Responsabile: Dott.ssa Giuseppina Napoletano giuseppina.napoletano@ulss20.verona.i t Redazione: Dott.ssa Mara Baldissera mara.baldissera@ulss20.verona.it Dott.ssa Emma Conti econti@ulss20.verona.it Dott.ssa Chiara Postiglione chiara.postiglione@ulss20.verona.it Dott. Oliviero Bosco oliviero.bosco@ulss20.verona.it Dott. Federico Gobbi federico.gobbi@sacrocuore.it Recapiti: tel. 045 8075918-5026 tel. 045 6013563 Le newsletter e gli aggiornamenti in epidemiologia sono reperibili nel sito della Regione del Veneto al seguente indirizzo: http://www.regione.veneto.it/web/sanita /viaggiare-in-salute Nel sito del Dipartimento di Prevenzione ULSS 20 all indirizzo: http://prevenzione.ulss20.verona.it/viagn ews.html NEWSLETTER N. 8-2016 LA PERTOSSE La pertosse è una malattia causata da Bordetella pertussis, un batterio gram negativo, ed è una infezione molto contagiosa delle vie aeree, che può rappresentare un grave problema soprattutto nei bambini. L infezione acuta può causare malattia severa caratterizzata da insufficienza respiratoria grave, ipertensione polmonare, leucocitosi e può essere letale. Maggiormente a rischio di complicanze gravi sono i bambini di età inferiore ai 6 mesi. Negli ultimi anni, è stato descritto un aumento dei ricoveri in età pediatrica in terapia intensiva a causa di questa patologia. Secondo le stime del CDC ogni anno ci sono 16 milioni di casi di pertosse con 195.000 morti. La colonizzazione del tratto respiratorio avviene grazie a diversi fattori di virulenza (tossina della pertosse, citotossina tracheale, ciclasi tossina, emoagglutinina filamentosa, e lipooligosaccaride) che promuovono l invasione e l adesione batterica. Sebbene la pertosse sia una malattia prevenibile con vaccinazione, essa persiste anche nelle popolazioni vaccinate, e negli ultimi anni si è registrato un aumento della sua incidenza nei bambini piccoli. La maggior parte dei vaccini anti-pertosse attualmente utilizzati conferisce protezione contro le infezioni acute per un periodo di 6-8 anni. Il ripresentarsi della pertosse può essere dovuto a diverse cause: innanzitutto la persistenza dell agente infettivo tra la popolazione a causa della mancanza di vaccinazioni di richiamo tra gli adolescenti e gli adulti e delle coperture vaccinali basse in alcune aree geografiche, e a variazioni genetiche di diversi ceppi di B. pertussis. L agente infettivo Bordetella (B.) pertussis è un coccobacillo aerobio fimbriato Gram-negativo. L'analisi filogenetica ha rivelato nove diverse specie di Bordetella. Cinque di loro possono provocare infezioni del tratto respiratorio negli esseri umani: B. pertosse, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella holmesii - e Bordetella petrii. B. pertussis, B. bronchiseptica e B. parapertussis sono strettamente simili e causano infezioni in mammiferi; B. bronchiseptica provoca infezioni negli uomini solo in caso di immunodepressione. B. holmesii può dare sia quadri tipici di pertosse, sia infezioni più invasive (ad esempio setticemia, meningite, artrite); B. petrii è stato isolato in pazienti con fibrosi cistica o con altre patologie croniche del tratto respiratorio.
Nel corso degli ultimi anni, B. pertosse, l'agente eziologico della pertosse, è tornato ad essere una delle più frequenti cause di infezioni delle vie aeree superiori nell'uomo. Figura 1. B. pertussis e i suoi fattori di virulenza: PT, la tossina della pertosse; TCT, citotossina tracheale; ACT, tossina ciclasi; TTSS, sistema di secrezione tipo III; LPS, lipopolisaccaride; FHA, emoagglutinina filamentosa; PRN, pertactina Epidemiologia La più antica epidemia di pertosse era stata segnalata da un medico persiano nel 15 secolo dc. Oggi la pertosse continua ad essere un importante problema di salute pubblica nei paesi in via di sviluppo. Nonostante le attuali strategie di prevenzione, la pertosse si manifesta con grandi epidemie pluriennali intervallate tra cicli di ampiezza minore. Gli sforzi per produrre un vaccino con minori effetti collaterali e un miglior profilo di sicurezza hanno portato all'introduzione del vaccino acellulare anti pertosse. Anche se questo vaccino ha pochi effetti collaterali rispetto a quello a cellule intere, ha avuto conseguenze importanti sulla modifica dell'epidemiologia di questa malattia. L'organizzazione mondiale della sanità (OMS) continua a raccomandare l utilizzo del vaccino a cellule intere nei paesi con risorse limitate per la vaccinazione primaria da pertosse. L'ultimo rapporto dell OMS indica che i tassi di mortalità per i bambini ultime epidemie di pertosse sono uguali o inferiori a quelli delle epidemie ultime due decadi. Inoltre, gli ultimi report dell OMS indicano un aumento morbidità e della mortalità della malattia in alcuni Paesi (Cile, Portogallo, Stati e Regno Unito). delle delle della Uniti Tra le cause di questa recrudescenza, osservata soprattutto in bambini di età dai due ai tre anni, può esserci il passaggio dal vaccino a cellule intere a quello acellulare, che conferisce una durata minore dell immunità; ma questa non è l unica causa, visto che i dati non sono sovrapponibili in tutti i Paesi che hanno introdotto tale tipo di vaccino. Secondo il rapporto SAGE le cause variano in diverse zone- e comprendono l omissione della dose di richiamo a 18 mesi, una bassa copertura vaccinale nelle zone periferiche, soprattutto in Cile, e anche L introduzione di test diagnostici più accurati che permettono di arrivare più spesso alla diagnosi. La mancanza di sistemi di sorveglianza efficienti in alcune zone del mondo rende difficile stabilire i tassi di incidenza della pertosse in gruppi di età diverse e nelle diverse regioni geografiche; pertanto rimane difficile tracciare i cambiamenti epidemiologici. In Italia, negli anni 2000, dopo una iniziale drastica riduzione dei casi, si assiste negli ultimi anni ad un trend costante-(vedi figura 2). 2
Figura 2. Numero di casi di pertosse e incidenza per anno in Italia Decorso clinico della malattia L'infezione da B. pertussis si acquisisce per via aerea tramite goccioline. Nel bambino suscettibile si manifesta con una fase catarrale associata a sintomi aspecifici (febbre, rinite, tosse lieve) che tipicamente dura 1 o 2 settimane, una fase parossistica in cui la tosse evolve in accessi parossistici seguiti da inspirazioni forzate e rumorose (whooping post tussivo) e vomito; tale fase dura circa 1-3 mesi. La terza fase è quella della convalescenza, durante la quale c è una riduzione degli attacchi di tosse, e dura 1-2 settimane. La tosse può interferire con le normali attività di vita del paziente e provoca notevoli disturbi del sonno. Nel 20% dei casi è presente anche febbre. L infezione può anche decorrere con sintomi lievi ed aspecifici, soprattutto negli adulti. La malattia può rappresentare un pericolo per la vita in bambini piccoli e neonati, in cui spesso c è il rischio di apnea e distress respiratorio. Figura 3. Incidenza della pertosse per fascia di età in Italia Le modalità di presentazione di un infezione acuta è influenzata da diversi parametri: l età del paziente, l esposizione precedente (vaccinazione o infezione precedente), la somministrazione di antibiotici, infezioni concomitanti con altri agenti, e la presenza di anticorpi cross reattivi. Con l introduzione della vaccinazione di routine nei bambini piccoli, l incidenza della pertosse è diminuita; l attuale persistenza della morbidità e mortalità di questa malattia è dovuta alla aumentata consapevolezza che vi è un serbatoio di infezione tra gli adolescenti e i giovani adulti. Le complicanze sono dovute a fattori legati all ospite; le più frequenti sono polmonite broncoalveolare tra gli adulti e apnea in neonati e bambini piccoli. 3
Complicanze meno frequenti sono sindrome da distress respiratorio, convulsioni e altri segni di encefalopatia. Diagnosi Il primo step per la diagnosi è il sospetto clinico. Per la diagnosi di certezza di infezione da B. pertosse, sono disponibili diverse procedure diagnostiche: saggio di fluorescenza anticorpo diretto (DFAE), la cultura, la PCR, e sierodiagnostica. Il saggio di fluorescenza viene eseguito su tamponi nasofaringei di pazienti. A causa della scarsa sensibilità e specificità di questo test, la diagnosi ha sempre bisogno della conferma di un secondo metodo. La cultura è il gold standard per la diagnosi di pertosse; possono essere utilizzati campioni ottenuti da tamponi o da aspirato rinofaringeo. I fluidi orali non possono essere utilizzati per la coltura per la possibile contaminazione da batteri residenti. Nel corso degli ultimi anni si è consolidato l utilizzo della PCR da tamponi asciutti. La diagnosi sierologica è spesso utilizzata per confermare la diagnosi clinica. Oggi si utilizzano test ELISA per differenziare IgM, IgA, e IgG contro la pertosse. Terapia E controversa l efficacia della terapia antibiotica nei diversi stadi della malattia. In passato si pensava che il trattamento antibiotico fosse efficace nel migliorare il decorso della pertosse se dato nella prima fase catarrale, e che non avesse alcun beneficio se instaurato in fase di tosse parossistica. Da una revisione Cochrane del 2007 è emerso che il trattamento antibiotico è efficace nell eliminare il batterio dal nasofaringe (riducendo quindi la contagiosità) ma non ha alcun effetto sulla evoluzione clinica della malattia. L antibiotico di prima scelta è l eritromicina per via orale. Il CDC raccomanda un dosaggio di 40-50 mg/kg/die diviso in 4 dosi giornaliere per i bambini e fino a massimo 2 g /die per adolescenti e adulti per 14 giorni. Nei bambini di età inferiore ad un anno il farmaco di prima scelta è azitromicina 10 mg/kg/die in dose unica per 5 giorni. Oltre al trattamento antibiotico possono essere richieste, soprattutto nei bambini, cure di supporto, come intubazione e ventilazione meccanica. PREVENZIONE Il vaccino Il vaccino è il metodo più efficace per prevenire la pertosse. Oggi esistono due diversi vaccini per la pertosse: uno a cellule intere, e un altro acellulare. Il vaccino a cellule intere è utilizzato fin dagli anni 40, in associazione con vaccino per difterite e tetano. E un vaccino molto efficace, ma gravato da diversi effetti collaterali (sonnolenza, vomito, pianto persistente nei bambini). Effetti avversi più gravi, come convulsioni o episodi di ipotonia sono rari. Per cercare di ridurre gli effetti collaterali, nel 1981, è stato messo a punto un vaccino con componenti acellulari. Da allora sono state prodotte diverse forme di vaccino acellulare con varie componenti antigeniche, fino ad identificare quello più efficace. Le diminuzioni della efficacia del vaccino nel corso del tempo, in particolare con i vaccini acellulari, è stata proposta come possibile causa dell apparente recrudescenza della pertosse in questi anni. Questa possibilità è stata analizzata e confermata da diversi studi osservazionali in corso di epidemie. E provato, infatti, che la durata della protezione a seguito del vaccino acellulare è inferiore a quello con il vaccino a cellule intere. Attualmente in Europa viene utilizzato il vaccino acellulare, ma il CDC raccomanda ancora l utilizzo del vaccino cellulare in alcuni Paesi a basse risorse. Il calendario vaccinale in Italia prevede che venga effettuato il vaccino acellulare nei mesi 3, 5 e 11, un richiamo al 5-6 anni di vita, e un quarto richiamo tra gli 11 e i 18 anni di vita. 4
Calendario Vaccinale della Regione Veneto (adattamento da allegato A DGR n. 1564 del 26.08.2014) Protezione dei neonati Come proteggere i neonati? vaccinazione delle gravide e strategia cocoon I bambini piccoli sono più a rischio di avere complicanze gravi da pertosse, così sono state ipotizzate delle strategie di protezione per i neonati, che non hanno ancora raggiunto l età per vaccinarsi. La strategia cocoon prevede di vaccinare tutti i contatti familiari di un bambino piccolo, poiché i parenti sono la principale fonte di infezione per questi soggetti. Uno studio ha dimostrato il 70% di riduzione dei casi di pertosse in bambini di età tra 0 e 3 mesi in famiglie dove era stata effettuata questa strategia. Tuttavia ci sono difficoltà logistiche nel raggiungere e vaccinare tutti i potenziali contatti del bambino. Il modo più semplice per cercare di proteggere i neonati dalla pertosse è somministrare una dose di vaccino in gravidanza, anche se la mamma era già stata immunizzata in precedenza. Infatti, anche se gli anticorpi attraversano la placenta, i livelli di anticorpi materni contro la pertosse sono troppo bassi, e si riducono velocemente; una dose booster somministrata in gravidanza aumenta il titolo anticorpale materno e di conseguenza aumenta il titolo di anticorpi che passano al bambino. Vaccinare la madre in gravidanza riduce il rischio di malattia severa per 4-6 settimane, inoltre ha un effetto protettivo indiretto poiché nei primi 6 mesi di vita, visto il contatto stretto madre-figlio, il bimbo ha un elevato rischio di contrarre malattie dalla madre. Il vaccino andrebbe effettuato tra le 28 e le 36 settimane di gestazione (il momento ideale è 31-33 settimane). Diversi studi hanno dimostrato la totale sicurezza di questo vaccino in gravidanza. Sono stati anche effettuati studi che hanno dimostrato che le concentrazioni di anticorpi alla nascita non interferiscono con la risposta immunitaria ad ulteriori vaccinazioni in seguito. Chemioprofilassi Oltre al vaccino, la chemioprofilassi con eritromicina (alle stesse dosi del trattamento) può essere utilizzata per prevenire la trasmissione a seguito di un contatto. Negli Stati Uniti è raccomandata per gli operatori sanitari che hanno avuto un contatto a rischio; in Canada è raccomandata solo per donne in gravidanza al terzo trimestre o in bambini piccoli. Nel resto del mondo non ci sono indicazioni precise al riguardo e due studi randomizzati non hanno dimostrato una chiara efficacia nel prevenire la malattia in contatti di età superiore ai 6 mesi (per i contatti tra bimbi di età inferiore ai 6 mesi non sono disponibili studi randomizzati). Il trattamento profilattico dovrebbe comunque essere instaurato entro 21 giorni dalla comparsa della tosse nel caso indice. 5
Rischio scolastico Bambini o operatori scolastici che hanno avuto la pertosse andrebbero tenuti lontano dalla comunità scolastica fino a 5 giorni dopo l inizio del trattamento antibiotico, o, in caso non prendano terapia antibiotica, fino a 21 giorni dalla comparsa della malattia. I bambini esposti vanno tenuti sotto osservazione per 21 giorni. Bibliografia Mandell, Douglas, and Bennett s, Priniples and Practice of Infectious Diseases Bordetella Pertussis pag 2619-2628 Manuela Zlamy, Rediscovering Pertussis. Frontiers in Pediatrics. Review published: 08 June 2016 doi: 10.3389/fped.2016.00052 Iraj Sedighi et al Old Disease and New Challenges: Major Obstacles of Current Strategies in the Prevention of Pertussis Iran J Pediatr. 2016 August; 26(4):e5514 6