RIASSORBIMENTO del GLUCOSO

RIASSORBIMENTO del GLUCOSO La velocità massima ( Tm) è circa 375 mg/min Se la concentrazione plasmatica supera la soglia renale il glucoso in eccesso compare nelle urine Questo succede nel diabete mellito. Per una VFG di 125 ml/min questa si raggiunge a una concentrazione plasmatica di 3 mg/ml di glucoso (soglia). Tuttavia il glucoso compare nelle urine anche per concentrazioni inferiori a 2 mg/ml: splay

Esempio: PAI

Trattamento renale del PAI (PAH) 200 PAH Filtered, or Reabsorbed, or Excreted (mg/min) 150 100 50 Excreted Filtered Secreted Tm PAH 80 mg/min 0 0 20 400 600 100 Plasma Unbound PAH(mg/dl)

MISURA DELLA FUNZIONE RENALE - CLEARANCE Il metodo della clearance può essere usato per valutare diversi aspetti della funzione renale Filtrazione glomerulare e flusso ematico renale Riassorbimento di soluti dal lume tubulare al sangue secrezione di sostanze dal sangue al tubulo La clearance è basata sul principio della conservazione di massa renal artery kidneys renal vein ureter L apporto ai reni di una sostanza x avviene attraverso l arteria renale La fuoriuscita dai reni di una sostanza x è attraverso: la vena renale l uretere

CLEARANCE RENALE E il volume di plasma depurato nell unit unità di tempo da una certa quantità di sostanza che si ritrova nello stesso tempo nelle urine. C X = U La clearance indica il X x V P X processo dominante nel trattamento di una sostanza

La Clearance del PAH può essere utilizzata per misurare il FPR. FPRE x P X = U X x V ml/min mg/ml mg/ml ml/min Re-arrange: Carico renale FPRE = U X x V. Escrezione P X N.B. Quando la concentrazione plasmatica è inferiore a 15-20 mg/100ml

Flusso plasmatico renale efficace (FPRE) FPRE =. U PAH x V P PAH Il PAH è sostanza esogena e devo infonderla per mantenere una concentrazione plasmatica costante, ma inferiore alla soglia renale Calcolo del FER dal FPRE FPR = FER = C PAH (FPRE) 0.90 FPR 1 - Hct conoscendo il FPR e il valore EMATOCRITO si può calcolare il FER PAH è ~ 90% escreto e quindi va bene per misurare il FPRE

Confronto tra clearance C X = U X x V P X. PAH: at low P PAH, influenced strongly by SECRETION (measure of RPF) at high P PAH, influenced more by FILTRATION at high P PAH, value is closer to inulin Inulin: everything that s filtered gets excreted excreted solely through FILTRATION clearance of inulin = GFR Glucose: at low P glucose, no clearance - all REABSORBED as P glucose, more a function of FILTERED glucose and there s less influenced by reabsorption clearance is closer to GFR

Riassumendo 800 If Cl x = Cl in handled by filtration If Cl x > Cl in handled by F + S If Cl x < Cl in handled by F + R Cl x : Reflects the dominant process Clearance (ml/min) 700 600 500 400 300 200 100 A B C 0 2 4 6 8 10 Plasma [glucose or PAH or inulin] (mg/ml x 10)

REGOLAZIONE DEL SODIO

REGOLAZIONE DEL RIASSORBIMENTO DI ACQUA E SOLUTI Bilancio liquidi dell organismo è direttamente determinato dal bilancio del Na+ che è il principale elettrolita Ecco perchè prima di tutto bisogna conoscere i meccanismi con cui avviene il riassorbimento di Na+ nei vari tratti del nefrone.

Luminal Na + Na + /K + /Cl -- Na + Na + Glu AA + + + + + + + + + ---- ---- --- Na + Water H + Cell Basal Na + K + Glu, AA ---- ---- + + + + + + + + Na + K + J

NaCl reabsorption along the nephron: transporters, distribution, determinants, inhibitors, impact of mutations tubule segment Proximal tubule Loop of Henle, macula densa 25-30 Distal tubule 4-5 % filtered load reabsorbed mechanism of apical entry 60-67 Na/H exchange, Na/co-transport with aa, sugar Na-K-2Cl, NHE3 Na-Cl symport, NHE3, Na channels Late distal to collecting duct 3-4 Na channels tubular lumen Na+ Na+ glucose Na+ 2Cl- K+ Na+ Cl- Na+ determinants AII,catecholamines dopamine, hemodynamics, flow dependent flow dependent aldosterone ANP idealized cell NHE-3 H+ NKCC2 ENaC ATP ADP + Pi Na+ Na,K-ATPase sodium pump inhibitors (diuretics) carbonic anhydrase inhib loop diuretics e.g. furosemide thiazide diuretics Risparmiatore di K e.g. amiloride K+ genetic diseases Bartter s ( ) Gitelman s ( ) Liddle s ( ), pseudohypoaldosterone-( ) Apical membrane Basolateral membrane

Assunzione e perdita giornaliera di NaCl Il bilancio deve essere in pareggio!!

Risposta ad una carico di Na + La risposta renale ad una carico di sodio si valuta in giorni,, ma il bilancio è sempre in pareggio Nota: le alterazionidina+ non modificano l osmolarità del plasma, ma modificano il volume circolante effettivo

FATTORI CHE REGOLANO IL RIASSORBIMENTO DI NaCl E ACQUA AngiotensinaII Aldosterone Peptide natriuretico atriale Urodilatina Nervi simpatici ADH Forze di Starling

Angiotensina Letto capillare periferico Vasocostrizione breve ma intensa Aumenta PA nelle arterie renali Nefrone Causa contrazione arteriola efferente Aumenta pressione glomerulare e quindi VFG Sistema nervoso centrale Stimola rilascio di ADH Stimola riassorbimento di acqua e sodio Stimola ipotalamo Sensazione di sete Ghiandola surrenale Stimola secrezione di aldosterone Stimpola riassorbimento di Na+ lungo il dotto collettore Stimola secrezione di adrenalina e noradrenalina Improvviso e drammatico aumento della PA sistemica

Aldosterone è secreto in risposta ad angiotensina II

Renina è nei granuli nelle cellule iuxtaglomerulari. E rilasciata in risposta a [camp] nella cellula (per TGF, stimoli SNS) o cellulare [Ca ++ ] ( Ca ++ inibisce!). Segnali che stimolano rilascio di renina: diminuito volume circolante effettivo (registrato da recettori vascolari di volume) o diminuita PA: 1) miogenico: pressione arteriosa media sentita da barocettori nell arteriola afferente, o a livello cardiaco o arterioso. 2) TGF: [Cl - ] arriva alla macula densa (registrata da NKCC) stimola aumento camp nelle cellule JG. 3) neurogenico: stimolazione simpatico (per attivazione barocettori) causa aumento camp nelle cellule JG. Sensor: Decrease effective circulating volume renal afferent macula sympathetic arteriole densa nerve myogenic tubuloglomerular feedback neurogenic renin

Aldosterone Stimola il riassorbimento di sodio ione e la secrezione di potassio ione nel dotto collettore La sua secrezione dalla corticale surrenale dipende da: Stimolazione da parte di angiotensina II Aumento della concentrazione plasmatica di K + N.B. variazioni della concentrazione plasmatica di Na+ non sono stimolo per la secrezione di aldosterone

Meccanismo d azione dell aldosterone sulle cellule del dotto collettore Aldo

Aldosterone escape E un meccanismo protettivo nei casi di anomalo aumento della concentrazione di aldosterone (p. es. Tumore della ghiandola surrenale). Si instaura una diuresi pressoria che normalizza l escrezione di Na e acqua

ANP Prodotta dagli atri per stiramento delle pareti Antagonista dell aldosterone. Aumenta escrezione di Na + e H 2 0 Agisce come un diuretico endogeno

Urodilatina Ormone locale sintetizzato nel tubulo distale Livelli plasmatici irrilevanti Agisce tramite cgmp per inibire localmente riassorbimento di NaCl nel dotto collettore

ADH Aumenta permeabilità all acqua acqua del tubulo distale e dal dotto collettore Stimola il riassorbimento di acqua dal liquido tubulare Causa sensazione di sete Il suo rilascio dipende da: Stimolazione di angiotensina II indipendentemente Neuroni ipotalamici sono stimolati da della PA or della concentrazione dei soluti nel sangue circolante

La diminuzione del volume ematico e della pressione attiva barocettori aortici e carotidei che causano aumento della secrezione di vasopressina, (detta ADH). Ciò causa un aumento della permeabilità all acqua del dotto collettore con conseguente riduzione del volume urinario urine.

Attivazione simpatico Produce potente vasocostrizione delle arteriole afferenti Diminuisce VFG e rallenta la produzione di ultrafiltrato Modifica la distribuzione del flusso sanguigno Stimola rilascio di renina da JGA

Le forze di Starling solitamente muovono acqua e soluti da interstizio a capillare. Parte dei soluti e dell acqua che passano negli spazi basali possono retrodiffondere nel lume del tubulo prossimale. NB. Le forze di STARLING non influenzano il trasporto negli altri tubuli e dotti perché sono meno permeabili all acqua acqua rispetto al prossimale! Le forze di Starling nei capillari peritubulari possono essere modificate: dilatazione della arteriola efferente => aumenta P cap => aumenta retrodiffusione di NaCl e acqua attraverso tight junction => ridotto riassorbimento costrizione della arteriola efferente => diminuisce P cap => diminuisce retrodiffusione di NaCl e acqua => aumenta riassorbimento Q = K f [ (P IS - P cap ) - ( Π cap - Π IS ) ] Q positivo quando flusso verso il capillare filtrazione capillare Kf = coefficiente di

Pressione oncotica nel capillare peritubulare è determinata in parte da VFG e.g.,., se VFG diminuisce ===> ==> meno ultrafiltrato si forma ===> ==> proteine plasmatiche sono meno cooncentrate nella arteriola efferente e capillare peritubulare ===> ==> pressione oncotica peritubulare diminuisce ===> ==> aumenta retrodiffusione di NaCl & acqua ===> ==> dimuisce rissorbimento netto ---------> > aumenta escrezione di NaCl & acqua Se VFG aumenta si ha effetto opposto!!

FENOMENO DEL BILANCIO GLOMERULOTUBULARE: Cambiamenti di VFG potrebbero portare ad una escrezione di Na aumentata se non ci fosse aggiustamento Infatti: carico filtrato = VFG. [Na + ] --- Na + omeostasi potrebbe essere alterata G-T T bilancio indica il fatto che --- quando bilancio di Na + è normale, Na + & acqua sono riassorbiti di più in parallelo all aumentata aumentata VFG (e quindi al carico filtrato di Na + ) --- Così una frazione costante di Na + & acqua filtrata è riassorbita da tubulo prossimale nonostante le variazioni di VFG I meccanismi di questo bilancio sono correlati a: i) forze di Starling ii) ) variazioni del carico filtrato di glucoso & amino acidi

Oltre al bilancio un altro meccanismo è attivato per minimizzare i cambiamenti nel carico filtrato di Na + : l aumento di VFG ATTIVA FEEDBACK TUBULOGLOMERULARE, che riporta VFG & filtrazione di Na + al valore normale. Grazie a questi meccanismi cambiamenti spontanei di VFG (e.g., causati da cambiamenti di postura) fanno aumentare il carico filtrato di Na + solo per pochi minuti. Bilancio G-T G T mantiene escrezione urinaria di Na + constante & così non c èc alterazione del bilancio di Na +

CLASSIFICAZIONE DEI DIURETICI 1. Osmotic 2. Carbonic-anhydrase anhydrase inhibitors 3. Thiazides (T. distale) 4. Potassium-sparing sparing (dotto( collettore) 5. loop

Overview of hormones that regulate blood volume and osmolality CELLULAR HORMONE TYPE SYNTHESIS TARGET ACTION OVERALL Angiotensin II: peptide liver AI lung AII cardiovascular vasoconstriction ECF volume and (AII) kidney kidney NaCl reabsorb arterial pressure adrenal aldosterone Aldosterone: steroid adrenal kidney NaCl reabsorb ECF volume and arterial pressure Atrial natruiretic peptide (ANP, ANF):peptide atria cardiovascular vasodilation ECF volume GFR at high doses restores art. press kidney NaCl reabsorb endocrine aldo, AII, ADH Urodilatin peptide distal nephron distal nephron NaCl reabsorb ECF volume Antidiuretic hormone: peptide hypothalamus renal urine volume, ECF osmolarity (Vasopressin) pituitary for storage urine osmolality & conserve ECF vol cardiovascular vasoconstriction maintain BP if vol.

Controllo dell osmolalit osmolalità dei liquidi corporei Concentrazione e diluizione delle urine Il rene può eliminare urine ipo- o iperosmotiche rispetto ai liquidi corporei!

ANSA DI HENLE, SOPRATTUTTO IL SUO TRATTO SPESSO, SEPARA L ACQUA L DAI SOLUTI Pertanto per l escrezione di urine diluite o concentrate è necessaria una normale funzionalità dell ansa di Henle

a- Ansa di Henle, i-funziona da moltiplicatore controcorrente. 1)L ultrafiltrato si muove nel ramo discendente sottile dell ansa verso la papilla renale e 2) torna indietro verso la giunzione corticomidollare nel ramo sottile ascendente dell ansa ansa. 3) I gradienti osmotici sono creati lungo l asse dell ansa di Henle.

b) vasa recta, i- Formano anse parallele all ansa di Henle. ii-essi funzionano da scambiatori controcorrente dell acqua e soluti tra 1) parte discendente-arteriola recta e 2) parte ascendente-venula recta del vasa recta. Pareti sono permeabili ad acqua, NaCl e urea. La pressione colloido-osmotica del vasa recta> interstizio.

CHIAVE

c. quando è presente ADH, i seguenti tratti diventano permeabili all acqua acqua: i-tubulo contorto distale, ii-tubuli collettori e iii-dotti collettori. d. perciò, nella corticale, il cui interstizio è isosmotico col plasma: e. l ultrafiltrato nel tubulo contorto distale si equilibra e diventa isosmotico grazie al riassorbimento d acqua

f-dotto collettore nella midolla si comporta come i-un equilibratore osmotico (Ultra filtrato nei dotti collettori si equilibra con interstizio midollare iper osmotico). ii-il grado di equilibrazione dipende dalla attivazione dei canali per l acqua ADH- dipendenti (AQP-2).

CHIAVE

MECCANISMO DI MOLTIPLICAZIONE CONTROCORRENTE Trasporto attivo nel ramo spesso dell ansa aiuta a creare iperosmolarità midollare, ma pompa non è in grado di creare osmolarità così elevata!!!! Allora

14-28e

Due soluti, NaCl e urea, contribuiscono alla iperosmolarità del liquido interstiziale midollare NaCl è pompato attivamente nell interstizio Urea diffonde fuori dal dotto collettore solo quando esso attraversa la midollare interna perchè solo in questa parte è permeabile

Distribuzione dell urea interstiziale TAL talh L interstizio iperosmotico contiene sia NaCl che urea. La concentrazione dell urea progressivamente cresce verso la papilla. [mm] interstitium

GRADIENTE DI UREA Dotto collettore corticale e midollare esterno sono permeabili ad acqua,ma impermeabili ad urea così [urea] aumenta Dotto collettore midollare interno è permeabile ad acqua e urea: urea è riassorbita secondo gradiente ADH permeabilità ad urea

Urea Contribuisce all osmolarit osmolarità totale dell interstizio interstizio. Ramo ascendente LH e terminale dotto collettore sono permeabili a urea. Dotto collettore terminale ha trasportatori per urea. Urea diffonde dal dotto collettore e rientra nel ramo ascendente LH. Ricircolo dell urea.

Transporto dell urea nel dotto collettore midollare interno lume UT1 Urea FD + ADH Urea FD UT4 Riassorbimento di urea avviene tramite due meccanismi di trasporto facilitato: UT1 al lato apicale e UT4 al lato basale. ADH stimola attività di UT1 (fosforilazione) ed espressione.

Ruolo dell urea talh NaCl (passivo) tip Lume: 1200 mosm NaCl Interstizio: 600 mosm NaCl 600 mosm Urea Sebbene ci sia equilibrio osmotico, c è uno squilibrio per NaCl tra liquido tubulare e interstizio. NaCl si muove passivamente verso l interstizio. L energia per il riassorbimento passivo di NaCl dipende dalla presenza di urea.

Se il capillare tubulare fosse rettilineo

I vasa recta funzionano da scambiatori controcorrente e mantengono l iperosmolarità dell interstizio!!

Formazione di Urine diluite Ultrafiltrato è diluito nell ansa ascendente di Henle Urine diluite si formano permettendo a questo filtrato di proseguire nella pelvi renale Questo succede quando l ormone antidiuretico (ADH) non è secreto

URINE DILUITE Figure 25.14

Per formare urine concentrate è necessaria la presenza dell ormone antidiuretico che permeabilizza l epitelio del tubulo distale e dotto collettore

DISTRIBUZIONE DELLE AQP NEL NEFRONE Solo AQP2 è regolata!! Marples et al, Am.J.Physiol, 1999

MECCANISMO D AZIONE D DELL ADH

URINE CONCENTRATE

Flusso urinario non è mai zero C è una relazione inversa tra flusso urinario e osmolarità L osmolarità normale delle urine è 600 mosm/l Range = 50-1200!! (I reni possono concentrare le urine fino a 4x rispetto al plasma)

Due stimoli per il rilascio di ADH : osmolalità ECF volume normal level modified figs. from: Schafer, JA. Regulation of body fluid osmolality. In: Johnson, LR, ed., Essential Medical Physiology, 3 rd Ed., 2004. Lo stimolo normale, primario per il rilascio di ADH è dell osmolalità. Massima antidiuresi: 1200 mosm/kg H 2 O con un volume di 0.5 litri/die! Massima diuresi: 30 mosm/kg e un volume di 20 litri/die!

MECCANISMI DI Osmorecettori CONTROLLO DELL OSMOLARITA OSMOLARITA Quando aumenta in plasma osm-- --> ipotalamo è stimolato a secrenere ADH (set point ipotalamico 285 mosm/l soluzione) Rispondono a variazioni < 2% della osmolarità plasmatica E controllo principale dell osmoregolazione Barorecettori Rispondono a cambiamenti della pressione sanguigna E richiesto un cambiamento del 15-20% della pressione per l attivazione

Controllo osmotico ed emodinamico della secrezione di ADH.

INTERAZIONE TRA STIMOLI OSMOTICI ED EMODINAMICI (VOLUME-PRESSIONE) SULLA SECREZIONE DI ADH.

Risposta ad osmolalità del plasma

Stimoli che controllano la sete

major sites of solute and water movement across the nephron

Disordini dell Osmoregolazione Polidipsia psicogena, Diabete insipido ipotalamico/centrale: bassa ADH Diabete insipido nefrogenico: ADH non funzionante (rene non risponde all ADH ADH)