Il Fegato - ruolo centrale nel metabolismo 1) È una ghiandola esocrina: produce bile cistifellea intestino tenue 2) È un organo a secrezione interna (endocrina): prodotti metabolici torrente circolatorio (es. glucosio, corpi chetonici, TAG, colesterolo) 3) Regola la concentrazione dei costituenti plasmatici (omeostasi) 4) Vi confluiscono substrati nutrizionali elementari (glucosio, aminoacidi, acidi grassi ecc.) assorbiti dall intestino,o prodotti dal catabolismo dei tessuti 5) Adegua l attività enzimatica alle variazione dei substrati (flessibilità metabolica) 6) Determina l assorbimento degli acidi grassi a catena lunga (secrezione biliare) 7) Immagazzina il glucosio in eccesso sotto forma di glicogeno, e lo rimette a disposizione dei tessuti 8) Ricicla il lattato prodotto dal muscolo ed eritrociti 9) Elimina sostanze non escrete dal rene 10) Trasforma le scorie metaboliche prodotte dai tessuti
Attività glucostatica Esprime il trasportatore GLUT2, a bassa affinità (K M alto ma elevata efficienza), e la Glucochinasi, che è sotto controllo dell insulina (mrna ) e glucagone (mrna ) [Glucosio] nel sangue = 4-12 mm > 17 [Glucosio] intracellulare << 4 mm Il K M di Glut 2 non varia nelle due conformazioni Il fegato possiede la G-6-P fosfatasi, e può sia internalizzare che esportare il glucosio L omeostasi glucidica si esplica con: 1) immagazzinamento nel glicogeno; 2) rilascio dal glicogeno; 3) utilizzo nella glicolisi e via dei pentosi fosfato; 4) sintesi nella via della gluconeogenesi; 5) conversione in acidi grassi La maggior parte del glucosio catabolizzato non viene utilizzato per produrre energia, ma per la sintesi di Acidi Grassi che necessita NADPH (via dei pentosi fosfati attiva).
Metabolismo epatico a digiuno: Esportazione di Glucosio e Corpi Chetonici [Glucosio] Glucagone G as PKA attiva Sintesi glicogeno inibita (Glicogeno sintasi-p ) Degradazione attiva (Glicogeno fosforilasi-p ) Glicolisi inibita (PFK-II-P, PK-P ) Metabolismo del glucosio nel fegato Gluconeogenesi attiva (F1,6bP-P ) PEP CK (mrna ) Glucosio Esportazione del glucosio Sintesi degli AG inibita (ACC -P ) [malonil-coa] Sintesi colesterolo inibita (HMG-CR-P ) VPF inattiva ( [NADPH] ) -ossidazione AG attiva (carnitina trasferasi I ) Ciclo di Krebs inibito (PDH-P e [Ac-CoA mit ] ) Sintesi ed esportazione di corpi chetonici attivata Corpi chetonici Acidi Grassi colesterolo
Metabolismo epatico dopo un pasto: Utilizzo del Glucosio [Glucosio] Insulina PP1 attiva & PKB attiva GLUT2 & Glucochinasi G-6-P Sintesi glicogeno attiva (GS ) Degradazione inibita (GP ) Metabolismo del glucosio nel fegato Glicolisi attiva (PFK-II, PK ) Gluconeogenesi inibita (F1,6bP ) PEP CK (mrna ) [piruvato] Ac-CoA e Glicerolo-3P Glucosio F-2,6-bP Piruvato lattato inattiva (NADH/NAD basso) Sintesi degli AG attiva (Citrato liasi-p ACC ) [malonil-coa] VPF attiva ( [NADPH] ) (parte ox + glicolisi) Acidi Grassi Sintesi colesterolo attiva (HMG-CR ) Sintesi TAG attiva (Acil-CoA, Gol-3P) VLDL Corpi chetonici -ossidazione AG inibita (trasferasi ) Sintesi corpi chetonici inattiva Ciclo di Krebs attivo (PDH ) colesterolo VLDL TAG
Metabolismo dell etanolo nel fegato Assorbimento: tratto gastro-intestinale Metabolismo : fegato CH 3 -CH 2 -OH Il metabolismo dell etanolo influenza la gluconeogenesi L accumulo di NADH + H + Alcol deidrogenasi 1) inibisce l ossidazione del lattato Acetaldeide deidrogenasi 2) inibisce l ossidazione del glicerolo 3 fosfato Sono inibite 2 importanti vie di ingresso alla gluconeogenesi IPOGLICEMIA
Conseguenze del metabolismo dell etanolo nel fegato Etanolo NAD + Lattato Accumulo di AA Acidosi Ipoglicemia Glicerolo-3P NH 4 + Iperuricemia NADH Acetaldeide Piruvato DHAP (G-3-P) TAG Fegato steatosico Acetato Ac-CoA AG -ossidazione AG inibita (eccesso di NADH) Gluconeogenesi inibita (carenza di piruvato) Ciclo di Krebs: inibito (isocitrato DH e akg DH inibite da NADH)
Ruolo del fegato nel catabolismo degli aminoacidi Il fegato è il principale organo demolitore di aminoacidi Gli amminoacidi non utilizzati per la sintesi di proteine sono catabolizzati per ricavare energia energia L utilizzo è analogo a quello dei glucidi e degli AG, anche se la funzione preminente degli AA non è quella bioenergetica. Infatti non esistono riserve di AA analoghe al glicogeno (glucosio) o i trigliceridi (AG) Gli AA sono soggetti a degradazione ossidativa: 1) Se non sono necessari per la sintesi di nuove proteine 2) Se la dieta è ricca di proteine e gli aminoacidi ingeriti sono in eccesso rispetto alle richieste di sintesi proteica 3) Durante il digiuno, o nel diabete mellito, quando non sono disponibili o utilizzati i carboidrati
Mobilitazione degli aminoacidi La degradazione di un AA a scopo energetico necessita l eliminazione del suo gruppo amminico attraverso una reazione di deaminazione. Il gruppo amminico passa all α-chetoglutarato per formare il glutammato, in reazioni catalizzate da diverse Amminotransferasi L azoto amminico è in parte riutilizzato in processi biosintetici In parte è escreto a livello renale sotto forma di urea (sintetizzata nel fegato) (NB: [NH 4+ ] > 50 M sono tossiche per l organismo) Lo scheletro carbonioso rimanente è indirizzato al ciclo degli acidi tricarbossilici ed è completamente degradato. Nel fegato, gli intermedi del ciclo possono essere convertiti in ossalacetato e, attraverso la gluconeogenesi, in glucosio.
Mobilitazione degli aminoacidi - amminotrasferasi Le Transaminasi o Amminotransferasi sono enzimi citosolici presenti in tutti i tessuti Ogni amminotransferasi è specifica per uno o pochi donatori di gruppi amminici. Catalizzano reazioni reversibili L accettore è sempre l a chetoglutarato (akg) L alanina amminotransferasi (ALT) e l asparatato amminotransferasi (AST) sono molto attive nel fegato; ALT è molto attiva anche nel muscolo Nelle reazioni di transaminazione si consuma (o si forma) a-kg con conseguenze sul Ciclo di Krebs. Glu è un AA importante nel metabolismo dei gruppi amminici; raccoglie gruppi amminici da molti diversi AA. AA transaminazione sull'akg Glu
Meccanismo d azione delle transaminasi e ruolo del piridossal fosfato (PLP) PLP = PO 4 C H 2 aminotrasferasi E (sito attivo) C HO Lys OH NH 2 + = N C H 3 PO 4CH2 E N C H E-Lys-PLP Base di Schiff C OH E N + H OH AA 1 N C H 3 N C H3 AA CA 2 2 COO - - AA + AA (viceversa) 2 1 R C H + PMP + Lys - Lys O aca H 1 2 O H + COO - R = PO 4 C H 2 COO - C H O + (a -chetoacido, CA 1 ) NH 2 C H + N H 2 OH CH 3 piridossammina fosfato (PMP) - H 2 O + H + H 2 O + H 2 O - H + H + = PO 4 C H 2 R CH N C H OH (l amminoacido sostituisce Lys nel sito attivo ) + N C H 3 H Intermedio aldimmina (resta legato all enzima mediante legami non-covalenti)
Ciclo piruvato-alanina - detossificazione del NH 4+ nel muscolo Nel muscolo sotto sforzo, l elevata concentrazione di piruvato in condizioni anaerobiche spinge la reazione di transaminazione verso la sintesi di alanina (alternativa alla formazione di lattato, ma non rimuove NADH) L alanina è trasportata dal sangue al fegato dove la sua concentrazione aumenta, spingendo la reazione di transaminazione verso la sintesi di piruvato Muscolo Fegato
Assieme al Ciclo di Cori (piruvato-lattato), il Ciclo piruvato-alanina permette il costante rifornimento al muscolo sotto sforzo. Nel fegato il piruvato è poi convertito in Glucosio (GNG) - lattato è trasportatore di potenziale riduttivo - Ala è trasportatore di ammoniaca
Ciclo dell urea - detossificazione del NH 4+ nel fegato Glu cede il gruppo amminico, sotto forma di ione ammonio NH 4+, che entra nel ciclo di produzione dell'urea, ed è quindi eliminato con le urine. La rimozione del gruppo amminico (deaminazione ossidativa) è operata dall enzima Glutammato deidrogenasi (GDH) GHD L urea è sintetizzata nel fegato, secreta nel circolo sanguigno, sequestrata dai reni e poi escreta. Il ciclo è composto da 5 reazioni (2 mitocondriali e 3 citoplasmatiche) mitocondrio 2ATP 2ADP + PI ATP PPi Asp AMP H 2 O NH 3 + HCO 3- carbamilfosfato Cit arginilsuccinato fumarato + Arg Orn + urea Orn EQUAZIONE NETTA: NH 3 + HCO 3 - + Asp + 3ATP + H 2 0 Urea + fumarato + 2ADP + 1AMP + 2Pi + PPi
Orn Cit 1 L-ornithine 2 carbamoyl phosphate 3 L-citrulline 4 argininosuccinate 5 fumarate 6 L-arginine 7 urea L-Asp L-aspartate Orn CPS-1 carbamoyl phosphate synthetase I OTC Ornithine transcarbamoylase ASS Argininosuccinate synthetase ASL Argininosuccinate lyase ARG1 Arginase 1 Arg