I vaccini per i meningococchi Paolo Bonanni Dipartimento di Scienze della Salute DSS Università degli Studi di Firenze
La Rapida Progressione della Malattia Meningococcica Tipica evoluzione temporale del quadro clinico dall esordio dei sintomi clinici Sintomi precoci (4-8 ore) Sintomi classici (12-15 ore) Sintomi terminali (15-~24 ore) Irritabilità Inappetenza Febbre Nausea Mal di gola Rash emorragico Meningismo Fotofobia Confusione/delirio Convulsioni Perdita di coscienza Shock settico Possibile decesso Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403. Ricovero in ospedale (tempo medio di ~ 19 ore)
La Meningite Meningococcica è la malattia invasiva più grave prevenibile con la vaccinazione 1. Rouquet P, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11:283-290; 2. WHO. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/ cases_table_2010_12_09/en/index.html; 3. WHO. Plague factsheet. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs267/en/print.html; 4. Atkinson W et al, eds. Epi and Prev of Vacc-Prev Dis. 11th ed. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/pink-chapters.htm; 5. Gerba CP, et al. Wat Res. 1996:30;2929-2940.
Epidemiologia del meningococco L incidenza della malattia meningococcica è massima nei neonati. Gli adolescenti rappresentano il principale serbatoio nella popolazione. La distribuzione dei sierogruppi di N. menigitidis varia nello spazio e nel tempo sia a livello globale che regionale.
Andamento bimodale della Malattia Meningococcica Bambini piccoli e adolescenti sono maggiormente a rischio 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0
Distribuzione dei sierogruppi di meningococco negli anni in Italia 140 120 100 B C altr 80 60 40 20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Dai Polisaccaridi ai Coniugati: Coniugazione Protein Carrier Vaccini Polisaccaridici : No risposta in soggetti< 18 mesi No memoria immunologica No effetto booster Iporesponsività immunologica No effetto sul carriage Vaccini Coniugati: La glicoconiugazione aumenta l immunogenicità del polisaccaride Buona risposta nei bambini sotto i 2 anni Memoria immunologica Effetto booster Riducono lo stato di portatore Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19:142-164.
Il vaccino contro il meningococco C Un successo della Ricerca Scientifica Il vaccino contro il meningococco C coniugato con la proteina CRM197 venne sviluppato agli inizi degli anni 90
Campagna di vaccinazione nel Regno Unito
Herd Protection (Protezione di Gregge) Solo i Vaccini coniugati determinano questo effetto Introduzione del vaccino Gruppi d età 0-19 anni 20 anni Effetto di herd protection dimostrato
40 30 20 10 0 Regione Toscana - sierogruppo Neisseria meningitidis 2000-2005 2000 2001 2002 2003 2004 2005 C+B non noto Y CW AD B C I ceppi non identificati fino al 2002 erano una quota rilevante del totale
Inserimento della vaccinazione contro il meningococco C nel calendario vaccinale dell infanzia, obiettivi di copertura e vaccinazione dei gruppi ad elevato rischio (Delibera Regione Toscana n. 379 del 7/3/2005) La necessità di raggiungere la protezione contro i meningococchi di gruppo C nell età di massima incidenza.rende necessario prevedere la prima somministrazione al 3 mese di vita, la seconda dose al 5 mese di vita, e la dose booster dopo il compimento del 1 anno di vita (13-15 mese). Per gli anni 2005 2006 inoltre al fine di arrivare ad una rapida immunizzazione delle prime 6 coorti di età verranno effettuate azioni di recupero anche dei soggetti nella fascia di età 1 5 anni ed offerta la vaccinazione in occasione del richiamo diftotetano-pertosse nel 6 anno di vita.
Nuovo calendario delle vaccinazioni Regione Toscana (Deliberazione 27-12-2007 n. 1020 - BURT 9/1/2008)
Vaccinazione contro Meningococco C: l esperienza della Regione Toscana
Vaccination coverage with Men C vaccine in the different birth cohorts in Tuscany, 2006-2010 Bechini A. et al. Vaccine 2012; 30: 6396-6401
Vaccination coverage (%) with MCC in adolescents in Tuscany (2009-2010) Born in 1996 Born in 1997 Born in 1998 Born in 1999 2009 34,7 37,0 39,5 2010 43,8 36,9 41,7 51,8 Bechini A. et al. Vaccine 2012; 30: 6396-6401
Notified cases Cases of N. meningitidis by serogroup in Tuscany 2000-2011 (data for 2011 are provisional) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 * Year C B AD CW Y C + B W135 Unknown Bechini A. et al. Vaccine 2012; 30: 6396-6401
Cases of N. meningitidis serougroup C in Tuscany by age group and vaccination status 2005-2011 (data for 2011 are provisional) Age group 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Unvacc Unkno wn Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc <1 year 1 1 1-4 4 1 1 2 1 1 5-14 2 1 1 15-20 2 1 1 21-30 3 2 1 1 31-49 50-64 1 >=65 3 1 1 Tot. 14 4 0 2 0 0 3 0 0 5 0 0 4 0 0 0 0 0 1 0 0 Bechini A. et al. Vaccine 2012; 30: 6396-6401
Cases of N. meningitidis serougroup C in Tuscany by age group and vaccination status 2005-2011 (data for 2011 are provisional) Age group 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Unvacc Unkno wn Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc Unvacc Unknown Vacc <1 year 1 1 1-4 4 1 1 2 1 1 5-14 2 1 1 15-20 2 1 1 21-30 3 2 1 1 31-49 50-64 1 >=65 3 1 1 Tot. 14 4 0 2 0 0 3 0 0 5 0 0 4 0 0 0 0 0 1 0 0 Bechini A. et al. Vaccine 2012; 30: 6396-6401
In Toscana, dal 2006 non si è più osservato alcun caso di meningite da Meningococco C in soggetti vaccinati Nel 2010 non si sono verificati casi di meningite o sepsi da meningococco C in alcuna classe di età
Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2012-2014 5) Dose singola. La somministrazione a 11-18 anni va considerata nei soggetti non vaccinati nell infanzia (COMMENTO: E Un occasione perduta non rivaccinare i già vaccinati!!) Soggetti a rischio di infezione invasiva meningococcica perché affetti da patologie o per la presenza di particolari condizioni di vita.
Mantenimento degli anticorpi I titoli anticorpali indotti dalla vaccinazione infantile, anche dopo 3 dosi di vaccino MenC, non persistono bene; i livelli anticorpali scendono al di sotto della soglia di protezione nel 50% degli infanti entro 1 anno di vita, e solo il 12% dei vaccinati ha persistente sieroprotezione entro i 4 anni La persistenza degli anticorpi è migliore quando una prima dose è somministrata dopo i 12 mesi di vita, ma la vaccinazione non sembra indurre livelli sostenuti di anticorpi protettivi in un alta proporzione di bambini fino all infanzia molto più avanzata La risposta di memoria delle cellule B, che impiega 4 o più giorni dopo un ri-incontro con l antigene, è troppo lenta, eccetto in quei casi in cui vi è un periodo prolungato di incubazione Pollard AJ et al., Nature Rev Immunol 2009
Quali implicazioni per le strategie di vaccinazione? La soluzione per mantenere l immunità potrebbe essere semplice: immunizzare la coorte che media l effetto di immunità di gregge, o utilizzare strategicamente le dosi booster nei periodi di ritorno alla suscettibilità identificati dalla scomparsa degli anticorpi In alternativa, una migliore comprensione dei meccanismi che contribuiscono ad una scarsa risposta immune negli infanti e dei meccanismi attraverso cui gli adiuvanti e le formulazioni vaccinali potenziano le risposte immuni, potrebbero consentire lo sviluppo di vaccini coniugati di seconda generazione che inducano più elevati e durevoli risposte anticorpali Pollard AJ et al., Nature Rev Immunol 2009
Quali implicazioni per le strategie di vaccinazione? Per il meningococco C, una schedula a 2 o 3 dosi nei primi 6 mesi di vita, seguita da un booster a 12 mesi (o una sola dose dopo l anno), 3-5 anni e nell adolescenza, fornirebbe con ogni probabilità un eccellente protezione nella prima decade di vita e, data la risposta sostenuta a MenC evidenziata dopo il booster nell adolescenza, per molti anni a venire Pollard AJ et al., Nature Rev Immunol 2009
Anche in Italia la distribuzione sta cambiando... Dati Simi 2007-2011 2007 2009 2011 4.3% 28.3% 23.4% 44% 11.3% 15% 24.6% 49.1% 15.8% 22.4% 12.5% 49.3% Sierogruppo B Sierogruppo C Altro Non tipizzato 2007 2009 2011 B 81 92 75 C 43 46 19 Altro 8 21 24 Non tipizzato 52 28 34 28
Come si distribuiscono i sierogruppi nelle popolazioni a rischio? C B 77 % B (n=10) 15.4% C (n=2) 7.6% Altro (n=1) B C Altro < 1 anno Dati Simi 2011 64.5 % B 16.1 % C 19.4 % Altro n= 31 C non B non C B 10-24 29
Il vaccino quadrivalente ACWY-CRM: Polisaccaridi A, C, W e Y della capsula coniugati alla proteina CRM197 Antigene A Antigene C Antigene W Antigene Y
Attuale adozione della vaccinazione Men ACYW135 in Italia Basilicata (16 novembre 2010) adolescenti (14 anno di età) categorie a rischio viaggiatori Puglia (13 marzo 2012): adolescenti (anche se già vaccinati con MenC) soggetti a rischio in co-payment per viaggiatori e chi si reca in missioni umanitarie Molise (13 marzo 2012): adolescenti che non sono stati già vaccinati Emilia Romagna (26 marzo 2012): soggetti a rischio
Gli approcci convenzionali allo sviluppo di vaccini hanno dei limiti per il MenB Capsula polisaccaridica Vescicole OMV La struttura della capsula è identica all acido polisialico presente nel tessuto neuronale umano Scarsamente immunogenico Alto rischio di autoimmunità PorA è l antigene principale Esiste in molti sierosottotipi diversi Strategia efficace, ma utilizzabile solo per i cloni epidemici PorA LPS OMV MenB 8)- -D-Neu5Ac-(-2 Class 5 PorB Class 4
Nuovi approcci per lo sviluppo di un vaccino universale contro MenB: la Reverse Vaccinology Complete N. meningitidis genome sequence Bioinformatic analysis Protein expression in E. coli Vaccine Confirmation of bactericidal activity Protein purification and immunization Final candidates selected for vaccine development Confirmation of surface exposure
Il Vaccino MenB contiene 4 componenti: 4CMenB La Formulazione Finale Tre antigeni proteici principali Outer Membrane Vesicle (OMV) component (MenZB) PorA LPS + OMV Class 4 fhbp NadA NHBA Class 5 PorB 4CMenB è una sospensione per iniezione i.m. presentata come siringa pre-riempita Dose OMV Al 3+ NHBA-1030 2091-fHbp NadA 0.5ml 25 g 0.5 mg 50 g 50 g 50 g
Piano di Sviluppo Clinico del 4CMenB 8 studi clinici 6 studi in infanti dai 2 mesi di età 2 studi in adolescenti 11 anni di età e adulti 7.938 soggetti in totale - 6.364 infanti e bambini nel 2 anno di vita 1630 hanno ricevuto un richiamo durante il secondo anno di età - 1.584 adolescenti e adulti 1.500 soggetti arruolati in Italia In aree geografiche diverse (EU, Nord e Sud America) 4CMenB è stato valutato in entrambi gli emisferi
% Subjects with bactericidal titers 1:5 Ciascun componente di 4CMenB induce una robusta risposta battericida antigene-specifica Infanti immunizzati a 2, 4, 6 e 12 mesi in fase III (Europa) Baseline Post-primary* Pre-booster Post-boost Strain Antigen 44/76-SL fhbp 5/99 NadA NZ98/254 PorA 1.4 M10713 NHBA
% Serorispondenti Immunogenicità di vaccini pediatrici di routine co-somministrati o no con 4CMenB Fase III Studio V72P13 in Infanti 4CMenB più routine o solo routine a 2, 4, and 6 mesi * 4CMenB più routine vaccines * Routine vaccines * 0% (-1, 2) 0% (-2, 2) -4% (-8, -1) -2% (-5, -1) -4% (-8, -1) -1% (-5, 2) -5% (-11, -1) -1% (-4, 2) -2% (-5, -1) -1% (-3, 1) % 0.1 IU/mL % 0.1 IU/mL *Routine vaccines: Infanrix Hexa, Prevenar. n=238-248. Criteria met for LL 95% CI for difference in seroresponders > -10%. Antigens % 1:8 % 10 miu/ml % 0.15 mcg/ml Blood drawn at 7 months.
% of infants Tollerabilità in Infanti Reattogenicità locale 4CMenB+Routine 2-4-6* MenC+Routine 2-4-6* % of infants Indolenzimento Eritema Indurimento Gonfiore Reattogenicità sistemica 4CMenB+Routine 2-4-6* MenC+Routine 2-4-6* Routine 2-4-6* Cambiame nto delle abitudini alimentari Sonnolenza Vomito Diarrea Irritabilità Pianto inusuale Post-dose 1 Sfogo cutaneo Febbre 38 C La febbre viene classificata come grave quando 40 C. Le altre reazioni vengono classificate come gravi quando irisultano alterate le normali attività giornaliere. Routine: PCV7 e DTaP-HBV-IPV/Hib; 4CmenB+Routine 2-4-6: N=624; 4CMenB N=626 627; Routine: N=612. Gossger N, et al. JAMA. 2012;307:573-582.
% di lattanti Febbre per range di temperatura picco a 6 ore 100 80 Vaccino contro MenB e vaccini di routine co-somministrati a 2-4-6 mesi di età 38.5 C <39 C 39 C <40 C 40 C 60 40 20 0 Seduta a 2 mesi N=2433 2478 Seduta a 4 mesi N=2381 2431 Seduta a 6 mesi N=2380 2411 Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. 1. Vesikari T, et al. The Lancet 2013 3. BEXSERO [summary of product characteristics]
% of subjects % of Subjects % of subjects Uso profilattico di paracetamolo 50% 40% 30% 20% 10% 0% Time Dose 1 NPP PP NPP PP NPP PP 6 hr Day 2 Day 3 38.5 C <39 C 39 C <40 C 40 C 50% 40% Dose 2 50% 40% Dose 3 30% 20% 10% 30% 20% 10% 0% NPP PP NPP PP NPP PP 0% NPP PP NPP PP NPP PP Time 6 hr Day 2 Day 3 Time 6 hr Day 2 Day 3 Each vaccine group followed a 2-3-4 month accelerated dosing schedule. *Routine vaccines: PCV7 and DTaP-HBV-IPV/Hib. PP: prophylactic paracetamol; NPP: No PP.
Sommario clinico degli studi su 4CMenB Immunogenicità 4CMenB induce anticorpi funzionali in entrambe le schedule testate in infanti (2-4-6 e 2-3-4 mesi) e dopo 2 dosi negli adolescenti Risposta immunitaria adeguata verso i vaccini di routine somministrati in concomitanza con 4CMenB Risposta robusta alla 4 à dose (booster) a 12 mesi di età in seguito alla schedula a 2-4-6 mesi Tollerabilità & Sicurezza La vaccinazione con 4CMenB è ben tollerata negli adolescenti. Negli infanti, in concomitanza con i vaccini pediatrici di routine, è stato osservato un aumento transiente di febbre. Il profilo di reattogenicità sistemica di 4CMenB quando somministrato da solo è comparabile ai vaccini co-somministrati Infanrix Hexa e Prevenar. Non ci sono evidenti problemi di sicurezza
Come predire la copertura del vaccino nei confronti dei diversi meningococchi B circolanti? Data la bassa incidenza della malattia, ampi studi di efficacia non sono fattibili Gli antigeni proteici possono variare in termini di sequenza e livello di espressione I vaccini glicoconiugati sono diretti verso antigeni che per definizione sono consistenti all interno di un sierogruppo Le proteine di membrana esterna sono variabili sia per natura antigenica che per livello di espressione nei diversi ceppi di meningococco
Come predire la copertura del vaccino nei confronti dei diversi ceppi? MATS Meningococcal antigen typing system Un saggio immunologico a sandwich che usa anticorpi policlonali di coniglio diretti verso gli antigeni vaccinali Per ogni isolato meningococcico, il MATS: Quantifica il livello di espressione e la reattività antigenica di ciascun antigene Relaziona tali informazioni con la probabilità che l isolato venga ucciso dal siero di soggetti immunizzati Il saggio MATS è stato trasferito a laboratori di riferimento distribuiti globalmente L analisi MATS di un pannello di ceppi endemici in ciascun paese consentirà di predire la copertura
Tipizzazione di ceppi patogeni in collaborazione con 5 paesi europei Laboratori di riferimento nazionali hanno testato >1000 ceppi locali di MenB con il MATS per determinare la copertura locale NIPH Pasteur HPA ISS Wüerzburg Molti altri paesi stanno implementando il MATS
Copertura di 4CMenB nei diversi paesi Paese Anni epidemiologici No. di ceppi Copertura predetta (95% CI) United States 2000 to 2008 # 442 91% (72% - 96%) Greece 1999 to 2009 148 89% (64% - 99%) Italy 2007/8* 54 87% (70% - 93%) Norway 2007/8* 41 85% (75% - 98%) France 2007/8* 200 84% (70% - 93%) Brazil 2010 99 81% (71% - 95%) Germany 2007/8* 222 81% (69% - 92%) Australia Jan 2007 to June 2011 373 76% (63% - 87%) Czech Republic 2007 to 2010 108 74% (59% - 87%) England & Wales 2007/8* 535 73% (59% - 88%) Spain 2008 to 2010 300 69% (48% - 85%) Canada 2006 to 2009 158 66% (46% - 78%) Vogel et al, Lancet Infect Dis 2013
Il MATS è un metodo conservativo 87% di copertura è una probabile sottostima: Non viene considerato il possibile effetto protettivo di altre proteine presenti sulla superficie delle OMV 1 Ciascun componente viene misurato come singolo, non si considera l effetto sinergico tra le proteine incluse in 4CMenB 2 I valori soglia del MATS sono stati determinati usando siero di infanti: metodo conservativo 3 Il meningococco viene cresciuto in vitro: l espressione di alcune proteine batteriche (es. NadA) sono finemente regolate in vivo (NadR) 4 : 1. Weynants V et al. Infection and Immunity 2007 2. David M. et al. Vaccine 2011 3. Donnelly J. Et al. PNAS 2010 4. Fagnocchi l. et al. Journal of Bacteriology 2011
Il 14 Gennaio 2013 la Commissione Europea ha autorizzato l immissione sul mercato del vaccino contro il meningococco B, con il nome commerciale di Bexsero Il 27 Maggio 2013 l Agenzia Italiana per il Farmaco ha rilasciato l AIC
Health Technology Assessment (HTA) Un insieme di valutazioni tradizionali nel campo delle vaccinazioni (carico di malattia, analisi farmacoeconomica) sono state unite recentemente a valutazioni di carattere etico, di accettabilità, di equità, etc.) sotto la denominazione di Health Technology Assessment L HTA può essere definita come una forma di ricerca multidisciplinare e strutturata che mira ad esaminare le implicazioni cliniche (efficacia, sicurezza, indicazioni d uso), economiche, organizzative, etiche, legali, sociali e culturali della diffusione e dell'uso di specifiche tecnologie biomediche
Seria considerazione Da giustificare in termini di costi, complessità aggiunta, & efficacia BMJ 2006; 332: 715-718
Il Vaccino MenB «Problema?»
Indicazioni su numero di dosi e loro intervalli
Schedule Proposte
Una proposta recente Esavalente + Pneumo a due mesi compiuti (61 giorno) Men B dopo 15 giorni (76 giorno) Men B dopo 1 mese (106 giorno) Esavalente + Pneumo dopo 15 giorni, a quattro mesi compiuti (121 giorno) Men B dopo 1 mese (151 giorno) Men B in co-somministrazione o da solo dopo il compimento dell anno di vita in funzione delle diverse schedule regionali per MPR (+V) e Meningococco C Vantaggio: effettuazione delle 3 dosi del ciclo di base con Men B in tempi rapidi, rispetto dell attuale calendario per le vaccinazioni di routine, facilità per il genitore di rammentare il successivo appuntamento Svantaggio: 3 sedute aggiuntive in tempi brevi In caso di ritardo al successivo appuntamento possibilità di proporre la simultanea somministrazione di 3 vaccini (Esavalente + Pneumo + Men B)
Conclusioni (1) La malattie invasive meningococciche colpiscono soprattutto nel primo anno di vita, e a questa età Il tasso di letalità è particolarmente elevato (13%) Le strategie di vaccinazione contro il meningococco C hanno consentito di limitare la diffusione del batterio e di azzerare l incidenza nelle coorti vaccinate. Occorre però vaccinare meglio nell adolescenza (vaccino ACYW135), inclusa 1 dose a chi era già stato vaccinato nell infanzia Attraverso l analisi genomica è stato possibile identificare nuovi antigeni per il vaccino contro il MenB Il nuovo vaccino (4CMenB) è basato su 4 componenti, di cui 3 nuovi antigeni (fhbp, NHBA and NadA), più le OMV-New Zealand Ciascun antigene induce anticorpi battericidi in soggetti vaccinati a partire dai 2 mesi di età
Conclusioni (2) Un nuovo saggio (MATS) è stato messo a punto per predire la copertura e monitorare i cambiamenti epidemiologici. Con questo metodo, in Italia risultano coperti l 87% dei ceppi. Il metodo probabilmente sotttostima la reale copertura Se iniziata prima dei 6 mesi di vita, la vaccinazione prevede 4 dosi. La co-somministrazione con i vaccini di routine aumenta la probabilità di febbre (durata 2-3 giorni) L inserimento del vaccino Men B nella schedula dei vaccini offerti attivamente e gratuitamente è altamente auspicabile, data la gravità della patologia La rapida effettuazione del ciclo vaccinale di base sembra cruciale per potere impattare positivamente sull epidemiologia Non sono al momento disponibili dati sull effetto di protezione comunitaria (herd protection)
conclusioni I vaccini Tdpa sono sicuri e immunogeni nel bambino, nell adolescente e nell adulto I vaccini con 3/5 componenti si sono dimostrati più efficaci di quelli a 2 componenti Una dose di vaccino pertosse acellulare evoca anticorpi protettivi per la pertosse anche in soggetti adolescenti/adulti precedentemente non vaccinati Non è più necessario aspettare 5 anni per il richiamo Sono disponibili prove cliniche di efficacia di