Esperienza preliminare di trattamento della carcinosi peritoneale da carcinoma colorettale mediante chemio-ipertermia intraperitoneale con oxaliplatino GIANNI MURA,MASSIMO FRAMARINI,ALESSIO VAGLIASINDI,DAVIDE CAVALIERE,FRANCESCA TAUCERI, GABRIELE SOLFRINI,CARLO MILANDRI a,giorgio MARIA VERDECCHIA UO Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate - Ospedale Morgagni-Pierantoni - Forlì a Dipartimento di Oncologia - Forlì Corrispondenza a: Gianni Mura - Via Cimabue, 19-52100 Arezzo Riassunto La carcinosi peritoneale (CP) è la più comune causa di morte in pazienti dopo resezione per carcinomi intraddominali, con sopravvivenza media di 7 mesi. In pazienti selezionati, dopo citoriduzione completa, la combinazione di una chirurgia citoriduttiva aggressiva con la chemio-ipertermia intraperitoneale (CIIP) sembra essere in grado di migliorare la sopravvivenza a lungo termine. Nel periodo marzo 2004-gennaio 2006 sono stati operati 86 pazienti con carcinosi peritoneale di varia origine presso la UO Chirurgia Terapie Oncologiche Avanzate di Forlì. Tredici pazienti sono stati sottoposti a CIIP. Presentiamo la nostra esperienza preliminare di CIIP con oxaliplatino (460 mg/m 2 ) a 41.5-42 C per 30 min associato a 5-fluorouracile (5-FU) ev (400 mg/m 2 ) dopo citoriduzione completa per carcinosi peritoneale da carcinoma del colon-retto. La durata media dell intervento è stata di 606 min (range: 380-765). Non vi sono state complicanze intraoperatorie; si sono verificati 4 casi di morbilità postoperatoria maggiore; in un caso è stato necessario il reintervento. Un paziente è deceduto 5 mesi dopo l intervento per malattia metastatica polmonare; i restanti pazienti sono tutti in vita e liberi da malattia peritoneale. Parole chiave: carcinosi peritoneale, agenti antineoplastici, ipertermia, citoriduzione Summary Preliminary experience with hyperthermic intraperitoneal chemo-perfusion with oxaliplatin for the treatment of peritoneal carcinomatosis due to colorectal carcinoma. G. Mura, M. Framarini, A. Vagliasindi, D. Cavaliere, F. Tauceri, G. Solfrini, C. Milandri, G.M. Verdecchia Peritoneal carcinomatosis is the first cause of death after surgery for abdominal cancer, with a mean survival of 7 months. In selected patients, aggressive cytoreductive therapy combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy my Introduzione La carcinosi peritoneale (CP) è una comune manifestazione dei tumori dell apparato gastroenterico,considerata come stadio terminale della malattia, con scarsa sopravvivenza media. La CP rappresenta il 25-35% delle recidive e la seconda causa di morte per metastasi di carcinoma colorettale 1-3. Negli ultimi 10 anni è stato messo a punto e perfezionato un nuovo approccio terapeutico loco-regionale che associa la chirurgia citoriduttiva aggressiva alla chemioipertermia intraperitoneale (CIIP). Il calore esercita sulle cellule tumorali un azione citotossica diretta (mediante alterazione della permeabilità della membrana cellulare, inibizione della replicazione di DNA e della sintesi di RNA, deplezione ATP con blocco della produzione di energia) e un azio- 217
Chirurgia Italiana 2007 - vol. 59 n. 2 pp 217-223 ne citotossica indiretta attraverso il potenziamento della chemioterapia 4. In particolare, gli effetti del cisplatino,dell oxaliplatino e della mitomicina C (non liposolubili, a elevato peso molecolare) sono notevolmente amplificati dalla temperatura 5,6. Perché la CIIP abbia effetto,è necessario asportare i nodi di carcinosi più grandi e/o profondi di 2.5 mm, è necessaria cioè una chirurgia citoriduttiva. La chirurgia citoriduttiva si avvale delle tecniche chirurgiche di peritonectomia al fine di asportare tutta la malattia neoplastica macroscopicamente visibile. Sono varie le casistiche di utilizzo di CIIP, all interno di studi clinici controllati, nel trattamento della CP primitiva (mesotelioma) e secondaria (pseudomixoma, colorettale, ovarica recidiva, gastrica) 7. Per quanto riguarda la carcinosi da carcinoma colorettale, molti studi dimostrano un miglioramento della sopravvivenza a medio e lungo termine dopo tale trattamento 8-10.Una spinta ulteriore nella direzione della validazione di questo approccio multimodale è stato senza dubbio fornito dai risultati di uno studio randomizzato Nel periodo marzo 2004-gennaio 2006, 86 pazienti, ricoverati presso l UO di Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate di Forlì, sono stati sottoposti a intervento chirurgico con diagnosi di carcinosi peritoneale di varia origine. In 13 di tali casi è stata eseguita la CIIP durante l intervento. Trentatré (17 F,16 M) pazienti presentavano carcinosi peritoneale di origine colorettale,su un totale di 154 sottoposti a chirurgia colorettale in elezione o urgenza nello stesso periodo. La popolazione in esame è riassunta nella Tab.I. Tutti i pazienti con diagnosi o sospetto preoperatorio di carcinosi, e che rientrassero nei criteri di inclusione previsti, hanno firmato un consenso informato specifico secondo il protocollo approvato dal Comitato Etico Locale. La Tab. II riassume la casistica complessiva dei pazienti sottoposti a chirurgia citoriduttiva e chemio-ipertermia per carcinosi di varia origine nel periodo in esame. In 17/33 pazienti (13 F,4 M) con carcinosi di origine colica, abbiamo conseguito una chirurgia citoriduttiva completa, con Completeness Cytoreduction (CC) score = 0,senza cioè residuo macroscopico di malattia. In 8 di tali casi (47%) non è stata eseguita la CIIP; in 1 caso allo scopo di ridurre il rischio di fistola pancreatica, essendo stata eseguita tra l altro,durante il tempo chirurgico, una pancreasectomia caudale. In un secondo caso abbiamo eseguito la peritonectomia associata a lobectomia epatica sinistra, segmentectomia (VI) e metastasectomia (IVb) per metastasi epatiche sincrone non evidenziate dalla TC e TC-PET preoperatorie; nonostante la radicalità dell intervento di citorieseguito da Zoetmulder e coll. presso il Netherlands Cancer Institute. Tale studio ha mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza nel braccio di pazienti sottoposti a chemio-ipertermia 11. L ottenimento di una citoriduzione completa è riportato inoltre dalla maggior parte degli Autori come il più importante fattore prognostico 10-13. I farmaci più utilizzati in corso di CIIP da carcinosi colorettale sono la mitomicina C e il cisplatino. L oxaliplatino è un farmaco di più recente introduzione,il cui uso clinico con somministrazione intraperitoneale è stato proposto per primo da Elias e coll.,con il suggerimento di associarlo sempre al 5- fluorouracile (5-FU) somministrato per via sistemica allo scopo di potenziarne l effetto 14. I risultati in termini di miglioramento della sopravvivenza e di tolleranza al trattamento sembrano essere incoraggianti, con preliminari di overall survival (OS) dopo citoriduzione completa che superano il 50%. Presentiamo la nostra esperienza iniziale di chirurgia citoriduttiva completa associata a CIIP con oxaliplatino nella carcinosi colorettale. improve medium to long-.term survival. Over the period from 2004 to January 2006, 86 patients were operated on for peritoneal carcinomatosis at the Division of Surgical Oncology, Forli, Italy. Thirteen of them were submitted to hyperthermic chemotherapy. The authors present their preliminary experience with the treatment of colorectal carcinosis by 30-min hyperthermic (41.5-42 C intraperitoneal perfusion with oxaliplatin (400 mg/sq.m.) and intravenous 5-FU (400 mg/sq.m.) after complete cytoreductive surgery. The average surgical time was 606 min (range: 380-765). No intraoperative complications occurred, but 4 cases of major postoperative morbidity were reported, one of which requiring surgery. One patient died 5 months postoperatively due to lung metastases. The remaining patients are alive and free from peritoneal disease. Key words: peritoneal carcinomatosis, anticancer agents, cytoreduction Chir Ital 2007; 59, 2: 217-233 Materiali e metodi 218
Trattamento della carcinosi colorettale mediante CIIP con oxaliplatino Tab. I. Pazienti con carcinosi peritoneale sottoposti a chirurgia (marzo 2004-gennaio 2006). Origine N. Elezione Urgenza Età PCI Citoriduzione Citoriduzione media medio completa incompleta CC-0 CC-1 CC-2 CC-3 Colon-retto 33 29 4 69 9.4 17 16 Ovaio 27 27 0 64 16 8 19 Stomaco 16 14 2 67 7.8 6 10 Mesotelioma 4 4 0 53 28 1 3 Vescica 1 1 0 76 3 0 1 Pancreas 1 1 0 75 5 0 1 Melanoma 3 3 0 49 13.5 2 1 Indifferenziato 1 1 0 55 2 1 0 TOT 86 80 6 65 11.8 35 51 PCI = Peritoneal Cancer Index; CC = Completeness Cytoreduction. duzione,abbiamo preferito non eseguire la chemio-ipertermia per l aumentato rischio di emorragia postoperatoria e di tossicità epato-renale connessi al trattamento; in un caso perché la paziente ha presentato serie problematiche di compenso emodinamico intraoperatorie, perdurate per tutto l intervento, e che hanno controindicato la perfusione ipertermica. In un caso la peritonectomia pelvica è stata associata a eviscerazione pelvica con cistectomia totale e amputazione addomino-perineale sec. Miles. In 4 casi la CIIP non è stata eseguita poiché i pazienti superavano i limiti di età o i criteri di inclusione previsti dal protocollo (Tab.II). I restanti 9 pazienti (6 F, 3 M), età media 62.3 anni (range: 47-72), che presentavano una stadiazione intraoperatoria della carcinosi con Peritoneal Cancer Index (PCI) medio = 9.6 (range: 2-26), al termine della citoriduzione completa sono stati sottoposti a CIIP. La Tab. III riassume la casistica complessiva dei pazienti sottoposti a chirurgia citoriduttiva e chemio-ipertermia per carcinosi di varia origine nel periodo in esame. La metodica da noi utilizzata è stata la coliseum tecnique messa a punto e codificata da Sugarbaker del Washington Cancer Institute nella variante procedurale semichiusa (Fig.1).Terminata la fase di citoriduzione chirurgica sono stati posizionati 5 tubi di drenaggio nella cavità addominale: 2 tubi di ingresso a Y pluriforati (negli spazi sovramesocolico e sottomesocolico) e 3 tubi di uscita (sottodiaframmatici dx e sx, cavo del Douglas) col- legati mediante raccordi a Y al circuito di circolazione extracorporea (CEC). Per creare una cavità addominale perfondibile abbiamo sospeso, previa parziale chiusura della breccia, la cute dell incisione a un divaricatore autostatico di Thompson ancorato sul lettino operatorio e il cui ovale è posto circa 20 cm al di sopra del paziente. I tubi di drenaggio sono stati quindi connessi a un sistema integrato multifunzione di CEC che concen- Tab. II. Criteri di inclusione protocollo chemio-ipertermia intraperitoneale (CIIP). Carcinosi peritoneale istologicamente confermata Età: 18-72 anni Performance status sec. Karnofsky 70 Non evidenza di malattia al di fuori del peritoneo Assenza di occlusione intestinale Non malattie scompensate concomitanti cardiorespiratorie, epatiche, renali e metaboliche Creatinina clearance > 60 ml/min Non precedente radioterapia addominale per la carcinosi o su ampie zone addominali Citoriduzione completa 219
Chirurgia Italiana 2007 - vol. 59 n. 2 pp 217-223 Fig. 1. Una fase della perfusione ipertermica mediante coliseum tecnique semi-chiusa. tra in un unico apparecchio il sistema di perfusione, di riscaldamento dei liquidi e di rilevazione delle temperature ed è controllato in alcune funzioni da microprocessore. Il sistema è il Performer-LRT (RanD-Medtronic,Mirandola Italia) che permette il controllo computerizzato dei flussi in funzione dei livelli di perfusione. Tale apparecchiatura riscalda il perfusato a ca 43.5-44 C,assicurando un flusso di circa 1000-1200 ml/min in maniera da ottenere una buona omogeneità delle temperature intraperitoneali. La temperatura è un fattore particolarmente critico dato che oltre i 44 C si hanno dei ritardi di guarigione delle anastomosi intestinali e che temperature troppo basse diminuiscono in maniera notevole l attività dei farmaci perfusi. Durante il trattamento sono state monitorizzate, mediante sonde a termocoppia collegate al Performer, 3 temperature intraperitoneali,le temperature di ingresso e di uscita del perfusato, la temperatura vescicale ed esofagea del paziente.la quantità di perfusato che è stata fatta circolare è di circa 4 l di soluzione glucosata (2.2 l/m 2 di su- perficie corporea) nella quale è stato inserito diluito il chemioterapico antineoplastico, una volta raggiunta la temperatura intraperitoneale di 41.5 C. Il chirurgo inserisce una mano attraverso un apertura praticata sul tetto del coliseum, per mescolare ulteriormente il perfusato e assicurare un uniforme distribuzione della temperatura in cavità addominale (Fig.1). È stata eseguita una perfusione intraperitoneale ipertermica a 41.5-42 C con oxaliplatino al dosaggio di 460 mg/m 2 della durata di 30 min. I pazienti hanno ricevuto per via sistemica calcio levofolinato (10 mg/m 2 ) e 5-FU (400 mg/m 2 ) 1 ora prima dell inizio della CIIP,allo scopo di massimizzare gli effetti dell oxaliplatino. Durante la perfusione intraperitoneale è stata somministrata amifostina ev (550 mg/m 2 ) come nefroprotettore in considerazione dei potenziali effetti nefrotossici dei derivati del platino. Al termine della perfusione è stato eseguito un lavaggio della cavità addominale per rimuovere residui di farmaco; smontato il circuito, è stato completato l intervento eseguendo le eventuali anastomosi e chiudendo la parete a strati. La durata media dell intervento chirurgico è stata di 606 min (range: 380-765). Tab. III. Casi sottoposti a citoriduzione e chemio-ipertermia (marzo 2004-gennaio 2006). Origine N. Età PCI CC Durata N. Stomie Giorni media resezioni totali degenza totali postoperatoria Colon 9 62.3 9.6 0 606 19 3 21.4 Ovaio 1 57.0 7.0 0 600 0 0 20.0 Stomaco 3 60.0 3.7 0 607 3 0 29.0 Totale 13 61.4 7.2 0 606 22 3 23.2 N = numero; PCI = Peritoneal Cancer Index; CC = Completeness Cytoreduction. 220
Trattamento della carcinosi colorettale mediante CIIP con oxaliplatino L assistenza postoperatoria in tali pazienti ha previsto il ricovero in terapia intensiva per almeno 48 ore, con infusione nelle prime 24 ore di 5-7 l di liquidi, 5000 UI di eparina per prevenzione della necrosi tubulare acuta. Dopo 24-48 ore si assiste al rientro in circolo dei liquidi dal terzo spazio, per cui è opportuno ridurre drasticamente l infusione di liquidi e prestare maggiore attenzione all omeostasi degli elettroliti.è fondamentale assicurare inoltre a tali pazienti un supporto nutrizionale adeguato con nutrizione parenterale totale (NPT) ipercalorica e nutrizione enterale precoce a causa dell elevato e prolungato catabolismo. Risultati Non si sono verificate complicanze intraoperatorie né deiscenze anastomotiche nei casi sottoposti a resezioni; la morbilità è stata rappresentata da 2 polmoniti postoperatorie,1 versamento pleurico che ha richiesto il posizionamento di un drenaggio toracico, 1 perforazione di ansa digiunale in 8 a giornata postoperatoria che ha richiesto il reintervento. Non è stata documentata tossicità ematologica; vi è stato 1 caso di diarrea, risolta con terapia medica,da porre in relazione a tossicità da 5-FU sistemico.la degenza media postoperatoria è stata di 21.4 giorni (range: 14-40).Visto il breve follow-up (24-2 mesi) non è possibile fornire risultati sulla sopravvivenza. Una paziente (1/9) è deceduta 5 mesi dopo l intervento per comparsa e rapida progressione di malattia metastatica polmonare. I restanti pazienti sono comunque al momento tutti in vita e liberi da malattia peritoneale Un paziente ha presentato una metastatizzazione polmonare bilaterale documentata dalla TC eseguita 40 giorni dopo l intervento chirurgico;tale quadro è in remissione parziale dopo chemioterapia sistemica a 14 mesi di distanza dall intervento chirurgico. Discussione La presenza di una carcinosi peritoneale è quasi sempre stata considerata condizione di inoperabilità e segno prognostico infausto. In letteratura la sopravvivenza dei pazienti con carcinosi peritoneale da tumore gastrointestinale è stimata intorno ai 6 mesi 1,2. La carcinosi peritoneale è legata a una diffusione neoplastica peculiare e non necessariamente a una particolare malignità biologica della neoplasia. Ne è conferma il fatto che esistono neoplasie con limitata aggressività biologica, come lo pseudomixoma peritonei, che hanno come principale caratteristica la metastatizzazione intraperitoneale. Inoltre, una parte dei pazienti con carcinosi non presenta altre sedi di metastatizzazione: in questi malati la neoplasia pare evolva fondamentalmente solo in sede locale intraperitoneale. Sono questi i malati che potrebbero avvalersi di un trattamento chirurgico aggressivo citoriduttivo e di una CIIP combinata. Carcinosi peritoneale si riscontra alla diagnosi nel 10-15% dei pazienti con adenocarcinoma del colon-retto; nei casi di malattia avanzata o metastatica tale incidenza sale al 30-50%.Inoltre,il 10-35% dei pazienti presenta carcinosi peritoneale come unica sede di recidiva dopo asportazione con intenti curativi di un adenocarcinoma colo- rettale 2,3. L eziopatogenesi è quella già descritta e condivisa dalle carcinosi peritoneali in genere. I tumori colici presentano un elevata incidenza di sopravvivenze a lungo termine,anche in caso di resezione di localizzazioni secondarie epatiche.tale sopravvivenza,che a 5 anni è mediamente del 37%,è del tutto simile a quella ottenibile con il trattamento integrato della carcinosi peritoneale da adenocarcinoma colorettale, qualora la citoriduzione chirurgica sia completa e l indicazione corretta 15. Dagli ultimi anni Novanta sono numerose le casistiche di peritonectomia e CIIP per il trattamento della carcinosi peritoneale di varia origine, con risultati incoraggianti. Per quanto riguarda la carcinosi di origine colorettale, citiamo Pestieu e Sugarbaker del Washington Cancer Institute che nel 2000,su una serie di 99 casi fornivano una sopravvivenza a 5 anni del 30% con mediana di 24 mesi dopo citoriduzione completa 9.Lo studio italiano S.I.T.I.L.O. su 69 pazienti fornisce dati di sopravvivenza a 3 anni del 31.3% nei casi di citoriduzione completa 10. Nel 2003 viene pubblicato da The Netherlands Cancer Institute il primo studio randomizzato di fase III sulla carcinosi colorettale che confronta il trattamento tradizionale con quello integrato 11. Centocinque pazienti erano stati divisi in un braccio di controllo (chirurgia + chemioterapia sistemica) e in un braccio di studio (chirurgia con CIIP + chemioterapia sistemica). I risultati, a un follow-up mediano di 21,6 mesi, mostravano una sopravvivenza mediana di 12.6 mesi nel gruppo di controllo vs 22.4 mesi nel braccio sperimentale.alla luce dei risultati ottenuti non veniva considerato 221
Chirurgia Italiana 2007 - vol. 59 n. 2 pp 217-223 ni di sopravvivenza e di tolleranza: 65% a 3 anni nei casi con citoriduzione completa,su una prima serie di 24 pazienti con carcinosi colica 14. Sulla base di tali risultati anche il nostro Centro di Forlì, al pari di altri in Italia,ha adottato lo schema di Elias; il nostro protocollo, alla luce dei risultati della letteratura internazionale,esclude dal trattamento i pazienti con citoriduzione incompleta, cioè quelli che presentino al termine della fase di demolizione chirurgica un residuo di malattia macroscopico > 2.5 mm. Conclusioni La possibilità di trattare con intento curativo pazienti selezionati che presentino carcinosi peritoneale rappresenta uno dei più recenti sviluppi in chirurgia oncologica. La carcinosi peritoneale può essere considerata in molti casi una malattia regionale allo stesso modo delle metastasi epatiche 15.In alcuni tipi di tumori in fase avanzata, l associazione della chirurgia, che tratta la malattia macroscopica, etico continuare la sperimentazione, che veniva interrotta. Nel 2004 viene pubblicato uno studio retrospettivo multicentrico internazionale che analizza i risultati ottenuti da 28 diverse Istituzioni su 506 pazienti: il follow-up mediano è di 53 mesi; la morbilità e la mortalità sono rispettivamente 22.9% e 4%; la sopravvivenza mediana è di 19.2 mesi con una sopravvivenza attuariale a 3 anni e 5 anni rispettivamente del 39% e 19%.Valutando i soli pazienti con citoriduzione completa (CC-0) la sopravvivenza mediana sale a 32.4 mesi e quella attuariale a 3 e 5 anni rispettivamente al 47% e 31%. Anche all analisi multivariata, la completezza della citoriduzione rimaneva il parametro prognostico maggiormente significativo (p < 0.0001) 12. Verwaal nel 2005, su una serie di 117 pazienti trattati con CIIP per carcinosi colica, fornisce una mediana di sopravvivenza di 42.9 mesi dopo citoriduzione completa 13. Il gruppo di Elias da tempo aveva iniziato a utilizzare anche in peritoneo nuovi farmaci, quali l oxaliplatino, con risultati preliminari ancora più incoraggianti in termicon la chemioterapia potenziata dall ipertermia può aumentare le possibilità di sopravvivenza di pazienti selezionati,altrimenti indirizzati verso una prognosi severa. Si tratta senza dubbio di trattamenti costosi, che richiedono capacità professionali, disponibilità tecnologiche, capacità organizzative multidisciplinari. Sono trattamenti spesso pesanti per i pazienti in termini di morbilità postoperatoria e di degenza ospedaliera.anche per tale motivo è fondamentale ricorrere a un accurata selezione dei pazienti, frutto della collaborazione tra il chirurgo,l oncologo medico,l anestesista rianimatore e le varie professionalità coinvolte.la nostra esperienza preliminare conferma i dati della letteratura sull affidabilità e tollerabilità dell oxaliplatino come farmaco intraperitoneale nel corso di chemio-ipertermia.i risultati in termini di overall survival e disease free survival potranno essere analizzati soltanto dopo un adeguato periodo di follow-up e ricorrendo a casistiche molto più ampie, necessariamente a nostro avviso frutto di collaborazioni multicentriche. Bibliografia 1. Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, Beaujard AC, Rivoire M, Baulieux J, Fontaumard E, Brachet A, Caillot JL, Faure JL, Porcheron J, Peix JL, Francois Y, Vignal J, Gilly FN. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 2000; 88: 358-63. 2. Jayne DG, Fook S, Loi C, Seow- Choen F. Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg 2002; 89: 1545-50. 222 3. Knorr C, Reingruber B, Meyer T, Hohenberger W, Stremmel C. Peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer: incidence, prognosis, and treatment modalities. Int J Colorectal Dis 2004; 19: 181-7. 4. Streffer C. Biological basis for the use of hyperthermia in tumour therapy. Strahlenther Onkol 1987; 63: 416-9. 5. Wallner KE, Banda M, Li GC. Hyperthermic enhancement of cell killing by mitomycin C in mitomycin C- resistent Chinese hamster ovary cells. Cancer Res 1987 ; 47: 1308-12. 6. Atallah D, Marsaud V, Radansi C, Kornprobst M, Rouzier R, Elias D, Renoir JM. Thermal enhancement of oxaliplatin-induced inhibition of cell proliferation and cell cicle progression in human carcinoma cell lines. Int J Hyperthermia 2004; 20: 405-19. 7. Sugarbaker PH. Review of a personal experience in the management of carcinomatosis and sarcomatosis. JPN J Clin Oncol 2001; 31: 573-83.
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