Le Allergie ai Farmaci

Le Allergie ai Farmaci Aspetti Epidemiologici ADR La crescita delle segnalazioni di ADR (ADVERSE DRUG REACTION-EVENTI AVVERSI DA FARMACI) è un fenomeno costante di questi ultimi anni; tale crescita ha avuto come conseguenza che l'andamento del numero rilevato di decessi causati da errori medici è rimasto praticamente costante mentre quello dovuto a reazioni avverse inaspettate causate da farmaci è cresciuto notevolmente. Tale fenomeno è illustrato nel grafico di seguito riportato e relativo al Galles e all'inghilterra negli anni compresi tra il 1990 e il 2000. GLOSSARIO ADR Adverse Drug Reaction L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce come reazione indesiderata qualsiasi risposta ad un farmaco che sia dannosa e inattesa e che sopravvenga alle dosi comunemente usate nell'uomo a scopo di profilassi, diagnosi o terapia. 1

Un breve quadro su...gli aspetti epidemiologici pratici delle ADR E estremamente importante avere presenti alcuni dati epidemiologici per meglio individuare le categorie a rischio: Le ADR interessano il 2-5% della totale della popolazione Solo il 6-14% delle ADR è di natura allergica; le allergie a farmaci sono rare in età pediatrica (0.7-2.7%) mentre sono frequenti nei soggetti ospedalizzati (circa 20%) e costituiscono circa l 8% di tutti i ricoveri nei reparti di Medicina Interna La percentuale di ADR che portano al ricovero e/o misure di Pronto Soccorso è circa lo 0.25% (fonte JAMA 2006) L età media di insorgenza di allergie ai farmaci è intorno ai 40 anni e circa il 65% dei casi si presenta nel sesso femminile Ed inoltre... Gli antibiotici b-lattamici sono il gruppo farmacologico al primo posto per incidenza di reazioni Le reazioni anafilattiche alla Penicillina provocano circa 400 morti/anno negli USA I soggetti atopici non hanno un rischio più elevato di ADR (esclusa la correlazione tra asma e sensibilità ai FANS) I soggetti con AIDS sono a rischio 10-100 volte maggiore di ADR, specialmente al Cotrimoxazolo 2

Aspetto clinico Una reazione avversa da farmaco può presentasi con diversi quadri clinici, di seguito riportati: Manifestazioni cutanee in circa 80% dei casi; Shock anafilattico o reazioni anafilattoidi nel 9-15% dei casi; Sintomi respiratori nel 6-9% dei casi; Febbre da farmaci nel 2-6% dei casi; Manifestazioni cliniche rare sono da considerarsi l'epatite immuno-mediata, le varie citopenie autoimmuni, le linfoadenopatie o le linfopenie da Fenobarbital etc... L'incidenza dei diversi tipi di manifestazione nel quadro generale può essere meglio rappresentata nel seguente grafico: 3

Reazioni cutanee e shock anafilattico Si riportano di seguito le forme di morfologia clinica più comune di reazioni cutanee ai farmaci: Rush eritematoso maculo-papulare Il Rush eritematoso maculo-papulare può apparire dopo 9-10 giorni oppure dopo 2-3 giorni in soggetti sensibilizzati; è la forma più comune tra le reazioni cutanee e inizia alle estremità o al tronco risparmiando mani e piedi. Orticaria-Angioedema L'Orticaria-Angioedema è caratterizzato da una insorgenza rapida e presenta delle lesioni eritematose rilevate e pruriginose che possono essere confluenti in chiazze; a volte l'orticaria-angioedema può coesistere con il Rush eritematoso maculo-papulare. 4

Eritema fisso L'Eritema è caratterizzato da una lesione (spesso singola) edematosa e pigmentata; a una nuova ripresa del farmaco essa appare in genere nella stessa sede. Sindrome di Stevens-Johnson La sindrome di Stevens-Johnson è la variante più severa dell'eritema multiforme; è caratterizzato da erosioni ed edema di mucose e congiuntiva, febbre, mialgie, artralgie, vomito, diarrea, lesioni cutanee severe (bolle estese). 5

Sindrome di Lyell La Sindrome di Lyell può essere considerata l'evoluzione grave delle sindromi precedenti; essa può iniziare con un rush eritematoso; in seguito compaiono delle lesioni bollose confluenti e conseguente scollamento dello strato epidermico. La mortalità Reazioni anafilattiche ed anafilattoidi I sintomi clinici più comuni per questo tipo di reazioni sono: difficoltà respiratoria ipotensione I sintomi meno frequenti sono: eritema, prurito, orticaria; angioedema, edema laringeo; rinite, congiuntivite, asma; nausea, vomito, dolore addominale; collasso, coma. I farmaci responsabili di questo tipo di reazioni sono: Antibiotici (specialmente penicilline); Anestetici per uso endovenoso; Aspirina; Anti-infiammatori non-steroidei; Mezzi di contrasto iodati; Analgesici oppioidi; Vaccini; Emoderivati (immunoglobuline umane); Anticorpi monoclonali. 6

Reazioni respiratorie, ematologiche, autoimmuni, malattie da siero Reazioni respiratorie Le reazioni respiratorie possono essere: immediate (Tipo I), con sintomi di rinite o asma (aspirina); cellulo-mediate (Tipo IV), come forme infiltrative acute (tipo granuloma eosinofilo) o come fibrosi polmonari ad insorgenza cronica (chemioterapici anti-neoplastici). Reazioni ematologiche Le reazioni ematologiche possono essere di diverso tipo: Eosinofilia; Anemia aplastica che può essere dose-dipendente (chemioterapici) oppure idiosincrasica (cloramfenicolo); Anemia emolitica che può essere da farmaco adeso alla membrana (penicillina) con Ab (autoanticorpi) anticoniugati cellula-farmaco e attivazione del complemento, Immunocomplessi (innocent bystender), Ab anti-farmaco (citotossici) legati alla membrana; Piastrinopenie (medesimi meccanismi); Granulocitopenie (medesimi meccanismi). Le reazioni autoimmuni possono essere: Reazioni autoimmuni LES: questo tipo di reazione è provocata da gruppi aminici legati ad anelli aromatici (Idralazina, Isoniazide, Procainamide, Fenitoina) e compare dopo mesi dall'inizio della terapia; Nefrite interstiziale da Ab anti-complesso farmaco-membrana basale glomerulare, cellulomediata (Penicillina, Cimetidina, Sulfamidici); Epatite: reazione provocata da meccanismo cellulo-mediato (Eritromicina). Malattie da siero La malattia da siero si sviluppa dopo 7-14 giorni ed è determinata da immunocomplessi solubili in eccesso di antigene (sieri eterologhi, derivati plasmatici, cefalosporine). Dal punto di vista clinico, i sintomi sono: febbre linfoadenopatia; artralgie; orticaria; eruzione cutanea morbilliforme. A volte si verifica la coesistenza con vasculite cutanea, renale etc... 7

Allergie a chinolonici L'unico dato numerico per ora riferibile ad una casistica nazionale che riguardi le allergie a chinolonici è che: 55 casi su 5000 di ADR sono imputabile ad allergie a chinolonici; Tale allergia risulta più frequente in corso di HIV; Sono presenti IgE specifiche nel 54.5% dei casi. Per quanto riguarda la sintomatologia: Nell'85% dei casi l'aspetto clinico è quello dell'orticaria/angioedema; Nel 35% dei casi Edema della glottide; Nel 15% dei casi Shock anafilattico. I principali composti Chinolonici utilizzati nella pratica clinica sono, tra i derivati Chinolinici, la Norfloxacina, la Ciprofloxacina; invece, tra i derivati derivati naftiridinici, l'acido nalidissico e l'acido pipemidico. La struttura di tali composti è evidenziata nella figura di seguito riportata. NORFLOXACINA CIPROFLOXACINA ACIDO NALIDISSICO ACIDO PIPEMIDICO 8

Un utile fattore di screening da applicare prima di prescrivere un chinolonico è una accurata anamnesi riguardo reazioni avverse con vecchi farmaci quali l'acido pipemidico o il nalidixico (in passato molto usati nelle infezioni delle vie urinarie). 9

Allergia ad anestetici L'allergia ad anestetici locali viene spesso denunciata dai pazienti e dai dentisti, che spesso confondono reazioni psicogene (sincope, nausea, vomito, tachicardia) con reazioni allergiche. In realtà sono evenienze estremamente rare (0-0.39%) che in passato si verificavano per alcuni esteri (novocaina). L'uso attuale nell'anestesia di derivati amidici (articaina, bipuvacaina, lidocaina, mepivacaina) comporta probabilità di rischio inferiore di poter causare un'allergia. Tuttavia, l'aggiunta all'anestetico di particolari sostanze chimiche può avere effetti indesiderati, ad esempio: La presenza di un vasocostrittore (usualmente adrenalina) può avere effetti riflessi di tachicardia, lipotimia o sincope; La presenza di stabilizzanti (anti-ossidanti) tipo metabisolfiti, può essere potenzialmente dannosi in soggetti sensibili. 10

Mezzi di contrasto I mezzi di contrasto iodati sono delle vere e proprie sostanze farmaceutiche, in genere ben tollerate e sprovviste di effetti collaterali; vi è tuttavia testimonianza di alcuni casi (verificatisi soprattutto in passato) in cui la reazione avversa si è manifestata, per l'intervento di meccanismi immuno-allergici, sotto forma di shock anafilattico. Uno studio significativo a riguardo è pubblicato sul BMJ Journals (31 Luglio 2006): "Pharmacological prevention of serious anaphylactic reactions due to iodinated contrast media: systematic review" (Prevenzione Farmacologica di reazioni anafilattiche serie dovute a mezzi di contrasto iodati), Martin R Tramèr, Erik von Elm, Pierre Loubeyre and Conrad Hauser. Tale studio, partendo da conoscenze ormai acquisite per cui: La premedicazione con steroidi, antistaminici e altri farmaci, singolarmente o in combinazione, è ampiamente utilizzata prima dell'iniezione di mezzi di contrasto iodati; È generalmente accettato che la premedicazione riduca il rischio di shock anafilattico grave; aggiunge che: Schock anafilattici mortali dovuti a mezzi di contrasto iodati sono rari; In pazienti non selezionati è indubbia l'utilità di una premedicazione, così come per un gran numero di pazienti è necessario ricevere una premedicazione per prevenire una reazione avversa potenzialmente seria; Mancano dati scientifici che supportino l'utilizzo della premedicazione pazienti con un'anamnesi positiva alle reazioni allergiche. Nella tabella seguente (tratta dal medesimo studio) sono riportati i dati relativi all'utilizzo di premedicazioni per la prevenzione di una reazione avversa da mezzo di contrasto iodato (sintomi emodinamici, respiratori, cutanei); si può notare che soltanto alcuni degli studi analizzati riportano vantaggi nell uso della premedicazione con anti-istaminici e/o steroidi in combinazione. Si fa notare che ipotensione, broncospasmo, angiodema ed edema laringeo sono da considerarsi potenzialmente pericolosi per la vita umana. 11

Pur non essendovi il supporto di dati scientifici, l anamnesi positiva per reazioni allergiche viene considerata ancora oggi una indicazione assoluta alla premedicazione; I radiologi devono essere molto esigenti nel richiedere una sorta di premedicazione nel caso in cui si sospetti una sensibilità ai composti iodati. GLOSSARIO Mezzi di Contrasto (MDC) I mezzi di contrasto sono delle sostanze impiegate in diagnostica per immagini, principalmente in radiologia ma anche in RM (Risonanza Magnetica), per rendere meglio visibili alcune strutture del corpo umano. In radiologia forniscono una immagine soltanto le formazioni corporee che interagiscono con i raggi x in maniera selettiva e definita ed arrestano i raggi di più o di meno delle formazioni adiacenti. I mezzi di contrasto per radiologia si dividono in due grandi categorie a secondo della costituzione chimica, che ne determina i possibili impieghi: mezzi di contrasto baritati, mezzi di contrasto iodati. 12

Diagnostica allergie ai farmaci Di seguito viene presentato il work-up diagnostico eseguito presso l'ambulatorio di Allergologia del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell' Università di Perugia, centro di riferimento per questo tipo di patologie per la Regione Umbria e le regioni limitrofe. sanitario curante specialista allergologo anamnesi e prove in vivo Il primo anello della catena è il sanitario curante; lo specialista allergologo è poi deputato al corretto inquadramento clinico dell'affezione. La Diagnostica deve essere completata con un'anamnesi accurata e prove in vivo (prick test, intradermo, patch tests...etc). Nell'anamnesi del paziente devono essere presi in considerazione: Tutti i farmaci assunti assunti dal paziente, indipendentemente dalla loro precedente tollerabilità; Vie e modi di somministrazione dei farmaci, attuali e/o pregresse (es. dosi parenterali intermittenti sono a rischio); I tempi di reazione dall'assunzione del farmaco; infatti per una prima sensibilizzazione possono essere necessari 10-14 giorni, anche se nelle vere reazioni allergiche i tempi di reazione sono piuttosto rapidi (una insorgenza rapida suggerisce un'idiosincrasia). I sintomi che si possono presentare in seguito ad allergia a farmaci sono: Insorgenza rapida di orticaria, angioedema, broncospasmo o ipotensione (reazioni allergiche di tipo I); Reazioni ritardate sono spesso associate a fenomeni citotossici come anemia emolitica, piastrinopenia o leucopenia; Reazioni ritardate come febbre, rush cutaneo, artralgie, lesioni purpuriche, epatite o nefrite; Lesioni cutanee vescicolari o eczematose. L'esame obiettivo deve essere quindi rivolto ai segni vitali, all'ispezione della cute e delle mucose, all'esame degli apparati cardio-vascolare e respiratorio ed alla palpazione dei linfonodi. 13

I test allergologici possono essere in vivo ed in vitro. I test in vivo comprendono i test cutanei, i test di eliminazione, i test di tolleranza ed i test di provocazione; quelli in vitro il dosaggio delle IgE specifiche, la ricerca di anticorpi precipitanti, il dosaggio dell'ecp. Test in vivo: Test Cutanei prick test Il Prick Test consiste nell'applicare una goccia di estratto allergenico sulla cute dell'avambraccio facendola penetrare negli strati superficiali della pelle tramite la punta di una minuscola lancetta sterile; la reazione si manifesta entro 15-20 minuti dall'esecuzione del test ed è caratterizzata dalla comparsa di un ponfo (simile ad una puntura di zanzara). intradermo Nel test intradermo si inietta nel derma con una siringa una piccola quantità di soluzione del farmaco. I farmaci testabili nel pricktest o intradermo sono: Antibiotici b-lattamici; Aminoglicosidi; Sulfametossazolo; Miorilassanti; Anestetici locali; Chinolonici. patch test Il patch test viene generalmente eseguito per una serie preordinata di 30 sostanze (apteni) da applicare sulla cute del dorso con dei cerotti. I primi risultati del patch test compaiono dopo 24-48 ore e spesso anche oltre i due giorni. Se dopo 72 ore si è formata una lesione arrossata, edematosa e pruriginosa, eventualmente con delle piccole vescicole, il risultato è positivo. I test devono essere eseguiti utilizzando diluizioni seriali del farmaco, con gli opportuni controlli negativi e da personale specializzato. 14

Test in vivo: Test di Provocazione Nel test di provocazione viene utilizzato il contatto diretto tra gli allergeni e le mucose del soggetto per scatenare una reazione controllata e poterne quindi valutare la sensibilità. I test di provocazione andrebbero utilizzati in mancanza di risposte da parte dei tests cutanei o con la ricerca delle IgE; per i possibili rischi questo tipo di test vengono eseguiti soltanto dopo che l'utente, opportunamente informato, ha dato il suo consenso (consenso informato) e soltanto da personale specializzato in ambiente ospedaliero. Si riporta di seguito una tabella in cui sono indicate le dosi da utilizzare in un test di provocazione, per diversi tipi di medicinali: FARMACO PRIMA DOSE (mg) SECONDA DOSE (mg) Aspirin 125 375 Acetaminophen 125 375 Rofecoxib 6 19 Nimesulide 25 75 Floctafenina 50 150 Tramadol 25 25 15

Valore predittivo dei test cutanei ai determinanti della Penicillina I test cutanei (skin test) precedentemente analizzati (prick test; intradermo; patch test) hanno in genere un valore predittivo che varia fortemente con la storia clinica del paziente. Se infatti andiamo ad analizzare i risultati ottenuti in test cutanei effettuati per stabilire la presenza o meno di reazioni avverse di tipo allergico ai determinanti della pennicillina, possiamo notare che, nel caso di storia clinica significativa, in una percentuale molto alta di casi (compresa tra il 50% e il 70 %) il risultato positivo al test cutaneo corrisponde effettivamente ad una diagnosi di allergia mentre lo stesso non accade per individui la cui storia clinica non è altrettanto significativa (individui per cui non vi sono precedenti manifestazioni allergiche documentate). I risultati sono schematizzati nella seguente tabella: Storia clinica significativa Storia clinica NON significativa SKIN TEST positivo negativo positivo negativo frequenza reazioni 50%-70% 1%-3% 10% 1%-0,5% Test in vitro La diagnostica in vitro si articola in un discreto ventaglio di analisi, nell ambito delle quali vanno distinti i tests applicabili in base al meccanismo della reazione immune, che può essere: Ipersensibilità di tipo immediato Ipersensibilità di tipo ritardato I test del primo tipo (tipo immediato) sono: CAST RAST FAST DOSAGGIO PLASMATICO ISTAMINA DOSAGGIO PLASMATICO TRIPTASI CONTA DEI BASOFILI CD63 CD69 CD25 I test del secondo tipo (tipo ritardato) sono: ATTIVAZIONE LINFOCITARIA PROLIFERAZIONE LINFOCITARIA DOSAGGIO DI CITOCHINE La distinzione netta fra reazioni immediate e ritardate è forse solo in parte accettabile, in quanto ogni antigene (compresi quindi gli allergeni) per determinare una reazione deve essere riconosciuto dai linfociti T. Per cui esiste sempre una sorta di reazione cellulare anche in quelle manifestazioni cliniche che sembrano troppo immediate. 16

Test in vitro: Test di Blastizzazione Attualmente il test di blastizzazione è un test di secondo livello, ma molto utile nella diagnostica di casi dubbi o nei quali i farmaci in gioco siano più di uno. Nel test di blastizzazione i linfociti T del PZ vengono incubati per un periodo di 15-20 giorni con il farmaco sospetto; al termine della coltura la ploriferazione viene effettuata tramite l'incorporazione di timidina marcata. Un risultato proliferativo viene definito positivo quando, rapportato ad una coltura di controllo degli stessi linfociti senza il farmaco, l'indice è > 2. Di seguito sono riportati risultati di test di blastizzazione (Laboratorio Immuno-allergologia sperimentale Università di Perugia): 17