili sono abbastanza concordi nel riportare come l utilizzo di FANS sembra associato a circa il 20% degli accessi in DEA per scompenso (vedi Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an under recognized public health problem. Arch Intern Med. 2000;160:777 784), è l eccessso di rischio sembra 14

manifestarsi soprattutto nei pz più anziani e che fanno uso di diuretici (vedi Heerdink ER, Leufkens HG, Hernings RM, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med. 1998;158:1108 1112: in questo studio sono stati arruolati 10519 pazienti con età media 70 anni anni e con almeno un periodo di uso concomitante di diuretici e FANS, 72% erano donne; il rischio di ricovero per chi associava i FANS era circa raddoppiato). Nell APPROVE Trial (rofecoxib vs placebo) dopo circa 5 mesi dall inizio c è stata una separazione nelle curve degli eventi scompenso cardiaco-edema polmonare, insufficienza cardiaca, 4.61!)Nei pazienti con storia di cardiopatia, l utilizzo di FANS è stato associato a un rischio di ricovero per primo episodio di SC di 10.5 volte rispetto all 1.6 dei pazienti senza storia di cardiopatia. Questo probabilmente a causa soprattutto della ridotta perfusione renale. Pz con severa insufficienza cardiaca, ovvero scompenso cardiaco con III-IV classe NYHA è controindicato l uso di tutti i FANS, in quanto questi pazienti sono stati esclusi da tutti gli studi su FANS e COXIB dato l elevato rischio di peggioramento dei sintomi e del compenso a causa della ritenzione idrica e dell ipertensione secondarie all inibizione delle ciclossigenasi. Nel pz con scompenso cardiaco con II classe NYHA è controindicato l uso dei Coxib (celecoxib, etoricoxib) e di piroxicam, cinnoxicam, acemetacina e di diclofenac. Nei pazienti in cui non c è storia di scompenso, ma una cardiopatia con rilievo ecocardiografico di FE < 50% tutti i FANS vanno utilizzati con cautela, illustrando al paziente il rischio aumentato di ritenzione idrica ed ipertensione. Nella Cardiopatia Ischemica è controindicato l uso dei Coxib (principalmente dai risultati dell APPROVE Trial (2586 pazienti con età>40 anni e adenoma colonrettale rimosso 12 settimane prima, esclusi se ipertensione non controllata, cioè maggiore 165/95 mmhg, angina, scompenso cardiaco NYHA III, pregresso IMA o PTCA o BPAC nell anno precedente o stroke o TIA nei due anni precedenti), del VIGOR trial (8076 pz con almeno 40 anni, senza condizioni cliniche acute, con egfr >30, senza eventi cerebrovascolari nei due anni precedenti e senza BPAC o IMA nell anno precedente, senza storia di cancro, che non assumessero anche aspirina) dell APC trial (2035 pazienti con storia di neoplasia colonrettale, candidati a 200 mg vs 400 mg di celecoxib con HR di 2.3 e 3.4), dell ADAPT trial e del MEDAL trial) e di alte dosi di diclofenac (75 mg x2) e ibuprofene (800 mg x3). Queste indicazioni sono supportate dall evidenza di più di 138 studi in merito con un totale di 145373 pazienti, trattati con COXIB o FANS per osteoartrite, artrite reumatoide, malattia di Alzheimer, Poliposi intestinale, emicrania, dolore lombare, spondilite anchilosante, dolore canceroso etc, che hanno mostrato un incremento del 42% degli eventi nell uso dei COXIB vs placebo (1.2% annuo vs 0.9% annuo) principalmente per un incremento degli infarti miocardici acuti (0,6 % annuo vs 0,3 % annuo) e meno per gli altri eventi CV, che si esprime con un rischio aumentato di 1.45 volte. Questa differenza non è significativa quando si paragonano i COXIB con i FANS tradizionali. Nei pazienti con diagnosi di ipertensione arteriosa sistemica vanno usati con cautela tutti i FANS. Tuttavia, in presenza di grave ipertensione arteriosa (i.e. >140/90 mmhg persistentemente) è controindicato l uso di cinnoxicam, piroxicam, etoricoxib e oxaprozina. In presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare (diabete mellito, ipercolesterolemia familiare, poligenica o combinata, fumo, livelli plasmatici elevati di fattori pro coagulanti omocisteina, lip (a) - ) vanno usati con cautela tutti i FANS. In presenza di arteriopatia ostruttiva periferica o di vasculopatia cerebrale accertate è controindicato l uso dei Coxib e di diclofenac (quest ultimo soprattutto in caso di eventi tromboembolici in anamnesi). Nei pazienti già in terapia con cardioaspirin possono usare i FANS? Le evidenze disponibili indicano che l uso regolare di FANS altera il beneficio clinico dell aspirina nella prevenzione dell infarto miocardico (rischio circa raddoppiato). In particolare l ibuprofene interferisce con la capacità dell aspirina di acetilare la COX 1 piastrinica, e questo potrebbe ridurre l effetto protettivo dell aspirina (questa interazione non si verifica con paracetamolo, diclofenac, celecoxib e naprossene). 15

Secondo le analisi di rischio della farmacovigilanza, si dovrebbe sempre considerare la reale necessità di un farmaco antinfiammatorio non steroideo o comunque prescrivere i dosaggi più bassi e per il minor tempo possibile. Naprossene e ibuprofene a basse dosi sembrano essere i FANS con la minore probabilità di aumentare il rischio cardiovascolare. 16

DIFFERENZE DI GENERE Appare importante ricordare qui che nelle donne è stata dimostrata una maggiore prevalenza (in molti casi, più alta del 50-100% rispetto agli uomini ) di molte condizioni di dolore cronico, tra cui mal di testa, disturbi dell'articolazione temporomandibolare ( TMD ), dolori catameniali, fibromialgia, sindrome dell'intestino irritabile e artrite. Le donne sono più propense degli uomini a riferire dolore acuto e cronico e ricorrono più spesso degli uomini all'assunzione di farmaci antidolorifici [2A]. Sono molti i fattori che differenziano i due sessi nella percezione del dolore, tra questi ricordiamo l' età, l' etnia, la cultura, la disabilità, l'umore, il sostegno sociale, la depressione, lo stato civile e la composizione della famiglia [3A]. Nelle donne, a causa della maggior incidenza di malattie osteoarticolari e malattie infiammatorie croniche, potrebbe essere maggiore il ricorso a terapie con farmaci analgesici periferici come i FANS, considerato il riconoscimento attuale che il dolore cronico porta ad un peggioramento della qualità della vita e ad una disabilità fisica e che la gestione del dolore è una componente essenziale delle cure mediche [1A ]. Di conseguenza è importante tenere a mente questi dati quando si viene in contatto con pazienti di sesso feminile, ricordando e spigando alla paziente stessa la maggior probabilità di far ricorso a terapia antidolorifiche e quindi la necessità di evitare, o di utilizzare i FANS per il più breve tempo possibile e ai dosaggi più bassi efficaci. Questo memorandum appare importante sia per chi si occupa della fase diagnostica, è che si troverà a dover spiegare la patologia e le sue implicazioni alla paziente, sia per chi come il MMG si occupa della risoluzione dei quadri dolorosi. Appare inoltre importante ricordare come la diagnosi di cardiopatia ischemica sia più difficile (presentazione più tardiva, sintomatologia atipica più frequente, maggior frequenza di patologie come il prolasso mitralico e la condrite costale, minor sensibilità diagnostica sia dell'ecg che dei comuni test di ischemia) e come queste possano svillupare più facilmente complicanze legate ai trattamenti di rivascolarizzazione (età media più elevata, diametro delle coronarie minori). Di conseguenza le limitazioni della nota 66 devono essere tenute particolarmente a mente nelle donne con diagnosi posta o sospetta di malattia aterosclerotica, anche perche le attuali linee guida delle società nazionali ed internazionali di cardiologia non impongono differenze nel trattamento della cardiopatia ischemica in baso al sesso, sebbene le donne siano tendenzialmente meno rappresentate nei grandi trial clinici Per quanto riguarda le donne in terapia con estropogestinici, soprattutto se con età maggiore di 35 anni, si ricorda come la concomitante associazione di ipertensione o fumo comporti già di per sé un aumentato rischio di sviluppare un infarto miocardico acuto: in tale popolazione l'attenzione all'uso dei FANS dovrà essere anche maggiore. Appare ovvio quindi sottolineare come la prevenzione primaria rimanga il miglior modo per evitare complicanze legate alla cardiopatia ischemica e all'utilizzo dei FANS (con beneficio in entrambi i sessi!). Per quanto riguarda l'insufficienza cardiaca e renale non esistono particolari differrenze di genere in merito al tratatemento medico della patologia primaria e all'uso dei FANS, se non la sopracitata maggior predisposizione femminile all'esperienza dolorosa. Anche in questa tipologia di pazienti sarà quindi buona norma sottolineare con particolare enfasi la cautela nell'assuzione nei FANS, onde evitare alterazioni pressorie, ritenzione idrica e il paggioramento della condizione di base con il rischio di scompenso della stessa. Sarà utile in questi casi ricorrere a terapie farmacologiche o fisiche alternative. 17

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