Sorveglianza Nazionale delle Malattie Batteriche Invasive: attività del laboratorio di riferimento per meningococco

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1 Sorveglianza Nazionale delle Malattie Batteriche Invasive: attività del laboratorio di riferimento per meningococco Paola Stefanelli MIPI-ISS

2 Azione Centrale: Sorveglianza delle malattie invasive da Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae ed Haemophilus influenzae L attuale sorveglianza nazionale integra la sorveglianza delle meningiti batteriche esistente dal 1994 e richiede la segnalazione di tutte le forme di malattia invasiva per i patogeni per i quali esiste un vaccino disponibile OBIETTIVI: 1. Monitorare l andamento temporale e geografico dei casi 2. Descrivere la frequenza dei casi per agente patogeno, regione e fascia di età 3. Descrivere la distribuzione dei sierogruppi/sierotipi circolanti 4. Stimare la quota di queste infezioni invasive prevenibili da vaccino 5. Valutare i casi di fallimento vaccinale 6. Migliorare la sorveglianza su tutto il territorio nazionale ed in particolare in alcune Regioni per le quali esistono discordanze tra i casi notificati rispetto a quelli registrati attraverso altre fonti dati (per es. SDO)

3 Distribuzione agenti eziologici MBI in Italia, Listeria 7% M. tuberculosis 1% Streptococco gr. B 2% Altro 6% Non identificato 9% H. influenzae 5% N. meningitidis 10% S. pneumoniae 60% Distribuzione agenti eziologici MBI in Piemonte, Streptococco gr. B 2% H. influenzae 6% N. meningitidis 5% Listeria 2% Altro 6% Non identificato 5% S. pneumoniae 74%

4 Eventi sotto sorveglianza Sono sotto sorveglianza i casi di malattia invasiva da Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae che rispondono alla definizione di caso adottata dalla Commissione Europea e le meningiti batteriche

5 Rapporti informativi ISS On line su un nuovo sito: con aggiornamenti periodici Rapporto cartaceo 1 volta l anno a tutti i responsabili dei laboratori di microbiologia,alle direzioni sanitarie e agli assessorati regionali

6 Ricadute sul SSN della Sorveglianza MBI Incidenza nazionale e per regione con dati aggiornati trimestralmente e per anno per decisioni di prevenzione attiva Fasce d età più colpite per singolo agente patogeno per corretta applicazione scheda vaccinale Sierogruppi/sierotipi più frequenti nel Paese e per regione per appropriatezza prevenzione attiva con vaccini attuali o futuri Riconoscimento di nuova introduzione nel Paese di sierogruppi/tipi Tipizzazioni molecolari per meningococco per riconoscere nel Paese la circolazione di cloni noti come ipervirulenti Confronto delle caratteristiche dei ceppi coinvolti in differenti cluster o outbreak Riconoscimento del replacement di sierogruppo/tipo a seguito di pressione vaccinale Monitoraggio del trend della sensibilità agli antibiotici usati per profilassi/terapia Presenza dei dati italiani nel network europeo per decisioni condivise a livello comunitario

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8 Definizione di caso ECDC surveillance report. Annual epidemiological report Reporting on 2010 surveillance data and 2011 epidemic intelligence data COMMISSION IMPLEMENTING DECISION of 8 August segni meningei - rash petecchiale - shock settico - artrite settica Malattia meningococcica Ogni paziente con almeno uno dei seguenti criteri clinici: che soddisfi almeno uno dei seguenti criteri di laboratorio: Isolamento di Neisseria meningitidis da un sito normalmente sterile o da lesioni cutanee purpuriche Rilevamento della presenza di acido nucleico di Neisseria meningitidis in un sito normalmente sterile o in lesioni cutanee purpuriche Rilevamento di antigeni di Neisseria meningitidis nel liquido cerebrospinale Rilevamento di diplococchi Gram-negativi nel liquido cerebrospinale mediante microscopia : Classificazione di Caso Caso confermato Qualsiasi caso confermato con un criterio di laboratorio

9 ECDC annual epidemiological report Incidenza della Malattia Invasiva da Meningococco in Europa ,99 / ,99 / < 0.5 / Incidenza media EU = 0,75/

10 Incidenza della Malattia Invasiva da Meningococco in Italia Incidenza Italia vs Piemonte 0,8 0,7 0,6 n casi/ abitanti 0,5 0,4 0,3 0,29 0,27 Italia Pie monte 0,2 0, anno

11 Incidenza dei casi di malatia invasiva da meningococco per fascia d'età - Italia 6 n casi/ abitanti <1 1,2 <1 3,2 <1 1 1,1 1 < >64 0 0,3 0,5 0,4 0, anno

12 Distribuzione dei quadri clinici anni Italia vs Piemonte 60% 50% 40% 30% Italia Piemonte 20% 10% 0% meningite setticemia meningite + setticemia quadro clinico

13 Percentuale dei casi fatali per anno Italia vs Piemonte 60% 50% 40% 30% Italia Piemonte 20% 10% 0% anno

14 Percentuale di casi di malattia invasiva da meningococco di cui non è noto lo stato vaccinale, Italia vs Piemonte 70% 60% 50% 40% 30% Italia Piemonte 20% 10% 0% anno

15 Analisi microbiologica

16 % Sierogruppi in Italia, * A; 0,30% ND; 25,80% cnl; 0,30% NG; 0,30% 29E; 0,30% B; 36,30% W; 1,30% Y; 12,40% C; 22,90% % Sierogruppi in Piemonte, * NG; 3,80% ND; 7,70% A; 3,80% 29E; 3,80% Y; 7,70% C; 15,40% B; 57,70% 2014*: gennaio, febbraio, marzo

17 Distribuzione dei sierogruppi capsulari per anno B 90% C 80% Y Altri 70% 60% ITALIA 50% 40% 30% 20% 10% 0% 46% 35% 14% 6% % 80% 70% PIEMONTE 60% 50% 40% 30% 20% 10% B C Y Altri Altri: A, W, X, 29E, cnl 0% anno

18 N CASI PER SIEROGRUPPO PER ANNO - ITALIA n casi A B C Y W 29E NG cnl ND A B C Y W 29E NG cnl ND A B C Y W 29E NG cnl ND * anno N CASI PER SIEROGRUPPO PER ANNO - PIEMONTE n casi A B C Y W 29E NG cnl ND A B C Y W 29E NG cnl ND A B C Y W 29E NG cnl ND * anno 2014*: gennaio, febbraio, marzo

19 Incidenza casi di malattia invasiva da meningococco per sierogruppo, fascia d'età <1 anno, Italia 7 n casi / abitanti sierogruppo B sierogruppo C casi totali anno

20 Distribuzione MIC penicillina, Italia/Piemonte, % ceppi 35% 30% 25% 20% 15% 10% Italia Piemonte Percentuale degli isolati a diminuita sensibilità alla penicillina (MIC>0,64 mg/l): Italia 55% Piemonte 42% 5% 0% 0,008 0,016 0,023 0,032 0,047 0,064 0,094 0,125 0,19 0,25 MIC mg/l Distribuzione MIC rifampicina, Italia/Piemonte, % 50% % ceppi 40% 30% 20% Italia Piemonte 10% 0% 0,002 0,003 0,004 0,006 0,008 0,012 0,016 0,023 0,032 0,047 0,064 0,094 0,125 0,19 0,25 0,38 2 MIC mg/l

21 Clonal complexes (CC) identificati nei ceppi di sierogruppo B e C isolati negli anni B C 12 0,0 0 % 120,00% 10 0,0 0 % 100,00% 8 0,0 0 % C C C C ,00% CC334 CC334 ITALIA 6 0,0 0 % 4 0,0 0 % 2 0,0 0 % C C 16 2 C C 4 1/ 4 4 C C 3 2 C C 16 2 C C 4 1/ ,00% 40,00% 20,00% CC11 CC11 0,0 0 % anno 0,00% anno 12 0 % 120% PIEMONTE 10 0 % 80% 60% 40% 20% C C C C ceppo 1 ceppo C C 16 2 C C 4 1/ 4 4 UNK 1 ceppo 2 ceppi 2 ceppi 100% 80% 60% 40% 20% 3 ceppi CC11 CC334 CC11 1 ceppo 1 ceppo 0% C C anno 1 ceppo 0% anno

22 Finetypes identificati nei ceppi di sierogruppo B e C negli anni Italia vs Piemonte ITALIA 47 diversi finetypes su 60 ceppi analizzati Finetype più frequente: B:P1.22,14:F3-6:ST-162 (cc162) (20%) B PIEMONTE 8 diversi finetypes su 8 ceppi analizzati C ITALIA 14 diversi finetypes su 50 ceppi analizzati Finetypes più frequenti: C:P1.5-1,10-8:F3-6:ST-11 (cc11) (46%) C:P1.7-4,14-6:F3-9:ST-1031 (cc334) (18%) PIEMONTE 3 diversi finetypes su 5 ceppi analizzati Finetype più frequente: C:P1.5-1,10-8:F3-6:ST-11 (cc11) (60%)

23 Clusters causati da ceppi con genotipo Italia, ottobre 2012: 4 casi in una nave da crociera, 1 decesso C: P1.5-1,10-8: F3-6: ST-11 (cc11) USA, : 22 casi in uomini omosessuali, 7 decessi Germania, : 5 casi in uomini omosessuali, 3 decessi Francia, 2013: 3 casi in uomini omosessuali, Belgio, 2013: 1 caso in un uomo omosessuale,

24 Vaccini antimeningococco In Italia sono disponibili : > Vaccino coniugato contro il sierogruppo C (MENC), è il più frequentemente utilizzato, protegge solo dal sierogruppo C

25 Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale > introduzione della vaccinazione con il vaccino antimeningococco C coniugato per: - tutti i nuovi nati al 13 mese (dose singola) - tutti i soggetti non precedentemente vaccinati tra 11 e 18 anni; > In precedenza il vaccino era raccomandato solo per i soggetti a rischio. > Dal 2006 le Regioni italiane hanno cominciato a proporre il vaccino seppur con diverse modalità di offerta. > Allo stato attuale non è prevista una dose di richiamo (booster) Tra gli obiettivi del Piano Nazionale di Prevenzione Vaccinale vi è il raggiungimento e mantenimento nei nuovi nati e negli adolescenti (11-18 anni) di coperture vaccinali 95% per la vaccinazione antimeningococcica

26 Men C: inserimento nel nuovo calendario vaccinale Il vaccino antimeningococco, già offerto in molte regioni, è calendarizzato a livello nazionale (PNPV )

27 Vaccini antimeningococco In Italia sono disponibili : > Vaccino coniugato tetravalente (MCV4), ne esistono due, uno somministrabile a partire dai due anni e uno a partire dai 12 mesi di vita. Protegge dai sierotipi A, C, W135 e Y;

28 Vaccino tetravalente coniugato (MCV4) Il vaccino tetravalente coniugato (MCV4) deve essere somministrato a chi si reca in Paesi ove sono presenti i sierotipi di meningococco contenuti nel vaccino. Al giorno d'oggi, comunque, tenendo presenti le grandi possibilità di spostamento legate alla globalizzazione, il vaccino quadrivalente può essere effettuato anche in Italia per chi desiderasse una protezione maggiore. In questo caso si può somministrare ai bambini che, pur avendo già compiuto 2 anni, non hanno ancora effettuato il MENC, o agli adolescenti di età anni come richiamo del MENC e a completamento della copertura

29 MenCV4: un ampia protezione per gli adolescenti Negli USA a partire dal 2005 sono stati introdotti i vaccini quadrivalenti coniugati : introduzione di MCV4-DT : introduzione MCV4-CRM-197 Quale impatto? -l incidenza di malattia da sierogruppi C-W-Y tra i ragazzi di anni si é ridotta da 0.27 a 0.14 per 100,000 dal al % di riduzione dei casi nei bambini tra anni dal al Halperin SA et al. The changing and dynamic epidemiology of meningococcal disease. Vaccine 2011 McNeil GR et al. Pediatr Infet Dis 2011

30 Vaccini antimeningococco In Italia sono disponibili : > Vaccino proteico ricombinante specifico per i meningococchi di sierogruppo B.

31 L introduzione del vaccino contro il MenB potrebbe aprire una nuova era nell ambito della prevenzione della malattia meningococcica Men ACWY MenA MenB MenC Vincente D et al. J Infect 2012

32 Un mondo senza meningite meningococcica? MenX? -Meningococco X considerato fino a poco tempo fa un colonizzante degli individui sani a bassa virulenza -Recenti epidemie segnalate in Africa ed in Spagna con alta mortalità

33 4CMenB

34 Figure 2. Composition of the 4CMenB vaccine. The Lancet Infectious Diseases, Volume 14, Issue 5, May 2014, Page 359

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36 COMPOSIZIONE Una dose (0,5 ml) contiene: - Proteina di fusione ricombinante NHBA di Neisseria meningitidis gruppo B ³ 50 g 1, 2, - Proteina ricombinante NadA di Neisseria meningitidis gruppo B 1, 2, ³ 50 g - Proteina di fusione ricombinante fhbp di Neisseria meningitidis gruppo B 1, 2, ³ 50 g - Vescicole della membrana esterna (OMV) di Neisseria meningitidis gruppo B ceppo NZ98/254 misurate come quantità di proteina totale contenente PorA P g 1 prodotto su cellule di E. coli mediante tecnologia di DNA ricombinante 2 adsorbito su idrossido di alluminio (0,5 mg Al³+)³ ³ NHBA (Neisseria Heparin Binding Antigen), NadA (Neisseria adhesin A), fhbp(factor H binding protein)

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38 Estimation of Strain Coverage for BEXSERO Antigens used in BEXSERO can be found in circulating strains For bacterial killing by antibodies induced by this vaccine, antigens have to be: (i) (ii) Expressed to a sufficient degree Similar enough to the antigens in the vaccine such that the antibodies generated by BEXSERO will kill the bacteria Expression of at least 1 BEXSERO antigen is sufficient for a strain to be killed BEXSERO is the first MenB vaccine with the potential to protect against the majority of meningococcal serogroup B disease causing strains Donnelly J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:

39 Meccanismo d'azione L'immunizzazione è volta a stimolare la produzione di anticorpi battericidi che riconoscono gli antigeni del vaccino NHBA, NadA, fhbp e PorA P1.4 (l'antigene immunodominante presente nella componente OMV) e che si ritiene svolgano un'azione protettiva contro la malattia meningococcica invasiva Poiché questi antigeni sono espressi con un certo grado di variabilità da diversi ceppi, i meningococchi che li esprimono a livelli sufficienti sono suscettibili al killing mediato dagli anticorpi indotti dal vaccino Il Meningococcal Antigen Typing System (MATS) è stato sviluppato per correlare il profilo degli antigeni dei ceppi di meningococco B alla suscetibilità al saggio siero battericida (hsba) Lo studio su circa meningococchi di sierogruppo B, raccolti nel periodo in 5 Paesi europei, ha dimostrato una RP tra il 73% e l'87%.

40 MATS assay Figure 1: Schematic diagram of the MATS ELISA Relative potency values (y axis) for fhbp specific strains (x axis), red circles are strains killed in SBA, white circles are strains not killed in SBA Figure 2: MATS RP of fhbp antigen Relative potency values (y axis) for fhbp specific strains (x axis), red circles are strains killed in SBA, white circles are srains not killed in SBA

41 Predicted Coverage of MenB Strains Indicates BEXSERO Has the Potential to Impact MenB Disease 66% 91% 85% 85% 73% 73% 82% 82% 74% 85% 85% 87% 87% 69% 88% 81% 76% Canada: Bettinger J, et al. Presented at: 5th Vaccine & ISV Annual Global Congress; October 2-4, 2011; Seattle, WA; US: Kim E, et al. Presented at: 19th IPNC. September 9-14, Würzburg, Germany. Poster P270; Brazil: Lemos AP, et al. Presented at: 19th IPNC. September 9-14, Würzburg, Germany. Poster P272; Europe: Vogel U, et al. Lancet Infect Dis. 2013;13: ; Greece: Data on file, Novartis Vaccines and Diagnostics; Australia: Nissen M, et al. Presented at: 19th IPNC. September 9-14, Würzburg, Germany. Poster P269.

42 % Subjects with bactericidal titers 1:5 BEXSERO Induced a Protective Immune Response in Infants at a Month Dosing Schedule month schedule with routine vaccines Baseline Post-primary (7 mo)* Pre-booster (12 mo) Post-booster (13 mo) fhbp NadA PorA P1.4 NHBA *Blood drawn at 7 months, N= Blood drawn at 13 months, N= N= Vesikari T, et al. Lancet. 2013;381:825-35; 2. BEXSERO [summary of product characteristics]. Siena, Italy: Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.; January 14, 2013.

43 ITALIA FHbp PIEMONTE fhbp-3 11% fhbp-3 8% fhbp-2 28% fhbp-1 61% fhbp-2 42% fhbp-1 50% 10 0 % 10 0 % 90% 90% 80% 80% 70 % 70 % 60% 50 % 40% f Hb p - 3 f Hb p - 2 f Hb p % 50 % 40% f Hb p - 3 f Hb p - 2 f Hb p % 30% 20% 20% 10 % 10 % 0% B C Y W 29E 0% B C Y W 29E

44 NadA ITALIA Positivi 17% PIEMONTE Positivi 13% Negativi 83% Negativi 87% Varianti identificate Italia Piemonte NadA-1 NadA-2 NadA-3 NadA-4 NadA-5 NadA-3 NadA-4

45 NHBA varianti PIEMONTE ITALIA Variante NHBA più frequente : NHBA-2 (variante vaccinale) 24% in Italia 20% in Piemonte n ceppi

46 Titolo del progetto CCM-Ministero della Salute: «Uso di vaccini e pressione selettiva sulla popolazione batterica target: variabilità di antigeni di meningococco B ed emergenza di H.influenzae non capsulato» (marzo 2012 settembre 2014) UNITA OPERATIVE: AZ. OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA S. GIOVANNI BATTISTA DI TORINO, PIEMONTE FONDAZIONE IRCCS CÀ GRANDA OSPEDALE MAGGIORE, POLICLINICO MILANO, LOMBARDIA U.O. DI MICROBIOLOGIA- VIROLOGIA, UNIVERSITÀ DI PADOVA, VENETO UNITÀ OPERATIVA DI MICROBIOLOGIA, UNIVERSITÀ DI BOLOGNA, EMILIA ROMAGNA OSPEDALE S. ANDREA, UNIVERSITÀ LA SAPIENZA, ROMA, LAZIO SERVIZIO DI MICROBIOLOGIA, OSPEDALE COTUGNO, NAPOLI, CAMPANIA

47 Numero degli individui coinvolti nello studio e degli individui sani colonizzati da meningococco CITTA N DI INDIVIDUI N DI CARRIERS CARRIAGE RATE (%) Torino Milano Padova Bologna Roma Napoli Totale

48 Numero dei portatori suddivisi per età e sesso - Torino ETA MASCHIO FEMMINA NON NOTO TOTALI Totali

49 SIEROGRUPPI - Torino SIEROGRUPPI - Totale W135 15% Y 6% 29E 12% NG 6% W135 5% Y 4% 29E 3% A 2% B 20% B 26% cnl 32% C 15% cnl 47% C 7%

50 Clonal complexes vs sierogruppo- Torino Clonal complexes vs sierogruppo- Totale 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% C cnl B W135 29E Y Sierogruppo UNK ST-60 ST-213 ST-23 ST-53 ST-22 ST-1136 ST-198 ST-41/44 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% ST-175 ST-1157 ST-35 ST-23 ST-60 ST-213 ST-22 ST-53 ST-865 UNK ST-198 ST-1136 ST-32 ST % ST-167 ST % ST-41/44 0% B Y cnl NG C W135 29E Sierogruppo

51 PorA type-totale PorA type-torino 7-2, ,4-18 7,13-1 7, , ,10-1 5,2 22, ,14 21, , , , , ,3 18, , ,25 18, , No. isolati cnl B C W135 29E Y 7-2,4 7-2, , , ,9 7,16 7,13-1 7,30-3 7,30 5-2, , ,9 5-1,10-1 5,2 22-1,14 22, , ,14 21, , , , , ,15 17, , , , , , , , ,3 18-1, , , ,25 18, , , ,25-10 B cnl C W135 Y NG 29E No. isolati

52 Distribuzione delle varianti fhbp- Torino fhbp-3 7% Distribuzione delle varianti fhbp- Totale fhbp-3 7% fhbp-1 30% fhbp-1 36% fhbp-2 63% fhbp-2 57% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% cnl B C W135 29E Y fhbp-3 fhbp-2 fhbp-1 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% fhbp-3 fhbp-2 fhbp-1

53 Presenza NadA - Torino Presenza NadA - Totale positivo ; 1 positivo; 4 negativo; 33 negativo; 107 Positivo 1 ceppo B: NadA-4/5 Positivi 4 ceppi: NadA-1 (1 B) NadA-2/3 (1 W135 e 1 NG) NadA-4/5 (1 B)

54 Distribuzione delle varianti NHBA - Torino Distribuzione delle varianti NHBA - Totale cnl B C W135 Y 29E cnl B C 29E Y W135 A NG No. isolati No. isolati

55 Per concludere the key word is monitorare. monitorare la variabilità dei sierogruppi capsulari, il trend di sensibilità agli antibiotici in uso in terapia/ profilassi. monitorare e studiare ceppi emergenti, per le loro caratteristiche di patogenicità (es. C-ST11). monitorare i ceppi circolanti di meningococco B per le nuove proposte vaccinali