OMEOSTASI DEL Ca 2+ e FOSFORO
Metabolismo del calcio Il calcio è il minerale più rappresentato nell organismo umano (1000-1200 gr) Il 99% del Ca corporeo si trova nello scheletro e nei denti, per lo più complessato con altri ioni sotto forma di cristalli di idrossiapatite. Il rimanente 1% è ripartito tra tessuti molli e fluidi interstiziali, intracellulari e circolanti 1% LIC, 0.1% LEC (2.5 mm)
Ca ++ ionizzato: la forma fisiologicamente attiva Calcio legato alle proteine: soprattutto all albumina Calcio complessato a sostanze come: citrato, lattato, bicarbonato, fosfato
FUNZIONI Crescita e divisione cellullare Mantenimento giunzioni occludenti Coagulazione del sangue Accoppiamento ligando risposta Accoppiamento eccitazione-contrazione Rilascio neurotrasmettitori Eccitabilità (riduzione determina ipereccitabilità,aumento deprime) Ipocalcemia determina spasmi muscolari Ipercalcemia determina aritmie cardiache e depressione dell eccitabilità neuromuscolare Costituente ossa e denti
FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO Neonati Bambini Adolescenza Gravidanza Allattamento Pre-menopausa Post-menopausa/senilità 400-600 mg 800-1200 mg 1000-1300 mg 1500 mg 2000 mg 800-1000 mg 1500 mg Adulto Bilancio calcio in equilibrio Bambino Bilancio calcio positivo Anziano Bilancio calcio negativo
CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO Latte e prodotti di derivazione del latte sono le fonti principali di calcio dietetico (caseina) FORMAGGI (max parmigiano 1300 mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g) LATTE ORTAGGI (max cavolo 179 mg/100 g) 120 mg/100 g PESCE (max sarde 150 mg/100 g, polpo 144 mg/100g) FRUTTA SECCA (mandorle 234 mg/100 g nocciole 250 mg/100 g)
-Metabolismo del fosfato Il fosforo rappresenta circa 1% del peso corporeo di cui: 85% scheletro e denti 15% tessuti molli 0.5% sangue Forme di fosfato nel sangue Concentraz. Plasmatica 2.5 - mg/dl o 0.81-1.45 mm HPO 4 2- (80%) H 2 PO 4- (20%) La concentrazione dei fosfati nel plasma è in equilibrio con quella del calcio ed è regolata da ormoni (PTH)
Alcune delle azioni fisiologiche del fosfato Svolge funzioni di sistema tampone nel compartimento intracellulare E un importante costituente di varie macromolecole quali: acidi nucleici, fosfolipidi, alcuni intermedi metabolici e fosfoproteine E un componente del tessuto osseo (idrossiapatite)
Metabolismo del fosfato Il metabolismo del fosfato è in stretto rapporto con quello del calcio Rapporto ottimale di concentrazione tra calcio e fosfato è 2/1 L elevazione della fosfatemia ha un effetto negativo sulla calcemia, in quanto i fosfati legano il calcio
Fonti alimentari - Le concentrazioni più elevate si riscontrano nei cereali e nei legumi - Altre fonti sono uova, carne, pesce - La biodisponibilità del fosforo contenuto in alimenti animali è superiore a quella dei vegetali
BILANCIO DEL Ca 2+
RICAMBIO QUOTIDIANO Apporto 200-2000mg 35% assorbito o passivo o metà per VIT. D
Omeostasi del Ca 2+
Omeostasi del Calcio L omeostasi del calcio dipende da: PTH (paratormone): ipercalcemizzante con alcune azioni Vit.D dipendente Le paratiroidi rispondono rapidamente a decremento del calcio con incremento della sintesi di PTH Vitamina D: ipercalcemizzante Calcitonina: ipocalcemizzante
Regolazione dell omeostasi del Calcio e del Fosfato Principali Ormoni Organi bersaglio -Paratormone (PTH) -Vitamina D -Calcitonina - Osso formazione/riassorbimento - Rene filtrazione/riassorbimento - Intestino assorbimento/secrezione
PARATORMONE E un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (prepropth) di 115 aai I primi 34 aa NH2-terminali sono essenziali per l attività biologica e per il legame al recettore Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11 Circola in forma libera nel plasma prepropth (115aa) contiene sequenza segnale idrofobica (25aa) all estremità aminoterminale propth contiene un esapeptide basico a funzione sconosciuta PTH (84aa): attività biologica è presente nell estremità aminoterminale (aa1-34) E trasformato nella ghiandola e nel fegato nella sua forma attiva (frammento N-terminale) ed inattiva (frammento C-terminale)
PARATORMONE
RECETTORE per il Ca 2+ Localizzato in Cellule secernenti PTH calcitonina Cellule producenti ViT D La fosforilazione riduce la funzione del Recettore Osteoclsti osteoblasti Cellule renali ed intestinali
Il sensore (recettore) del Ca2+ delle paratiroidi Ca ++ Ca ++ PTH PTH E un recettore accoppiato a proteine G. La sua stimolazione da parte del Ca ++ porta ad attivazione PLC con riduzione della secrezione di PTH. Mutazioni attivanti il recettore determinano inibizione della secrezione di PTH e causano ipocalcemia PTH dipendente
Trasduzione del Recettore del CALCIO extracellulare Aumenti della concentrazione intracellulare di Ca++ in seguito ad attivazione del recettore determinano inibizione della secrezione di PTH
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE
Il PTH interagisce con un recettore di membrana, presente nel rene e nel tessuto osseo Sono stati isolati 3 tipi di recettori per il PTH: PTH1-R (adenilato ciclasi---- >apertura canali Ca) PTH2-R CPTH-R F. sconosciuta
Azioni del PTH Rene - Aumenta il riassorbimento del calcio a livello del tubulo distale - Riduce il riassorbimento tubulare del PO 4 - Aumenta l attivita della Vitamina D ( 1- α idrossilasi) Ossa - Aumenta il riassorbimento di calcio e PO 4 dall osso ai liquidi extracellulari Intestino - Indirettamente aumenta l assorbimento di calcio e PO 4 agendo sulla sintesi della Vitamina D
AZIONI
AZIONI su OSTEOBLASTI
CALCITONINA E un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l assenza di CT (tiroidectomia) o l eccesso non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull osso Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari
CALCITONINA - - Riduce le concentrazioni plasmatiche di Ca inibendo direttamente gli osteoclasti, inibendo il riassorbimento dell osso -nel rene stimola la secrezione urinaria di Ca ed inibisce il suo riassorbimento a livello dei tubuli distali - La Ct non svolge alcuna azione a livello intestinale -I livelli plasmatici sono maggiori nei maschi da cui la predisposizione delle donne all osteoporosi.
CALCITONINA La CT ha una azione veloce ma molto breve nel tempo La sua funzione è ridurre prontamante la calcemia quando avvengono piccoli aumenti di concentrazioni di Ca++ sierico
ORMONE STEROIDEO VITAMINA D Esplica le sue funzioni prevalentemente legandosi ad uno specifico recettore intracitoplasmatico (VDR) DUE FONTI DIETETICHE PRINCIPALI Ergocalciferolo (vitamina D 2 ) Deriva dalle piante e dai lieviti Colecalciferolo (vitamina D 3 ) Deriva dal 7-deidrocolesterolo Si ritrova nell olio di pesce e nel tuorlo dell uovo Puo essere sintetizzata a livello cutaneo
VITAMINA D3 o COLECALCIFEROLO Deriva dall ergosterolo ed è presente nelle piante Deriva dal colesterolo ed è sintetizzato dagli organismi animali
Fonti alimentari olio di fegato di merluzzo, pesci grassi, tuorlo d uovo, fegato, latte intero, burro e formaggi grassi La sintesi cutanea soddisfa quasi tutto il fabbisogno dell organismo La vitamina D circola nel sangue legata a proteine specifiche (DBP)
Produzione della Vitamina D dalla radiazione ultraviolette-b (UVB) Le radiazioni UVB (290-315 nm) convertono il 7- deidrocolesterolo in colecalciferolo o vitamina D3 (pelle) La vitamina D3 viene idrossilata nel fegato e convertita a (25 idrossivitamina D (25(OH)D)) Questa viene convertita a 1,25-diidrossivitamina D3 (1,25(OH) 2 D3) nel rene
Il 7-deidrocolesterolo (provitamina) è convertito in vitamina D3 (colelalciferolo) in seguito alla rottura del legame C-9 e C-10 indotta dalle radiazioni ultraviolette 2 tappe nella pelle
Nel fegato la vitamina D3 è convertita in 25-idrossicolecalciferolo. Nel rene questo intermedio viene idrossilato in posizione C-1 formando 1-25diidrossicolecalciferolo che agisce da vero ormone. Si forma anche 24-25diidrossicolecalciferolo, poco attiva =ormone
1α PTH (poco attiva) La 1α-idrossilasi è strettamente regolata Deficit dietetico di vit. D, calcio e fosfato Elevato apporto di vit. D, calcio e fosfato
Regolazione del metabolismo e della sintesi di VIT.D La 1α-idrossilasi è strettamente regolata L attività 1α-idrossilasica è stimolata da bassi livelli sierici di Ca++ (azione indiretta) e di Pi (azione diretta) L attività 1α-idrossilasica è stimolata da PTH L attività 1α-idrossilasica è inibita da 1, 25- diidrossicolecalciferolo, che rappresenta quindi un importante regolatore della sua stessa sintesi
Meccanismo degli ormoni steroidei Il recettore della vitamina D (VDR) è una proteina nucleare Come i recettori per gli ormoni steroidei, il VDR possiede un sito di legame all ormone e un dominio di legame al DNA
Azioni della Vitamina D Il recettore della vitamina D si complessa con altri recettori intracellulari (retinoid-x receptor). Gli eterodimeri si legano al DNA e modulano l espressione genica I complessi D3-recettori attivano o sopprimono l espressione genica I recettori legano diverse forme di colicalciferolo. L affinità per il 1,25-D 3 è circa 1000x della 25-D3 e ciò spiega la relativa potenza biologica VDR è presente in 30 tipi cellulari differenti
VDR, il recettore dell 1,25 1,25-(OH) 2 -D Recettore intracellulare: possiede un DNA-binding domain. Geni bersaglio Gene: Trascrizione: --Recettore della della vitamina D Aumentata --Proteine leganti il il calcio (CBP) Aumentata --Pompa del del calcio Aumentata --Osteocalcina Aumentata --Fosfatasi alcalina Aumentata --24-idrossilasi Aumentata --Ormone paratiroideo Diminuita --1-idrossilasi Diminuita --Collageno Diminuita --Interleuchina-2 Diminuita --Inteferone-γ Diminuita
VITAMINA D -Aumenta l assorbimento di Ca 2+ intestinale (aumenta la trascrizione di geni coinvolti nell uptake di calcio nell enterocita. es: CBP intestinale, ATPasi Ca-dipendente) -Aumenta il riassorbimento osseo e quindi la mobilizzazione di Ca e Pi (stimola il differenziamento degli osteoclasti) -Diminusce l escrezione di Ca a livello renale -Reprime l espressione del gene del PTH e della calcitonina
Aumenta l assorbimento di Ca VITAMINA D
La patologia che deriva da deficit di vit D prende il nome di OSTEOMALACIA In questa situazione si ha una alterata mineralizzazione dell osso ed un eccesso quindi di matrice ossea non mineralizzata (osteoide) Se questa condizione si verifica prima della saldatura delle ossa si parla di RACHITISMO
OSTEOMALACIA E RACHITISMO Clinicamente questi pazienti presentano dolore osseo, occasionalmente fratture, debolezza muscolare, talora deformità (soprattutto nei pazienti con rachitismo)
Deficit di vit D: - carente apporto alimentare o deficit di sintesi - difettoso assorbimento - alterato metabolismo della vit D e più raramente cause genetiche
Rachitismo ereditario Vit.D dipendente Tipo I: autosomico recessivo. Difetto nella trasformazione di 25- idrossicolecalciferolo in 1, 25 diidrossicolecalciferolo Tipo II: autosomico recessivo. Mutazione che rende inattivo il recettore: sostituzione di un singolo aa in uno dei domini zinc finger del recettore
FORME EREDITARIE DI RACHITISMO: RACHITISMO VIT D-DIPENDENTE (VDDR) raro VDDR I VIT D REC VDDR II
-Metabolismo del fosfato L assorbimento avviene prevalentemente nella parte prossimale dell intestino tenue E favorito dalla vit.d E influenzato dall assorbimento di calcio L escrezione avviene per via fecale ed urinaria I reni filtrano circa 6gr al giorno di fosfato, il 10% del quale viene perso con le urine. L escrezione urinaria di fosfato è sotto controllo ormonale (PTH)