Ha come oggetto di studio la struttura e la funzione del Sistema Nervoso Centrale e Periferico, a partire dal suo sviluppo. Il fine è quello di comprendere in che modo i circuiti neuronali, il loro sviluppo e le loro modificazioni nel corso della vita costituiscano le basi biologiche della vita emotiva, comportamentale e cognitiva dell individuo. e diagnostica Sta diventando sempre più evidente che il concetto di plasticità cerebrale e sinaptica sia alla base della possibilità dell individuo di cambiare e quindi di diventare non solo quello per cui era geneticamente predisposto, ma se possibile qualcosa di ancora più unico e specifico, che deriva dalla complessa interazione tra il suo patrimonio genetico e il patrimonio di esperienze relazionali e di vita. 1
Esistono delle caratteristiche neurobiologiche che predispongono a sviluppare diversi disturbi psichiatrici e di personalità. Nell ottica neuroscientifica tutti i disturbi psichiatrici o di personalità sono considerati disturbi complessi nella cui patogenesi sono coinvolti diversi fattori, genetici e ambientali. Per far sì che il fenotipo patologico si esprima devono essere presenti più geni che predispongono alla malattia e più fattori ambientali, e deve verificarsi un particolare modello di interazione gene-ambiente che dia luogo a quella determinata condizione patologica. I geni hanno una duplice funzione: una funzione MODELLO di replicazione affidabile e per la quale il processo di variazione non è regolato dall esperienza ma solo da rare mutazioni. una funzione TRASCRIZIONALE di determinazione del fenotipo attraverso la produzione di proteine specifiche che determinano il carattere di quella cellula. Può essere regolata dall esperienze 2
Dai risultati di numerosi studi familiari e sui gemelli è risultato che la schizofrenia ha una componente eziopatogenica geneticamente determinata, tanto che il rischio arriva ad essere quasi del 50% nei gemelli monozigoti di pazienti schizofrenici (Gottesman, 1991). D altro canto, il fatto che soggetti che condividono il 100% del materiale genetico non abbiano un rischio del 100% sembra dimostrare la necessità dell intervento di più fattori ambientali nel determinare lo sviluppo della malattia. Riduzione della densità della sostanza grigia nella Schizofrenia Anomalie delle strutture mediali del lobo temporale e del lobo frontale 3
Neural dysfunction and violence in schizophrenia: An fmri investigation. Kumari et al. (2006) Schizofrenici violenti mostrano: Maggiori deficit di working memory Attivazioni bilaterali del lobo frontale e del precuneo. Conclusioni: Una ridotta attivazione funzionale nella corteccia frontale e parietale inferiore è relata a gravi violenze negli schizofrenici forse a causa di un deficit delle funzioni esecutive Studi recenti (Caspi et al., 2003 e Lazary et al., 2008) hanno rilevato che la presenza di una o due copie della variante s del gene per il trasporto della serotonina comporterebbe una maggiore sensibilità dell individuo a sviluppare episodi di depressione maggiore in seguito ad eventi di vita stressanti. Ciò dimostra come il patrimonio genetico possa influenzare la reazione a eventi ambientali e, d altra parte, come anche gli eventi ambientali siano necessari, sebbene non sufficienti, a promuovere lo sviluppo della patologia in individui geneticamente predisposti. 4
Negli ultimi anni si è visto che per molte patologie esistono geni di suscettibilità e geni protettivi. Gli esempi più evidenti sono quelli che si riferiscono alle basi genetiche delle psicosi maggiori (schizofrenia e disturbo bipolare) e che coinvolgono varianti dei geni del sistema delle monoamine (dopoamina, serotonina e nordrenalina) e del sistema del glutammato. Per i disturbi di personalità, invece, i dati più numerosi e più consistenti si riferiscono alle diverse dimensioni della personalità quale per es. l evitamento del danno, che sarebbe associato a particolari varianti dei geni del trasportatore della serotonina. Alcuni studi con tecniche di neuroimaging mostrano delle alterazioni strutturali e funzionali a carico di specifiche aree del cervello in soggetti affetti da disturbi di personalità o psichiatrici. Nel disturbo schizotipico di personalità sono state riscontrate anomalie strutturali a livello dei nuclei del talamo, del giro temporale superiore e dei gangli della base, oltre ad anomalie funzionali a livello dei lobi frontali e temporali. 5
Anche nei disturbi personalità è stata riscontrata la riduzione del volume di alcune aree Riduzione di volume dell Amigdala nel disturbo Borderline di Personalità I meccanismi neurobiologici alla base della plasticità neurale sono strettamente connessi ai processi di apprendimento e memoria che rappresentano anche la base eziopatogenetica di molte condizioni psicopatologiche. La memoria ha come base una traccia sinaptica che viene potenziata e permane nel tempo, mediante il fenomeno del Long Term Potentiaton (LTP), grazie ad un aumento della sensibilità della cellula neuronale dovuto a sua volta ad un aumento dell attività dei recettori e/o ad un aumento del numero di recettori presenti sulla sua superficie. 6
PLT e recettori NMDA I recettori AMPA aprono un canale per il sodio quando si legano al glutammato I recettori NMDA hanno uno ione magnesio che impedisce l apertura del canale Il canale del recettore NMDA si apre solo quando: arriva il glutammato dalla cellula presinaptica ed il magnesio è stato espulso perché la cellula post-sinaptica è già depolarizzata Effetti a lungo termine del PLT L ingresso di ioni calcio viene interpretato come segnale di rinforzo della sinapsi Aumenta il numero e la sensibilità dei recettori AMPA Aumenta la produzione di glutammato nella cellula pre-sinaptica 7
Depressione a lungo termine Si verifica con stimolazioni a bassa frequenza E legata ai recettori NMDA e AMPA Si verifica un decremento nel numero di recettori AMPA Si riduce la sensibilità dei recettori AMPA Ippocampo e memoria Ippocampo? 8
e diagnosi Il circuito dello stress è formato da: ippocampo, corteccia prefrontale, amigdala e nuclei paraventricolari dell ippocampo. Prima fase di risposta all evento stressante si ha un aumentata liberazione del glutammato a livello della corteccia prefrontale che determina un aumento di trasmettitori monoaminergici nello striato ventrale e nell amigdala. Seconda fase l ippocampo modula l attivazione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che poi rilascia gli ormoni correlati alle risposte allo stress nel circolo ipofisario. L elevata densità recettoriale che caratterizza l ippocampo rende conto della sua particolare vulnerabilità ad un esotossicità dipendente dal rilascio di glutammato e di altri agenti lesivi. e diagnosi Nei disturbi dell umore e della depressione maggiore il fatto di conoscere la particolare forma del gene, per il trasportatore della serotonina, ci permetterebbe di valutare il rischio di sviluppare la patologia in presenza di eventi stressanti e di effettuare un intervento per prevenire la comparsa o la ricorrenza degli episodi di depressione. Nei casi di diagnosi clinicamente non chiara, una valutazione della struttura e del funzionamento cerebrale potrebbe consentire di dirimere il dubbio diagnostico e di mettere in atto più adeguate strategie di intervento. Per es. diagnosi differenziale tra schizofrenia e un disturbo bipolare. 9
e diagnosi È noto che nei soggetti traumatizzati esistono alterazioni della struttura e della funzione di diverse aree cerebrali, tra cui, un alterazione dell ippocampo. Il volume dell ippocampo risulta ridotto in: ü soggetti vittime di abusi in età infantile, ü donne con storie di maltrattamento abuso sessuale, ü soggetti con disturbo bordeline di personalità. e diagnosi Un correlato specifico del disturbo post-traumatico da stress sembra essere un pattern di iperattivazione nella regione amigdaloidea, associato o meno a un aumento volumetrico. Bremner e coll. (1999) hanno evidenziato che donne con Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) hanno un ridotto flusso ematico nella zona del cingolo anteriore quando osservano immagini evocative o quando ricordano il momento della violenza 10
e diagnosi I soggetti traumatizzati presentano alterazioni a carico delle memorie legate al trauma che a differenza delle memorie non traumatiche risultano eccessivamente immaginifiche, spesso non vengono riconosciute dai soggetti come memorie reali, vengono rievocate senza il controllo volontario, evocano risposte emotive esagerate di allarme e mancano del sentimento di identità tipico delle memorie autobiografiche. e diagnosi I soggetti traumatizzati sono particolarmente suscettibili allo sviluppo del fenomeno del kindling che si verifica a livello dell area limbica. È un fenomeno di sensibilizzazione per il quale i neuroni rispondono ad uno stimolo sottosoglia. La reazione a stimoli sottosoglia, o a stimoli interni piuttosto che esterni, si manifesta di frequente in questi pazienti dando luogo a flashback, incubi e reazioni emotive d allarme. È molto importante che si presti una particolare attenzione alla possibilità che si verifichino queste reazioni di sensibilizzazione modulando di conseguenza gli interventi e i parametri del setting. 11
e diagnosi Alcune patologie psichiatriche hanno un decorso progressivo che induce cambiamenti strutturali e funzionali a livelli delle diverse aree cerebrali, il che può limitare in maniera significativa le potenzialità plastiche del SNC. Nella schizofrenia quanto maggiore è la durata di malattia tanto maggiore è la perdita di sostanza grigia cerebrale nei soggetti schizofrenici, soprattutto a carico di alcune aree della corteccia prefrontale dorso-laterale e del giro temporale superiore. Non è ancora chiaro quanto tali modificazioni strutturali possano essere reversibili. RICERCA (neuroscienze e terapia) (Furmark et al., 2002) Le recenti analisi parlano di modificazioni cerebrali del tutto simili a quelle ottenute con i farmaci utilizzando, tuttavia, soltanto la psicoterapia. Soggetti gruppo di 12 pz con fobia sociale Trattamento (9 settimane) Confronto - Farmacologico (citalopram) -Psicoterapia (CBT) campione di 6 pz affetti dallo stesso disturbo non sottoposti ad alcun trattamento 12
Gruppo trattato con farmaci decremento dell irrorazione del talamo di sinistra e nella corteccia frontale inferiore di sinistra RISULTATI Gruppo trattato con psicoterapia diminuzione del flusso sanguigno nel grigio periacqueduttale ed un incremento nel cervelletto e nella corteccia visiva di secondo ordine di destra I due gruppi sottoposti ai trattamenti mostrano un cospicuo miglioramento di sintomi clinici, mentre il gruppo in attesa non esibì alcuna variazione di rilievo. Conclusioni Secondo gli Autori, la CBT potrebbe, attraverso l esposizione in vivo, indurre un effetto d abituazione che interessa proprio l amigdala, l ippocampo ed altre aree. Amigdala: essenziale nell espressione delle reazioni di paura ed ansia scatenate dagli stimoli minacciosi. Ippocampo: anch esso coinvolto nel circuito neurobiologico della paura tramite consolidamento e recupero di memorie collegate alla fobia stessa. 13
Nel DOC la terapia cognitivo-comportamentale (CBT), associata a trattamento farmacologico, produce una regolazione dei circuiti cortico-striato-talamici (Baxter et al., 1992;. Schwartz et al., 1996) Nei pazienti fobici la CBT modula l'attivazione anomala delle strutture limbiche e paralimbiche (memoria contestuale e nella paura condizionata) (Roffman et al., 2005). Infine, nella depressione maggiore la CBT regola le attivazioni cerebrali a livello network frontale dorsale, della corteccia prefrontale ventrale e del strutture limbiche (Goldapple et al., 2004). Questi risultati hanno portato i ricercatori a ipotizzare che le terapie psicologiche e farmacologiche potrebbero sottendere un meccanismo neurobiologico comune, la cui regolazione sia alla base e favorisca il recupero psicologico (Linden, 2006; Barsaglini et al., 2014) Goldapple e collaboratori (2004) hanno dimostrato che la psicoterapia cognitivo comportamentale e il farmaco (paroxetina) agiscono sulla depressione producendo cambiamenti neurofisiologici diversi. Alla psicoterapia è associato un incremento dell attività metabolica nel cingolato anteriore e nell ippocampo con un decremento nella corteccia frontale mentre il farmaco agisce in modo opposto, ossia con una diminuzione dell attività del cingolo e del tronco encefalico ed un aumento nella corteccia prefrontale. 14
Due correnti interpretative di come agiscono farmacoterapia e psicoterapia Le terapie psicologiche e farmacologiche sottenderebbero un meccanismo neurobiologico comune Sono stati osservati effetti simili sulle attivazioni cerebrali sia dopo la somministrazione di farmaci (SSRI) sia dopo la psicoterapia in pazienti DOC e con fobie specifiche (Barsaglini et al., 2014) Goldapple e colleghi (2004) hanno ipotizzato che la farmacoterapia agisca esercitando un effetto bottom-up, prima sulle regioni limbiche e sottocorticali, mentre la CBT produce effetti top-down, favorendo le regioni ventrali e limbiche che mediano l orientamento dell attenzione ai segnali ambientali emozionalmente rilevanti IPOTESI I due tipi di trattamenti producono effetti diversi? - La psicoterapia un effetto di tipo top-down che induce modificazioni specifiche in aree cerebrali coinvolte nel selfprocessing e nella consapevolezza, come le aree del precuneo e della corteccia frontale mediale (Cavanna e Trimble, 2006), poiché agisce principalmente sulla capacità di controllare i propri pensieri ed emozioni, e sui processi di ragionamento, di attenzione, di memoria. - La terapia farmacologica un effetto bottom-up nelle strutture limbiche (Goldapple, 2004) e nei nuclei sottocorticali (Kong et al., 2014). I due tipi di trattamento producano effetti diversi, o in aree cerebrali diverse, a seconda del tipo di disturbo? 15
16/01/17 METODO La selezione degli studi è stata effettuata utilizzando la banca dati di BrainMap Functional e il motore di ricerca PubMed. Criteri di inclusione: Criteri di esclusione: 1) Studi di neuroimaging con coordinate delle aree di attivazione, 2) Coordinate cerebrali o Montreal Neurological Institute (MNI) o Talairach; 3) Confronto tra pre e post trattamento; 4) Analisi di tutto il cervello; 5) Studi di gruppo. 1) Solo i risultati delle analisi ROI; 2) Studi con anziani o bambini o adolescenti; 3) Studi in cui i pazienti effettuavano contemporaneamente psicoterapia e farmacoterapia. RISULTATI A General ALE B DrugTh C PsyTh Generale: - Bilateralià giro frontale centrale, giro del cingolo anteriore, insula, nucleo caudato, giro paraippocampale e claustrum. - Emisfero sinistroà giro precentrale, giro del cingolo e nucleo lentiforme - Emisfero destroà talamo. 16
16/01/17 RISULTATI A General ALE B DrugTh C PsyTh Farmacoterapia: - Bilateralià insula, giro del cingolo anteriore e nel nucleo caudato - Emisfero sinistroà giro precentrale e postcentrale, giro cingolato, giro frontale mediale, giro frontale inferiore, nucleo lentiforme e claustrum. - Emisfero destroà talamo RISULTATI A General ALE B DrugTh C PsyTh Psicoterapia: - Bilateraleà giro frontale inferiore - Emisfero sinistro--> giro frontale superiore e uncus (ippocampo) - Emisfero destroà giro frontale centrale, giro del cingolo, insula, giro temporale mediale e precuneus. 17
16/01/17 RISULTATI PsyTh > DrugTh A PsyTh > DrugTh - Emisfero sinistroà giro frontale superiore - Emisfero destroà precuneo, giro frontale inferiore e mediale, giro temporale mediale e giro frontale superiore DrugTh > PsyTh 1 B 2 3 DrugTh > PsyTh - Emisfero sinistroà giro precentrale, nucleo caudato e nucleo lentiforme. - Emisfero destroà insula 0.6 1.2 1.8 2.4 RISULTATI MD Generale: - Bilateralià insula, corteccia cingolata anteriore, nucleo caudato e claustrum. - Emisfero sinistroà giro del cingolo, giro frontale mediale, giro precentrale, giro paraippocampale e nucleo lentiforme - Emisfero destroà talamo e culmen A General ALE B DrugTh C PsyTh 18
RISULTATI MD A General ALE Farmacoterapia: - Bilateralià corteccia cingolata anteriore, nel nucleo caudato e insula - Emisfero sinistroà giro del cingolo, giro frontale mediale, giro precentrale e postcentrale, precuneo, nucleo lentiforme e claustrum. B C DrugTh PsyTh RISULTATI MD A General ALE Psicoterapia: - Bilateraleà giro precentrale - Emisfero sinistro circonvoluzioni frontali superiore e inferiore, giro paraippocampale giro linguale, giro temporale mediale e uncus - Emisfero destroà culmen B C DrugTh PsyTh 19
RISULTATI DM PsyTh > DrugTh - Emisfero sinistroà giri frontali inferiore e superiore, giro temporale centrale e corteccia cingolata posteriore - Emisfero destroà giro frontale mediale e giro precentrale DrugTh > PsyTh - Emisfero destroà insula A B PsyTh > DrugTh 0.9 1.8 2.7 DrugTh > PsyTh 0.6 1.2 1.8 2.4 CONCLUSIONI I risultati attuali confermano l ipotesi iniziale che la farmacoterapia e la psicoterapia inducano specifiche modificazioni neurali, con effetti rispettivamente di tipo bottom-up (cioè strutture, limbiche e sottocorticali) e top-down (ad esempio, frontale e regioni del cingolo). La farmacoterapia produce le maggiori modificazioni a livello dell'insula destra e nell emisfero sinistro a livello del giro precentrale e dei nuclei caudato e lentiforme La psicoterapia produce una maggiore attivazione nel precuneo destro e nel giro temporale mediale, così come in alcune aree frontali, tra cui i giri frontali mediale e inferiore dell emisfero destro e il giro frontale superiore sinistro 20
CONCLUSIONI Il precuneo (parte postero-mediale del lobo parietale) è coinvolto in molti compiti che richiedono un elevata integrazione di elaborazione cognitiva e mostra molteplici e eterogene connessioni con aree corticali e sottocorticali, in particolare alla corteccia orbitofrontale destra (OFC, cioè, giri frontali mediale ed inferiore). Ha un ruolo fondamentale nella selezione delle informazioni considerate rilevanti per la rappresentazione di sé e del mondo esterno (Cavanna e Trimble, 2006). Nel loro insieme questi risultati supportano ampiamente l'ipotesi che la psicoterapia agisca principalmente su un network cerebrale, che comprende il precuneo e la OFC, e secondo un meccanismo di tipo top-down in grado di mediare il miglioramento dei sintomi. PROSPETTIVE FUTURE a) quali siano le aree cerebrali di interesse della psicoterapia e della farmacoterapia nei diversi disturbi psichiatrici, b) se questi due tipi di trattamento modulino networks cerebrali diversi a seconda del tipo di disturbo e c) se la remissione dei sintomi psicologici sia conseguenza di una normalizzazione dell attività, di aree o networks cerebrali, che risultava anomala prima del trattamento (psicologico e/o farmacologico). 21