CLINICAL CASES IN MINERAL

Supplemento n. 3 al Volume V - N. 3/28 CLINICAL CASES IN MINERAL AND BONE METABOLISM The Official Journal of the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases VIII Congresso Nazionale SIOMMMS Perugia, 19-22 novembre 28 Lettura: RUOLO DELLA NEOFORMAZIONE NELLA FISIOPATOLOGIA E TERAPIA DELL OSTEOPOROSI Simposio: RANELATO DI STRONZIO La neoformazione ossea per una superiore efficacia antifrattura

VIII Congresso Nazionale SIOMMMS Perugia, 19-22 novembre 28 Lettura: RUOLO DELLA NEOFORMAZIONE NELLA FISIOPATOLOGIA E TERAPIA DELL OSTEOPOROSI Simposio: RANELATO DI STRONZIO La neoformazione ossea per una superiore efficacia antifrattura

Supplemento n. 3 a CLINICAL CASES IN MINERAL AND BONE METABOLISM Vol. V - n. 3/28 Editor-in-Chief Maria Luisa Brandi Direttore Responsabile Andrea Salvati Elaborazione testi a cura di Enzo Emanuele Autorizzazione Tribunale di Roma n. 185/23 Il contenuto del fascicolo rispecchia esclusivamente l esperienza degli Autori. Tutti i diritti riservati. È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo, elettronico, meccanico, per fotocopia, registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza l autorizzazione scritta dell Editore. È obbligatoria la citazione della fonte. La massima cura possibile è stata prestata per la corretta indicazione dei dosaggi dei farmaci eventualmente citati nel testo, ma i lettori sono ugualmente pregati di consultare gli schemi posologici contenuti nelle schede tecniche approvate dall Autorità competente. Copyright 29 Corso Trieste, 42-198 Roma Tel. 6 8412673 - Fax 6 8412688 www.gruppocic.com Finito di stampare nel mese di gennaio 29 da Litografica 79 - Roma

Lettura RUOLO DELLA NEOFORMAZIONE NELLA FISIOPATOLOGIA E NELLA TERAPIA DELL OSTEOPOROSI Ranuccio Nuti Dipartimento di Medicina Interna, Scienze Endocrino-Metaboliche e Biochimica Università degli Studi di Siena Lo scheletro è una struttura metabolicamente attiva che va incontro durante tutta la vita ad un costante processo di rimodellamento. Questo processo può essere schematicamente suddiviso in due fasi tra loro complementari e integrate: una fase di riassorbimento nel corso della quale il tessuto osseo mineralizzato viene riassorbito ad opera dagli osteoclasti; una fase di neoformazione sostenuta dagli osteoblasti finalizzata alla costruzione di nuovo osso. Le cellule responsabili del complesso meccanismo di rimaneggiamento, gli osteoclasti e gli osteoblasti, sono strutturate in unità funzionali note come BMU ( bone multicellular unit ), presenti sia a livello trabecolare che corticale, anche se in quest ultima area in misura minore. Durante il periodo infantile e adolescenziale è prevalente la fase di neoformazione osteoblastica e ciò consente la Pre-OC maturazione scheletrica ed il raggiungimento del picco di massa ossea con conseguente ottimizzazione della resistenza meccanica e dell elasticità del tessuto osseo. Dopo la menopausa, nella donna, si assiste ad un incremento del riassorbimento osteoclastico non più in equilibrio con i processi di neoformazione; peraltro, con l invecchiamento si assiste ancora ad una prevalenza della fase di riassorbimento cui va ad associarsi una riduzione funzionale della componente osteoblastica. L esito finale di tutto ciò è rappresentato da una sostanziale perdita di massa ossea, che nell osteoporosi assume caratteristiche di estrema gravità (Figura 1). L osteoporosi può essere quindi considerata come l esito patologico di un alterazione dei meccanismi di rimaneggiamento osseo, con grossolana compromissione della qualità dell osso. Le alterazioni strutturali non coinvolgono soltanto l osso trabecolare ma anche la componente corticale: si realizza ad esempio con l invecchiamento un aumento della porosità corticale, tale da condizionare negativamente la resistenza meccanica, che si riduce proporzionalmente con l aumentare della porosità, e la durezza tissutale a livello di tibia e femore aumentando così la suscettibilità alle fratture (Figura 2). Un importante ruolo è svolto anche dai microcraks (microdanni): la loro presenza è essenziale, unitamente a quella degli osteociti, per l attivazione del processo di rimodellamento: peraltro con l invecchiamento si assiste ad un aumento dei microcracks e questo evento non può che svolgere un ruolo negativo in termini di resistenza allo stress meccanico. RIMODELLAMENTO OSSEO NELL OSTEOPOROSI POST-MENOPAUSALE OC= Osteoclasta OB = Osteoblasta OC Pre-OB Superficie Riassorbimento Inversione Sintesi Osteone ossea iniziale di osteoide incompleto Riggs BL et al. J Bone Miner Res. 25;2:177-184 Figura 1 - Ciclo di rimodellamento osseo in donne in post-menopausa con osteoporosi. OB Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 3

Porosità (%) 15 12 9 6 3 LA POROSITÀ CORTICALE AUMENTA CON L ETÀ ED È ASSOCIATA AD UNA RIDUZIONE DELLA RESISTENZA E DELLA DUREZZA DELL OSSO 2 4 6 8.2.4.6.8 1. 5 1 15 2 25 3 Età (anni) Porosità % Porosità Sotto il profilo fisiopatologico è tuttavia da segnalare che gli osteoblasti svolgono un ruolo di primaria importanza anche nei meccanismi involutivi cui va incontro il tessuto osseo con l aumentare dell età. In altri termini una ridotta attività osteoblastica neoformativa contribuisce in misura determinante alla riduzione della massa ossea età-correlata: ed infatti è stato dimostrato che il numero di CFU-Fs (colonyforming units-fibroblastic) produttrici di fosfatasi alcalina, quale marker di attività osteoblastica, si riduce nell Uomo in misura inversa con l aumentare dell età (Nishida et al., J Bone Miner Metab 1999) (Figura 3). In quest ottica il Ultimate Stress (MPA) meccanismo patogenetico responsabile dell osteoporosi dovrebbe essere considerato non soltanto come secondario ad un eccessivo incremento del riassorbimento osteoclastico, ma conseguente anche ad una ridotta capacità neoformativa osteoblastica. L approccio terapeutico all osteoporosi finalizzato alla riduzione del rischio fratturativo non deve quindi prevedere esclusivamente il blocco del riassorbimento osteoclastico, ma anche lo stimolo dell attività degli osteoblasti. Così facendo è possibile ottenere un aumento della resistenza ossea attraverso un mantenimento della qualità strutturale dell osso, in termini di micro- e macro-architettura e turnover metabolico. 25 2 15 1 5 Uno dei farmaci di ultima generazione in grado di rispondere a questa esigenza terapeutica è il Ranelato di Stronzio in quanto si è dimostrato in grado di stimolare la neoformazione ossea e contemporaneamente di inibire la fase di riassorbimento osteoclastico; esplicativo a questo proposito è il comportamento della fosfatasi alcalina ossea e CTX sierico che, rispettivamente, aumenta e diminuisce nel corso dello studio SOTI. Grazie a questo specifico meccanismo d azione il Ranelato di Stronzio si è dimostrato in grado di ridurre in misura significativa il rischio di fratture di vertebra e di femore in pazienti con osteoporosi post-menopausale, nel rispetto della qualità dell osso. L analisi istologica condotta con micro-tc tridimensionali ha potuto dimostrare che il trattamento con Ranelato di Stronzio per 5 anni è in grado di migliorare la microarchitettura ossea in quanto aumenta il numero di trabecole (+3%), riduce la distanza tra trabecola e trabecola (-36%), incrementa il volume osseo totale (+67%) e lo RELAZIONE TRA ETÀ E NUMERO DI CFU POSITIVE ALLA FOSFATASI ALCALINA Numero di CFU-Fs positive ALP(+) Durezza G IIC (N/m) 8 6 4 2 12 1 8 6 4 2 Femore Brockstead H et al., 1993; Martin RB et al., 1989; Yeni YN et al., 1997 Figura 2 - Aumento della porosità corticale con l avanzare dell età e corrispondente riduzione della resistenza e della durezza dell osso. Tibia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Età (anni) CFU-Fs: unità formanti colonie - fibroblasti Nishida S et al., J Bone Miner Metab 1999 Figura 3 - Relazione tra età e attività neoformativa del tessuto osseo. 4 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

RANELATO DI STRONZIO: BIOPSIE 3D µct NELL OSTEOPOROSI Calcio/Vitamina D Ranelato di Stronzio + Ca/VitD 36 mesi 36 mesi Analisi comparativa di biopsie: Numero di trabecole (Tb.Nb.) = +3% Volume trabecolare { Separazione fra trabecole (Tb.Sb.) = -36% Volume osseo totale (BV/TV) = +67% Spessore corticale { Spessore corticale (Ct.Th.) = +12% Figura 4 - Il Ranelato di Stronzio, in pazienti trattate per 3 anni, stimola la formazione ossea a livello trabecolare e corticale. spessore corticale (+12%) rispetto al gruppo controllo (Figura 4). L effetto del Ranelato di Stronzio sulla resistenza meccanica e qualità tissutale è stato confermato in due recenti studi. In un primo studio (Habermann et. al., J Bone Min Res 28) condotto su cavie osteopeniche sottoposte a frattura sperimentale della diafisi femorale l effetto del Ranelato in confronto al teriparatide (PTH1-34) e al placebo sulla neoformazione del callo è stato valutato con micro-tc: è stato così possibile dimostrare che sia il Ranelato di Stronzio che il teriparatide producono un incremento significativo del volume totale del callo osseo (Ranelato di Stronzio +32,4%, teriparatide +6%; p = N.S.) Arlot M et al. J Bone Miner Res 28;23:215-222 e del volume del tessuto calloso (Ranelato di Stronzio +46%, p<,5; teriparatide +31,9%, p<,5) (Figura 5): in particolare per questo ultimo parametro l aumento ottenuto con Ranelato di Stronzio è risultato significativamente maggiore (+24,8%, p<,5) rispetto a quello ottenuto con il teriparatide. Inoltre, Volume (%) EFFETTO DELLA TERAPIA ANABOLICA SUL CONSOLIDAMENTO DELLE FRATTURE NEI RATTI OSTEOPOROTICI 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 Volume osseo del callo (µct) +32% (P<.5) PTH N.S. +46% (P<.5) Ranelato di Stronzio Habermann B et al., ASBMR 28 Figura 5 - Confronto tra effetto anabolico di PTH e Ranelato di Stronzio sul consolidamento delle fratture (formazione del callo osseo) in modello animale. Volume (%) 35 3 25 2 15 1 5 Volume del tessuto calloso (µct) +6% (P<.5) PTH +24.8% (P<.5) +32.4% (P<.5) Ranelato di Stronzio dai risultati del test di torsione sul callo osseo è emerso che il callo osseo formatosi nelle cavie trattate con Ranelato di Stronzio risulta più resistente rispetto a quello formatosi dopo PTH 1-34. Questi risultati sembrano supportare l ipotesi che il Ranelato di Stronzio possa favorire il processo di consolidamento delle fratture, promuovendo l apposizione di nuovo tessuto a livello del callo osseo e aumentandone il volume e la resistenza. In un secondo studio (Maimoun et al., J Bone Miner Res 28) l effetto del Ranelato di Stronzio è stato valutato sull osteointegrazione di impianti metallici: a questo proposito va ricordato che il processo di osteointegrazione di un impianto è intimamente dipendente dai meccanismi di rimodellamento osseo. Dopo l inserimento di impianti in titanio a livello della tibia prossimale, è stato valutato l effetto del Ranelato di Stronzio ad un dosaggio corrispondente a quello della pratica clinica nell Uomo: dopo 8 settimane le tibie sono state rimosse e si sono effettuati Pull-Out test (misura della forza necessaria per estrarre l impianto dalla sede) e micro-tc. Dai risultati ottenuti (Figura 6) emerge che il Ranelato di Stronzio migliora l osteointegrazione dell impianto in quanto induce un aumento signifi- Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 5

RANELATO DI STRONZIO E OSTEOINTEGRAZIONE DI IMPIANTI N (Newton) 5 45 4 35 3 25 2 15 1 5 +31% Controllo Forza Pull-Out (N) P<.5 +48.8% Ranelato di Stronzio Figura 6 - Il Ranelato di Stronzio migliora l osteointegrazione di impianti, dimostrato con l aumento della forza di pull-out (forza massima per estrarre l impianto sperimentale della sede di inserimento). cativamente maggiore rispetto al controllo della forza di Pull-Out. In conclusione, se nel determinismo della fisiologica resistenza meccanica dello scheletro la qualità dell osso svolge un ruolo essenziale, è quanto mai importante che i processi di turnover metabolico mantengano un costante equilibrio. Nell osteoporosi questo equilibrio tra riassorbimento e neoformazione va inesorabilmente a perdersi non soltanto per un incremento dell attività osteoclastica ma anche per una ridotta capacità osteoblastica neoformativa. Un razionale approccio terapeutico all osteoporosi dovrà prevedere quindi non solo un blocco del riassorbimento osteoclastico ma anche e soprattutto una stimolazione della neoformazione osteoblastica. Il Ranelato di Stronzio, attraverso un azione di fisiologico mantenimento del metabolismo osseo documentato sino a 5 anni, permette di ottenere nel trattamento dell osteoporosi i maggiori vantaggi in termini di ripristino della fisiologica architettura ossea e, conseguentemente, di riduzione del rischio fratturativo. Maimoun L et al., ASBMR 28 6 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

Simposio: Ranelato di Stronzio. La neoformazione ossea per una superiore efficacia antifrattura LA NEOFORMAZIONE COME OBIETTIVO TERAPEUTICO PER AUMENTARE LA RESISTENZA OSSEA Maria Luisa Brandi Dipartimento di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze Al fine di ridurre il rischio fratturativo associato all osteoporosi postmenopausale, vi è la necessità di un approccio terapeutico in grado di contrastare la patologia nel suo complesso. L obiettivo della terapia sarà dunque quello di favorire la formazione di massa ossea, di migliorare la struttura del tessuto osseo, mantenendo al contempo le qualità fisiologiche intrinseche dell osso, sia in termini di turnover sia nel grado di mineralizzazione. Gran parte delle molecole sino ad oggi disponibili per la cura dell osteoporosi ha dimostrato di agire esclusivamente in una direzione del metabolismo osseo, ossia soltanto sulla neoformazione o soltanto sul riassorbimento. Poiché i due processi metabolici sono intimamente accoppiati, accade però che l azione preferenziale su una via si accompagni sempre ad un azione complementare anche sulla via opposta. Infatti, farmaci anabolici, come teriparatide, che agiscono promuovendo l apposizione di nuovo osso in maniera diretta e preferenziale, aumentano anche il riassorbimento. Allo stesso modo farmaci come i bisfosfonati, che esercitano la propria azione principalmente inibendo il riassorbimento osseo, inducono una diminuzione anche della neoformazione ossea. Il Ranelato di Stronzio scardina questa classificazione tradizionale perché ha dimostrato di stimolare la neoformazione e, contemporaneamente, di inibire il riassorbimento osseo. Attraverso questo meccanismo duale il Ranelato di Stronzio è in grado di riequilibrare la normale fisiologia del rimodellamento osseo e questo si traduce, dal punto di vista clinico, in una riduzione del rischio fratturativo, sia nel breve che nel lungo termine. Il meccanismo d azione del Ranelato di Stronzio è stato valutato attraverso numerosi studi in vitro e in vivo. Per quanto riguarda l azione antiriassorbitiva, gli studi in vitro hanno dimostrato che il Ranelato di Stronzio è in grado di ridurre la differenziazione degli osteoclasti, nonché di diminuirne l attività fisiologica e di indurne la morte per apoptosi. Sul versante dell azione anabolica, gli studi in vitro hanno dimostrato che il Ranelato di Stronzio è in grado di promuovere la neo-apposizione di nuovo osso stimolando la replicazione dei pre-osteoblasti e la loro differenziazione in osteoblasti maturi. Altri studi in vitro hanno dimostrato inoltre che il Ranelato di Stronzio è in grado di stimolare la sintesi di fibre collagene e l espressione della fosfatasi alcalina ossea in cellule osteogeniche MC3T3. È interessante infine osservare che in coltivazioni in vitro di cellule mesenchimali stromali l esposizione al Ranelato di Stronzio è in grado di indurre un fenotipo osteogenico e l espressione di osteocalcina, probabilmente attraverso l induzione della COX-2 e l aumento della produzione di PGE (Choudhary et al., J Bone Miner Res, 27). Tra le valutazioni effettuate in vivo, uno studio di Buehler et al. (Bone, 21) ha confermato che il Ranelato di Stronzio, anche su modello animale di primate, agisce aumentando la formazione ossea e riducendo il riassorbimento e tali effetti sono valutati attraverso un aumento della superficie degli osteoblasti e una contemporanea riduzione della superficie degli osteoclasti (Figura 1). È stato dimostrato che il Ranelato di Stronzio stimola il processo osteoblastogenico e l attività degli osteoblasti maturi attraverso meccanismi molecolari che coinvolgono il recettore di membrana Calcium Sensing Receptor ( CaSR). Infatti, in osteoblasti di ratto privi di questo recettore è stata osservata una sensibile riduzione della proliferazione degli osteoblasti stessi indotta dal farmaco (Chattopadhyay et al., Bone, 25). Nel dettaglio, il Ranelato di Stronzio agisce da agonista per il CaSR e opera la trasduzione del segnale che a livello intracellulare determina un aumento della sintesi proteica e un aumento dell attività osteoblastica. Si ipotizza inoltre che in questo processo siano coinvolti anche altri recettori dal momento che si registra un certo grado di replicazione cellulare farmaco-indotta anche nelle colture di osteoblasti isolati da cavie knock-out (cavie geneticamente prive) per il CaSR. Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 7

IL RANELATO DI STRONZIO AUMENTA LA FORMAZIONE OSSEA E RIDUCE IL RIASSORBIMENTO OSSEO NELLA SCIMMIA Istomorfometria (osso alveolare della mandibola) (%) 25 2 15 1 5 Superficie degli osteoblasti Figura 1 - Il Ranelato di Stronzio in modelli animali aumenta la formazione ossea (dimostrato dall aumento della superficie degli osteoblasti) e riduce il riassorbimento (dimostrato dalla riduzione della superficie degli osteoclasti). RANELATO DI STRONZIO: MECCANISMO D AZIONE Figura 2 - Duplice azione del Ranelato di Stronzio: stimola la formazione ossea e riduce il riassorbimento osseo. Secondo altre evidenze è stato dimostrato il secondo principale effetto del Ranelato di Stronzio sul turnover osseo, ossia sull osteoclastogenesi. Com è noto, la differenziazione e l attività degli osteoclasti dipendono dal rapporto tra la concentrazione di OPG (osteoprotegerina, secreta dagli osteoblasti) e quella del RANK-L (ligando del recettore RANK, attivante NF-kB), per l attivazione del recettore RANK. (%) Veicolo 1 275 75 Veicolo 1 275 75 5 4 3 2 1 Superficie degli osteoclasti Ranelato di Stronzio (mg/kg/d), 26 settimane di trattamento * P.5 ** P.1 vs controllo Buehler J et al. Bone 21;29(2):176-179 FORMAZIONE OSSEA Pre-OB OB OB OB + SINTESI DI COLLAGENE Ranelato Stronzio + REPLICAZIONE DIFFERENZIAZIONE Ranelato Stronzio Pre-OC ATTIVITÀ RIASSORBITIVA RIASSORBIMENTO OSSEO Ranelato Stronzio Ranelato Stronzio + APOPTOSI OB = Osteoblasta; OC = Osteoclasta. Marie PJ. Osteop Int 25;16(suppl 1):S7-1. Mentaverri R et al. ECTS-IBMS 25 OC Infatti la citochina OPG, legandosi al RANK-L, blocca l attivazione del recettore RANK e l attivazione degli osteoclasti. Brennan et al. (Calcif Tissue Int, 26) hanno dimostrato che il Ranelato di Stronzio aumenta in modo dose-dipendente sia la proliferazione degli osteoblasti sia l espressione di OPG, con conseguente inibizione dell osteoclastogenesi. Il Ranelato di Stronzio ha quindi dimostrato di esercitare due tipi di azioni (Figura 2); un azione diretta sulla formazione ossea, stimolando la replicazione e l attività degli osteoblasti attraverso il recettore CaSR (ed altri recettori); un azione indiretta sul riassorbimento, riducendo l osteoclastogenesi attraverso l aumento della sintesi di OPG. I noti trials clinici multicentrici SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) e TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) confermano nella pratica clinica quanto osservato negli studi in vivo. Nella popolazione trattata con Ranelato di Stronzio si è registrato infatti l aumento dei livelli dei markers di formazione ossea quali fosfatasi alcalina ossea (b-alp) e peptide N- terminale del procollagene di tipo I (P1NP) e la contemporanea riduzione dei livelli del marker di riassorbimento telopeptide C- terminale del collagene di tipo 1 (CTX) (Figura 3). Nuovi dati hanno inoltre dimostrato che il Ranelato di Stronzio è in grado di stimolare la formazione ossea anche quando il turnover osseo risulta fortemente depresso, come dopo una terapia con farmaci antiriassorbitivi. A tal proposito lo studio di Busse et al. (J Bone Miner Res, 27) ha esaminato una popolazione di pazienti trattata per 32 mesi con un bisfosfonato e successivamente con Ranelato di Stronzio per ulteriori 12 mesi. Sulle pazienti 8 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

IL RANELATO DI STRONZIO AUMENTA I MARKERS DI FORMAZIONE E RIDUCE I MARKERS DI RIASSORBIMENTO NELLE DONNE CON OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE (SOTI) Differenza tra Ranelato di Stronzio e placebo 1.2.8.4-3 -6 *** P <.1; ** P <.1; * P <.5 vs placebo. Figura 3 - Conferma clinica del meccanismo d azione del Ranelato di Stronzio. Volume osseo (%) 12 11 1 9 8 7 *** *** * *** * *** * IL RANELATO DI STRONZIO CREA NUOVO OSSO ANCHE CON TURNOVER OSSEO DEPRESSO Figura 4 - Il Ranelato di Stronzio stimola la formazione ossea anche in pazienti con turnover depresso. *** Formazione ossea balp (ng/ml) s-ctx (pmol/l) 3 6 12 24 36 Mesi Volume osseo P<.5) Riassorbimento osseo Meunier PJ et al. N Engl J Med 24;35:459-68 Spessore trabecolare (µm) 1 96 92 88 84 Busse B et al. J Bone Miner Res 27;22(Suppl. 1):S484-S485 (Abs W477) ** ** Spessore trabecolare è stata effettuata una biopsia a livello della cresta iliaca, prima e dopo il trattamento con Ranelato di Stronzio. I dati istomorfometrici evidenziano, dopo 1 anno di terapia con Ranelato di Stronzio, incrementi significativi della massa ossea (volume osseo/volume trabecolare; + 3%, p<,5) e dello spessore trabecolare (+1%, p<,5), accompagnati da incrementi significativi delle interconnessioni tra trabecola e trabecola (Figura 4). Questi dati dimostrano quindi che il Ranelato di Stronzio può far ripartire la formazione ossea anche in pazienti con turnover ridotto. In conclusione, i dati derivanti dagli studi in vitro e in vivo indicano che il Ranelato di Stronzio è in grado di ripristinare un corretto bilanciamento tra riassorbimento e neoformazione ossea, favorendo l apposizione di nuovo osso lamellare, privo di difetti o ritardi nella mineralizzazione. La strategia terapeutica ideale per l osteoporosi deve privilegiare oggi l impiego di farmaci che siano in grado di incrementare la resistenza dell osso, sia stimolando la formazione di nuovo tessuto, sia migliorando la microarchitettura ossea pre-esistente. Rispetto a farmaci ad azione antiriassorbitiva, come i bisfosfonati, il Ranelato di Stronzio presenta il vantaggio di promuovere attivamente la neoformazione; rispetto ai farmaci anabolici come teriparatide invece, il Ranelato di Stronzio è in grado non solo di stimolare la formazione ossea, ma anche di inibire il riassorbimento. Si tratta quindi di un farmaco che risponde ai principali criteri per la cura dell osteoporosi, in grado di stimolare gli osteoblasti e contemporaneamente inibire gli osteoclasti, riequilibrando il turnover osseo a favore della neoformazione. P<.5) Prima Dopo Prima Dopo della terapia la terapia della terapia la terapia Aumento del volume osseo: +3% a 1 anno con Ranelato di Stronzio Aumento dello spessore trabecolare: +1% a 1 anno con Ranelato di Stronzio e un incremento del 48% delle interconnessioni trabecolari Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 9

Simposio: Ranelato di Stronzio. La neoformazione ossea per una superiore efficacia antifrattura RANELATO DI STRONZIO: EFFICACIA ANTIFRATTURATIVA VALUTABILE CON LA DXA Bruno Frediani Centro per l Osteoporosi e la Diagnosi Strumentale Osteoarticolare, Sezione di Reumatologia, Università degli Studi di Siena L osteoporosi è una malattia cronico-degenerativa del tessuto osseo, con pesanti costi sociali ed economico-sanitari, soprattutto nelle donne in post-menopausa. Il Ranelato di Stronzio ha suscitato grande interesse nella comunità scientifica in relazione al suo peculiare meccanismo d azione duale: è in grado, infatti, di inibire il riassorbimento e allo stesso tempo di favorire l apposizione di nuovo osso. Per comprendere in maniera più approfondita il meccanismo d azione di questo farmaco, occorre in primo luogo focalizzare quali siano i meccanismi di incorporazione, distribuzione e persistenza del Ranelato di Stronzio nel tessuto osseo. Per quanto riguarda l affinità dello Stronzio per la matrice ossea, un recente studio di Farlay et al. (J Bone Miner Res, 25) in scimmie trattate per 1 anno (dosaggio di 25/mg/kg) ha dimostrato, mediante microanalisi ai raggi X, che lo Stronzio è incorporato preferibilmente a livello dell osso trabecolare, rispetto all osso compatto. La captazione, inoltre, è maggiore nell osso neo-formato rispetto a quello metabolicamente inerte. È interessante osservare inoltre come lo Stronzio non sia suscettibile a fenomeni di accumulo; si lega infatti solo debolmente ai cristalli di idrossiapatite della matrice ossea dai quali viene rapidamente rilasciato. Il contenuto complessivo del farmaco a livello osseo varia dallo,4 all 1,8% e raggiunge un plateau intorno ai 2-3 anni di trattamento, dopo i quali resta stabile (sino a 5 anni) e in percentuale non superiore al 2% (Figura 1). Per quanto riguarda gli effetti del Ranelato di Stronzio sulla quantità e qualità del tessuto osseo, uno studio basato su rilievi bioptici effettuati a 36 mesi in pazienti trattate (Arlot et al., J Bone Miner Res, 28) ha fornito chiare evidenze sull azione anabolica del farmaco, in termini di mineral apposition rate sia a livello corticale che trabecolare. Le micro- TC tridimensionali hanno consentito in particolare di osservare notevoli differenze strutturali rispetto al trattamento con solo Calcio e Vitamina D, in termini di incremento del numero delle trabecole e dello spessore corticale e aumento del volume osseo totale (Figura 2). È interessante osservare inoltre che già studi precedenti (Amman et al., J Bone Miner Res, 24) avevano dimostrato come il Ranelato di Stronzio fosse in grado di aumentare la resistenza ossea alla trazione, sia a livello vertebrale sia a livello della diafisi femorale. La qualità della mineralizzazione e le caratteristiche del cristallo non sono quindi alterate dal Ranelato di Stronzio, ma migliorano gli indici di neoformazione, le caratteristiche biomeccaniche, la densità e il volume osseo. CONTENUTO DI STRONZIO NELL OSSO Dopo 3 anni di terapia lo Stronzio nell osso raggiunge un plateau Contenuto osseo di Stronzio Sr/(Sr+Ca) % 2 1.5 1.5.4%.4% Boivin G et al. Osteoporos Int 27;18(suppl 1):S126 (abstract P32). Figura 1 - Il contenuto di Stronzio nell osso varia da,4 a 1,8% e raggiunge un plateau intorno ai 2-3 anni. NS 1.7% 1.4% 1.8% 1 2 3 4 5 Anni 1 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

RANELATO DI STRONZIO: BIOPSIE 3D µct IN DONNE TRATTATE Ca/VitD Ranelato di Stronzio + Ca/VitD 36 mesi 36 mesi Analisi delle biopsie appaiate: Numero di trabecole (Tb.Nb.) = +3% Volume trabecolare { Separazione fra trabecole (Tb.Sb.) = -36% Volume osseo totale (BV/TV) = +67% Spessore corticale { Spessore corticale (Ct.Th.) = +12% Figura 2 - Il Ranelato di Stronzio migliora la microstruttura trabecolare e aumenta lo spessore corticale. Uno dei principali determinanti della fragilità scheletrica è legato alla perdita di massa ossea che si verifica dopo la menopausa. Studi epidemiologici hanno evidenziato che una bassa densità minerale ossea (BMD) è correlata ad un aumento del rischio di incorrere in fratture. Il valore predittivo della BMD per la riduzione del rischio di frattura è tuttavia altamente controverso per i farmaci antiriassorbitivi (Figura 3). Questi farmaci infatti modificano la resistenza ossea attraverso l inibizione del riassorbimento in modo più o meno potente a livello tissutale e le variazioni della BMD spiegano solo in minima parte la riduzione del rischio di frattura in seguito al loro utilizzo. Il Ranelato di Stronzio è in grado di aumentare la BMD sia per il maggior peso atomico dello Stronzio (rispetto al Calcio), sia per la capacità del farmaco di stimolare l apposizione di nuovo tessuto osseo. È importante sottolineare a tal proposito che lo studio sulla variazione della BMD con Ranelato di Stronzio, Arlot M et al. J Bone Miner Res 28;23:215-222 giunto ormai a 8 anni di terapia, ha chiaramente dimostrato come questo farmaco sia in grado di migliorare i valori della BMD in tutti i distretti, sia lombare che femorale, dal primo anno di terapia fino a 8 anni (Figura 4). È stato dimostrato, inoltre, che gli incrementi della BMD non corretta correlano altamente con la riduzione del rischio di frattura. Nello studio di Bruyere et al. (J Clin Endocr Metab, 26) è stata esaminata in 3.614 pazienti la curva di regressione logistica della variazione percentuale della BMD a livello del collo del femore, rispetto all incidenza di fratture vertebrali, dopo 3 anni di placebo o Ranelato di Stronzio. I risultati hanno dimostrato come le pazienti appartenenti al quartile superiore di incremento della BMD (>9,49%) abbiano presentato un rischio del 41% inferiore di incorrere in una frattura vertebrale rispetto alle pazienti del quartile più basso (<1,1%). È inoltre interessante osservare che la quota di pazienti che supera la minima variazione densitometrica significativa sia pari al 45,7%, considerando la misu- LE VARIAZIONI DELLA BMD SPIEGANO SOLO IN MINIMA PARTE LA RIDUZIONE DEL RISCHIO DI FRATTURA DA TERAPIE ANTIRIASSORBITIVE Rischio relativo di fratture non vertebrali A -1 1 2 3 4 5 6 7 8 Percentuale di variazione nella BMD dorsale a 1 anno Rischio relativo di fratture non vertebrali Delmas PD et al. Bone 24 Figura 3 - La variazione della BMD con terapie anti-riassorbitive spiega solo in minima parte la riduzione del rischio di frattura. B -1 1 2 3 4 5 6 7 8 Variazione percentuale nella BMD dorsale finale > 1, persone anno > 1, persone anno 5-1, persone anno 5-1, persone anno < 5 persone anno < 5 persone anno Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 11

VARIAZIONE DELLA BMD IN 8 ANNI DI TERAPIA CON RANELATO DI STRONZIO Variazioni % BMD Lombare 3 25 2 15 1 5 Anni 1 2 3 4 5 6 7 8 Variazioni % 12 9 6 3 Reginster JY et al. Osteoporos Int 28;19(Suppl. 1):S131-S132 (Abs P311) Figura 4 - Il Ranelato di Stronzio aumenta la BMD a livello lombare e femorale sino ad 8 anni di terapia. L INCREMENTO DELLA BMD (NON CORRETTA) È UTILE PER PREVEDERE L EFFICACIA ANTIFRATTURATIVA DEL RANELATO DI STRONZIO NEL SINGOLO PAZIENTE Incremento BMD collo femore BMD Femorale Per ogni 1% dopo il primo anno -3% di terapia Riduzione del rischio di frattura dopo 3 anni Vertebrali cliniche 1 Femorali 2 Per ogni 1% dopo 3 anni -5% -7% di terapia 1. Bruyere O et al. J Clin Endocrinol Metabol 27;92(8): 376-381 2. Bruyere O et al. Curr Med Res 27;23(12):341-345 Figura 5 - Correlazione tra incremento della BMD (non corretta) ed efficacia antifrattura del Ranelato di Stronzio. LDC LDC 1 2 3 4 5 6 7 8 * P <.1 Anni razione al collo femorale, e al 58,2% considerando la misurazione al femore totale. Grazie a questi risultati è stato possibile correlare direttamente gli incrementi densitometrici alla riduzione effettiva del rischio di frattura, sia a livello lombare che femorale. Dopo 3 anni di trattamento con Ranelato di Stronzio, ogni incremento del +1% della BMD a livello del collo femorale è risultato associato ad una riduzione, rispettivamente, del -3% a 1 anno e del -5% a 3 anni del rischio di nuove fratture vertebrali cliniche. In modo analogo (Bruyere et al., Current Med Res & Opin, 27), ogni incremento del +1% della BMD a livello del collo femorale verificato dopo 3 anni di trattamento con Ranelato di Stronzio è risultato associato ad una riduzione del -7% del rischio di frattura di femore (Figura 5). In conclusione, nei primi 3 anni di terapia solo una piccola parte di Stronzio si lega reversibilmente ai cristalli di idrossiapatite e dal terzo anno in poi viene raggiunto un plateau. Con il Ranelato di Stronzio l aumento della massa ossea (non corretta per il maggior peso atomico dello Stronzio) correla significativamente con la riduzione del rischio di frattura a 3 anni a livello vertebrale e femorale. Questa correlazione assume notevole rilevanza clinica e riveste un sicuro interesse durante il monitoraggio delle pazienti trattate con Ranelato di Stronzio. Questa robusta evidenza fa sì che il Ranelato di Stronzio rappresenti una terapia di prima scelta nel trattamento dell osteoporosi post-menopausale, per ridurre il rischio di fratture sia vertebrali che non vertebrali, incluso il femore. 12 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

Simposio: Ranelato di Stronzio. La neoformazione ossea per una superiore efficacia antifrattura RANELATO DI STRONZIO: SUPERIORE EFFICACIA ANTIFRATTURA IN TUTTE LE TIPOLOGIE DI PAZIENTI Carmelo Erio Fiore Clinica Medica II, Ospedale Vittorio Emanuele, Catania L osteoporosi è una condizione secondaria alla riduzione della massa ossea e al deterioramento della microarchitettura ossea, con conseguente incremento del rischio fratturativo. La rilevanza epidemiologica dell osteoporosi è tale che l OMS considera questa condizione seconda solo alle malattie cardiovascolari come problema critico per la salute pubblica mondiale. Va ricordato infatti che le fratture osteoporotiche, e in particolare quelle di femore, rappresentano una delle più comuni e importanti cause di disabilità e costituiscono al contempo una delle maggiori voci nel bilancio della spesa sanitaria di molti paesi del mondo, con un trend in forte crescita. Le recenti Raccomandazioni Europee per la diagnosi e la terapia dell osteoporosi hanno confrontato per le terapie disponibili le evidenze cliniche dei trials randomizzati e controllati, assegnando al Ranelato di Stronzio un livello di evidenza superiore rispetto ai tradizionali farmaci antiriassorbitivi. È importante a questo proposito sottolineare come il Ranelato di Stronzio si differenzi da altri farmaci per la terapia dell osteoporosi in quanto determina un riequilibrio del turnover osseo in senso anabolico. Infatti, grazie ad un meccanismo d azione duplice, che promuove la neoapposizione ossea inibendo al contempo il riassorbimento, stimola la formazione di osso nuovo sia a livello trabecolare che corticale. L obiettivo terapeutico primario nel paziente con osteoporosi è rappresentato dalla riduzione dell incidenza di fratture. In particolare, la gestione dell osteoporosi deve avere come scopo prioritario la riduzione delle fratture con maggiore peso sociale (come le fratture vertebrali o femorali) e la diminuzione della morbilità correlata alla malattia (dolori lombari, perdita di altezza e riduzione della qualità di vita). Allo scopo di valutare l efficacia antifrattura del Ranelato di Stronzio in relazione ai principali fattori di rischio per le fratture vertebrali (età, fratture prevalenti, BMD basale, anamnesi familiare di osteoporosi, BMI basale e stato di fumatore) sono stati raccolti tutti i dati disponibili degli studi SOTI e TROPOS. Complessivamente, sono state indagate più di 5. pazienti (età media di 74 anni) affette da osteoporosi post-menopausale. L analisi dei risultati ha dimostrato l efficacia del Ranelato di Stronzio nel ridurre il rischio di fratture vertebrali indipendentemente dalla gravità dei fattori di rischio. Considerando il numero di fratture vertebrali pregresse, il Ranelato di Stronzio ha ridotto il rischio di frattura del 45% in pazienti con una pregressa frattura e del 33% in pazienti con due o più pregresse fratture, a fronte di una riduzione pari al 48% in pazienti con anamnesi negativa per pregresse fratture vertebrali (Roux et al., J Bone Miner Res, 26). Il Ranelato di Stronzio si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di frattura vertebrale anche indipendentemente dai valori di turnover osseo basale, valutati mediante misurazione dell isoenzima osseo della fosfatasi alcalina (b-alp). Uno studio recente di Collette et al. (Osteoporos Int, 27) ha valutato nel dettaglio l efficacia antifrattura del Ranelato di Stronzio in relazione ai livelli di turnover osseo prima del trattamento. Nella popolazione esaminata, divisa in quartili in base al valore iniziale di b-alp, il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di ridurre il rischio di frattura vertebrale a partire dal quartile più basso (basso turnover osseo) sino al quartile più alto (alto turnover osseo) (Figura 1). L efficacia del Ranelato di Stronzio non è risultata inoltre influenzata da altri fattori di rischio quali l anamnesi familiare di osteoporosi o l abitudine al fumo di sigaretta. Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di ridurre il rischio fratturativo anche indipendentemente dall età delle pazienti. Nel gruppo dei pazienti più giovani, con età compresa tra 5 e 65 anni, il Ranelato di Stronzio ha ridotto il rischio di nuove fratture vertebrali cliniche del 54% a 3 anni e del 52% a 4 anni (Figura 2). Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di ridurre l incidenza di nuove fratture anche nelle pazienti ultra- Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 13

IL RANELATO DI STRONZIO È EFFICACE INDIPENDENTEMENTE DAI LIVELLI DEI MARKERS DI FORMAZIONE OSSEA Figura 1 - Il Ranelato di Stronzio riduce il rischio di frattura vertebrale indipendentemente dal livello di turnover osseo. In pazienti osteoporotiche, il Ranelato di Stronzio riduce il rischio di frattura vertebrale sia nelle pazienti con basso turnover osseo, sia nelle pazienti con più alto turnover osseo (Q 1 -Q 4 ). Collette J et al. Osteoporos Int 27;18(Suppl 1):S127-S128 ottantenni, categoria ad elevato rischio di frattura, per cui non esistevano dati specifici relativamente agli altri farmaci approvati per l osteoporosi. A livello vertebrale, il Ranelato di Stronzio riduce il rischio di frattura del 59% già nel primo anno e del 32% a 3 anni di terapia. IL RANELATO DI STRONZIO IN PAZIENTI GIOVANI (5-65 ANNI) RIDUCE IL RISCHIO DI FRATTURE VERTEBRALI CLINICHE A 3 E A 4 ANNI Roux C et al. J Bone Miner Res 26;21:536-542 Figura 2 - Efficacia antifrattura a livello vertebrale del Ranelato di Stronzio in pazienti giovani con osteoporosi post-menopausale. A livello non vertebrale, sulle fratture più invalidanti, la riduzione del rischio è risultata pari al 41% a 1 anno e al 31% a 3 anni (Figura 3). È importante inoltre osservare come anche nel lungo termine il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di proteggere queste pazienti dal rischio di frattura. Dopo 5 anni di terapia, infatti, il rischio di frattura vertebrale si riduce del 31% (P=,1) e il rischio di frattura non vertebrale si riduce del 26%. Per quanto riguarda l effetto del trattamento sulla morbilità dovuta all osteoporosi, il Ranelato di Stronzio ha determinato un significativo beneficio clinico, riducendo del 2% il numero di pazienti con una riduzione di altezza di almeno 1 cm. Un miglioramento analogo è stato osservato anche per quel che riguarda l incidenza di sintomatologia algica a livello lombare, con un aumento del numero di pazienti senza dolore di schiena pari al 31% a 1 anno, al 3% a 3 anni e al 28% a 4 anni di terapia (Figura 4). 14 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

IL RANELATO DI STRONZIO PROTEGGE I PAZIENTI ANZIANI ( 8 ANNI) DALLE FRATTURE NON VERTEBRALI Seeman E et al. J Bone Miner Res 26;21(7):1113-112 Figura 3 - Efficacia antifrattura a livello non-vertebrale del Ranelato di Stronzio in pazienti anziane. IL RANELATO DI STRONZIO AUMENTA IL NUMERO DI PAZIENTI SENZA DOLORE DI SCHIENA L effetto del Ranelato di Stronzio sulla Qualità di Vita (QoL) globale delle donne osteoporotiche è stato valutato mediante QualiOst, un questionario specifico per la patologia. Dall analisi dei punteggi totali Marquis P et al. Osteoporos Int 28;19:53-51 Figura 4 - Il Ranelato di Stronzio riduce il dolore di schiena nelle pazienti trattate, già dal primo anno di terapia. emerge un significativo miglioramento della qualità di vita, sia nella dimensione fisica che in quella emotiva, delle pazienti trattate con Ranelato di Stronzio. Alla luce dei dati degli studi clinici di fase III, il Ranelato di Stronzio ha dimostrato un efficacia completa nel ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali nelle donne con osteoporosi post-menopausale. L efficacia del farmaco, dimostrata anche nelle pazienti ultra-ottantenni, associata al buon profilo di sicurezza alla dose di reale utilizzo nella pratica clinica (1 bustina da 2 g/die), rende il Ranelato di Stronzio una scelta di prima linea nel trattamento dell osteoporosi post-menopausale, con comprovati effetti terapeutici non solo a breve ma anche a lungo termine. L efficacia antifratturativa di questo farmaco si è dimostrata indipendente dai principali fattori di rischio per fratture, quali numero di fratture pregresse, valori basali di turnover osseo, età, BMD, storia familiare di osteoporosi, indice di massa corporea e abitudine al fumo. Inoltre, il Ranelato di Stronzio ha mostrato un evidenza di efficacia non solo sul rischio fratturativo, ma anche sulla sintomatologia algica e sulla qualità di vita globale della paziente osteoporotica. In conclusione, i dati disponibili indicano che l efficacia antifrattura del Ranelato di Stronzio è indipendente dalla presenza di fattori di rischio per frattura. La protezione antifrattura si estende a tutti i distretti scheletrici e si associa ad un miglioramento stabile della qualità di vita della paziente osteoporotica. Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 15

Simposio: Ranelato di Stronzio. La neoformazione ossea per una superiore efficacia antifrattura EFFICACIA A LUNGO TERMINE DEL RANELATO DI STRONZIO COME CONSEGUENZA DI NEOFORMAZIONE OSSEA Nella sua relazione il Prof. J.Y. Reginster (Università di Liège, Belgio) ha illustrato i recenti dati sull efficacia antifrattura del Ranelato di Stronzio. L efficacia del Ranelato di Stronzio sulla riduzione del rischio di frattura nelle pazienti con osteoporosi post-menopausale è stata dimostrata in due trials clinici internazionali di fase III, multicentrici, randomizzati, verso placebo, denominati SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) e TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis). L obiettivo principale dello studio SOTI è stato la valutazione dell efficacia antifrattura a livello vertebrale; il trial ha coinvolto 1.649 pazienti, con età media di 7 anni e osteoporosi conclamata. Al quarto anno dello studio il gruppo in trattamento attivo è stato ulteriormente suddiviso in due gruppi: un gruppo ha continuato ad assumere Ranelato di Stronzio, l altro gruppo è stato randomizzato a ricevere placebo. L obiettivo dello studio TROPOS è stato la valutazione dell efficacia antifrattura a livello non vertebrale; il trial ha coinvolto 5.91 pazienti, con età media pari a 77 anni, che hanno assunto ininterrottamente la terapia per 5 anni. In entrambi gli studi la dose giornaliera di Ranelato di Stronzio è stata di 2 g/die. Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di ridurre del 49% rispetto al placebo (p <.1) il numero di nuove fratture vertebrali dopo 1 anno di terapia (valutazione semiquantitativa delle fratture con metodo di Genant). Per quanto riguarda le fratture più invalidanti e di maggior peso sociale, quelle periferiche, il Ranelato di Stronzio dopo 3 anni di trattamento ha ridotto del 16% il rischio relativo per qualsiasi frattura non vertebrale. L efficacia del Ranelato di Stronzio in termini di riduzione del rischio di frattura è stata confermata anche nel sottogruppo di soggetti ultra-ottantenni, dove il farmaco ha mostrato una riduzione del rischio relativo di fratture, vertebrali e periferiche, rispettivamente del 59% e del 41% a 1 anno; tale efficacia si è mantenuta a 3 anni con percentuali, rispettivamente, del 32% e del 31%. Sono stati recentemente pubblicati i dati relativi ai risultati a lungo termine (5 anni) dello studio TRO- POS. Il Ranelato di Stronzio ha dimostrato la propria efficacia anche nel lungo termine, determinando una significativa riduzione di tutte le fratture non vertebrali pari al 15%, delle fratture non vertebrali maggiori del 16%, e di tutte le fratture vertebrali del 24% (Figura 1). RANELATO DI STRONZIO: EFFICACIA ANTIFRATTURA A 5 ANNI NELLO STUDIO TROPOS Reginster JY et al. Arthritis & Rheumatism 28;58(6):1687-1695 Figura 1 - Il Ranelato di Stronzio riduce il rischio di tutti i tipi di frattura da osteoporosi nel lungo termine. 16 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

IL RANELATO DI STRONZIO RIDUCE IL RISCHIO DI FRATTURE DELL ANCA A 5 ANNI Reginster JY et al. Arthritis & Rheumatism 28;58(6):1687-1695 Figura 2 - Efficacia antifrattura a livello dell anca del Ranelato di Stronzio nel lungo termine. Il Ranelato di Stronzio si è dimostrato efficace nel lungo termine anche nella paziente anziana: il rischio di fratture vertebrali in pazienti ultra-ottantenni si è ridotto del 31% rispetto al placebo dopo 5 anni di trattamento. Gli stessi dati sono stati confermati per le fratture periferiche (riduzione del 27% a 5 anni). Di particolare rilievo i risultati ottenuti nel gruppo trattato con Ranelato di Stronzio dopo 5 anni: il rischio relativo per frattura femorale si è ridotto del 43% nelle pazienti che assumevano il farmaco (Figura 2). I dati sinora pubblicati, basati sull Evidence Based Medicine, indicano perciò chiaramente come il Ranelato di Stronzio sia l unico attualmente disponibile per cui esistono evidenze di efficacia a lungo termine (fino a 5 anni dall inizio della terapia), sia sulle fratture vertebrali che sulle fratture periferiche, incluso il femore (Figura 3). In relazione al peculiare profilo di efficacia, il Ranelato di Stronzio è stato inserito nelle Linee Guida Europee del 28 per la diagnosi e il trattamento dell osteoporosi postmenopausale come unico farmaco che ha dimostrato di ridurre il rischio di frattura sia a livello vertebrale che periferico, incluso il femore, tanto in prevenzione primaria quanto in prevenzione secondaria (Figura 4). Il Prof. Reginster ha concluso la sua relazione affermando che il Ranelato di Stronzio ha dimostrato una significativa efficacia sia nel breve che nel lungo termine (unico con dati sino a 5 anni) nel ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali (incluso il femore) nelle donne con osteoporosi post-menopausale. In particolare, il Ranelato di Stronzio ha dimostrato di essere efficace nel EFFICACIA ANTIFRATTURA NEL LUNGO TERMINE (TRIAL RCT) Fratture vertebrali Fratture periferiche 3 anni 5 anni 3 anni 5 anni Ranelato di Stronzio Sì Sì Sì Sì Alendronato Sì No Sì No Risedronato Sì No Sì No Ibandronato Sì No No Zoledronato Sì No Sì No Figura 3 - Confronto tra efficacia antifrattura a livello vertebrale e periferico del Ranelato di Stronzio rispetto alle altre terapie per l osteoporosi. Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 17

LINEE GUIDA EUROPEE PER LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DELL OSTEOPOROSI POST-MENOPAUSALE Efficacia sul rischio di fratture vertebrali Efficacia sul rischio di fratture non vertebrali Osteoporosi Osteoporosi Osteoporosi Osteoporosi conclamata a conclamata a Ranelato di Stronzio + + + + (incluso anca) (incluso anca) Alendronato + + ND + (incluso anca) Risedronato + + ND + (incluso anca) Ibandronato ND + ND + b Zoledronato + + ND + c HRT + + + + Raloxifene + + ND ND Teriparatide e PTH ND + ND + a) Osteoporosi con pregressa frattura; b) Solo in un sottogruppo di pazienti (analisi post hoc); c) Gruppi diversi di pazienti con o senza pregressa frattura vertebrale. ND: non disponibile. J. Kanis et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis International 27 DOI 1.17/s198-8-56-z Figura 4 - Evidence Based Medicine. Confronto tra le evidenze cliniche dei trials RCT per le terapie dell osteoporosi nelle nuove Raccomandazioni Europee. ridurre il rischio di frattura indipendentemente dalla severità dell osteoporosi ed anche nelle donne molto anziane, mantenendo il proprio effetto clinico anche a cinque anni dall inizio della terapia. Tale profilo di efficacia completo è principalmente ascrivibile all innovativo meccanismo d azione di questo farmaco, in grado di promuovere la neoformazione ossea e, al contempo, di ridurre il riassorbimento operato dagli osteoclasti. 18 Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18

Supplemento n. 3 a Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 28; 5(3): 3-18 19

Cod. 15217 Data di deposito all AIFA: 14/1/29