Editoriale Vol. 96, N. 6, Giugno 2005 Pagg. 295-299 Lo screening del carcinoma epatocellulare Emiddio Barletta, Vincenza Tinessa, Bruno Daniele Riassunto. Pur in assenza di dati definitivi, forti evidenze scientifiche suggeriscono che che lo screening migliora la sopravvivenza dei soggetti ad alto rischio di epatocarcinoma (HCC). Le metodologie di screening più comuni sono l ecografia epatica e il dosaggio dell alfafetoproteina (AFP) nel siero. La sensibilità e la specificità dell AFP dipendono dal cut-off scelto. Nei pazienti cirrotici il cut-off è 20 ng/ml, con una sensibilità del 60% circa e un valore predittivo positivo che oscilla dal 9% al 50%, in base alla prevalenza dell HCC nella popolazione. La sensibilità e la specificità sono molto più alte (94,1% e 99,9% rispettivamente) nei portatori di epatite B, ma il valore predittivo positivo è soltanto del 5%. Le prestazioni dell ecografia come mezzo di screening dell HCC variano a seconda dell esperienza dell operatore e della tecnologia ecografica utilizzata. Diversi studi indicano una sensibilità del 60%, una specificità del 90% e un valore predittivo positivo del 70%. Tenendo presente il tempo di raddoppiamento di HCC, l intervallo di screening suggerito è 6 mesi, ma altri dati suggeriscono che un intervallo di 1 anno può essere ugualmente efficace. Attualmente lo screening dell HCC mediante l utilizzo del solo dosaggio sierico dell AFP non è indicato, a meno che l ecografia sia non disponibile oppure di qualità scadente. Parole chiave. Alfafetoproteina, cirrosi epatica, ecografia, epatocarcinoma, screening. Summary. Screening of hepatocellular carcinoma: role of the alpha-fetoprotein (AFP) and ultrasonography. Even if there are no definitive evidence that hepatocellular carcinoma (HCC) screening in high-risk groups improves survival, many physicians screen high-risk population by various strategies, alpha-fetoprotein (AFP) and liver ultrasonography are the most widely used tools. AFP sensitivity and specificity depend on the cut-off value chosen. In cirrhotic patients, using a cut-off level of 20 ng/ml, sensitivity is only around 60% and positive predictive value ranges from 9% to 50%, depending on HCC prevalence. Sensitivity and specificity are much higher (94.1% and 99.9%, respectively) in hepatitis B carriers, but positive predictive value is only 5%. The performance of ultrasonography as a screening tool varies widely depending on the experience of the examiner and the technology used. Recent studies generally indicate a 60% sensitivity or higher, a specificity greater than 90%, and a positive predictive value of 70%. Based on the estimated HCC doubling time, the recommended screening interval is 6 months, although a 1 year interval seems as effective. Currently, HCC screening with AFP only is not recommended except when ultrasonography is either not available or of poor quality. Ultrasonography seems more efficient as a screening tool. Pathology assessment of liver explants in living donor transplantation programs will provide more precise and reliable information regarding the value of AFP and ultrasonography as HCC screening tools. Key words. Alpha-fetoprotein, hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis, ultrasonography. Introduzione L epatocarcinoma (HCC) rappresenta un importante problema di sanità pubblica; pertanto sono necessarie metodologie di screening per identificare la malattia in uno stadio precoce. Lo screening rappresenta un test applicabile in tempo unico, il cui obiettivo è quello di identificare una malattia in stadio iniziale, mentre la sorveglianza è la ripetizione del test nel tempo, prefiggendosi lo stesso obiettivo: l identificazione di una malattia in stadio precoce. Unità Operativa Complessa di Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera G. Rummo, Benevento. Pervenuto il 1 aprile 2005.
296 Recenti Progressi in Medicina, 96, 6, 2005 In questo articolo il termine screening è utilizzata per indicare il primo test e, successivamente, la sorveglianza. Un programma di screening per l HCC deve includere i soggetti ad alto rischio. I più importanti fattori di rischio per l HCC sono l epatopatia cronica, l infezione cronica da virus B, l epatopatia cronica da virus C, specie quando associata a fibrosi avanzata o a cirrosi, oppure, in assenza di infezione virale, la cirrosi epatica indotta da altre cause (alcol, etc) 1. L incidenza annuale di HCC varia a seconda dei fattori di rischio e dello stato della malattia epatica. L incidenza annuale di HCC varia da meno dell 1% a più del 6% a seconda dei fattori di rischio 2. Lo screening dovrebbe, quindi, concentrarsi su pazienti con epatopatia cronica da virus B e C o con cirrosi indotta da altre cause; in altri termini, i pazienti da sottoporre a screening dovrebbero essere quelli con cirrosi e che potrebbero beneficiare di un trattamento (resezione chirurgica o trapianto di fegato) allorquando si fa diagnosi di HCC. La popolazione più idonea da sottoporre a screening è quella con epatopatia cronica portatrice di virus B o C, indipendentemente dalla presenza o assenza di cirrosi e quella di pazienti con cirrosi in classe A di Child-Pugh, senza gravi comorbilità associate. I mezzi di sorveglianza sono rappresentati dal dosaggio sierico dell AFP e dall ecografia del fegato. Non ci sono studi prospettici randomizzati di confronto tra pazienti con HCC scoperto durante lo screening e pazienti con HCC diagnosticato al di fuori di un programma di screening ed è improbabile che sarà mai effettuato in futuro, per ragioni pratiche. Quindi le evidenze attuali sull utilità dello screening nel ridurre la mortalità per HCC derivano da studi retrospettivi e da studi caso controllo. La specificità e la sensibilità dipendono dalla prevalenza di HCC nella popolazione sottoposta a screening e dal cut-off scelto per la diagnosi di HCC, e sono indipendenti dal tipo di infezione virale 5. E importante tener presente che i pazienti con epatopatia cronica virus-correlata e riattivazione di malattia possono presentare un incremento dell AFP in assenza di HCC. In uno studio caso-controllo è stato osservato che più è alto il cut-off stabilito, tanto maggiore è la specificità e tanto minore la sensibilità dell dosaggio dell AFP 5. Una analisi retrospettiva dei valori di AFP in pazienti in attesa di trapianto di fegato 6 ha prodotto risultati analoghi in termini di specificità, sensibilità, valore predittivo negativo, valore predittivo positivo, se è usato un cut-off di 20 ng/ml. Il valore di AFP maggiore di 400 ng/ml è considerato generalmente diagnostico per HCC, anche se questi valori non si osservano in pazienti con HCC scoperto durante lo screening. In letteratura non è descritto un cut-off specifico per l AFP. Anche un progressivo incremento nel tempo dei livelli di AFP al di sotto di 400 ng/ml può essere considerato sospetto per HCC e richiedere un approfondimento diagnostico. Comunque, sembra che il solo incremento sierico dell AFP non possa essere considerato diagnostico per HCC se non vi è la conferma ecografica di nodulo epatico 11. Sulla base dei dati sopra riportati, si può ritenere che la determinazione dell AFP come unico test di screening per HCC non è da considerarsi affidabile e quindi va impiegata soltanto nei casi in cui l ecografia non è disponibile, oppure è di qualità scadente e non in grado di rilevare noduli inferiori ai 2 cm 12. In un contesto di questo tipo, il dosaggio dell AFP ha consentito di diagnosticare tumori in stadio iniziale e trattabile, nel corso di un programma di screening di portatori di virus dell epatie B in Alaska 13. Anche se i soggetti sottoposti a screening per HCC hanno una sopravvivenza maggiore rispetto ai controlli storici, questa evidenza può essere distorta dai ben noti lead-time e length-time che sono dei bias degli studi di screening retrospettivi. Ruolo dell alfafetoproteina nello screening dell epatocarcinoma L alfafetoproteina è utilizzata da diversi anni come marcatore sierico dell HCC. L AFP ha una sensibilità del 39%-65% e una specificità del 76%-94%, con un valore predittivo positivo del 9%- 50% (tabella 1) 3-10. I diversi studi effettuati che hanno valutato l AFP come mezzo di screening per HCC, si diversificano a seconda del disegno dello studio e delle caratteristiche dei pazienti arruolati (tipo di infezione virale, tipo e severità della malattia epatica e cosi via). Tabella 1. - Sensibilità, specificità, valore predittivo negativo, valore predittivo postivo di AFP nello screening di HCC. Studi Cut-off Sensibilità Specificità Valore pred. Valore pred. (ng/ml) (%) (%) negativo positivo Sherman et al. 4 20 64,3 91,4 Trevisani et al. 5 20 60,0 89,4 97,7* 25,1* 200 22,4 99,4 400 17,1 99,4 Gambarin-Gelwan 20 58 91 91,0** 58,0** et al. 6 50 47 96 89,0 75,0 Nguyen et al. 7 20 63 80 Peng et al. 8 20 65 87 Cedrone et al. 9 20 55 88 Tong et al. 10 20 41 94 *Considerato un 5% di prevalenza per HCC; **Prevalenza per HCC del 18%.
E. Barletta, et al.: Lo screening del carcinoma epatocellulare 297 Ruolo dell ecografia nello screening di HCC L ecografia è stata impiegata fin dagli inizi degli anni 80 per identificare le lesioni epatiche. Analogamente a quanto detto per l AFP, gli studi di screening dell HCC mediante ecografia, i risultati variano a seconda dell esperienza dell esaminatore e delle caratteristiche della malattia epatica dei pazienti sottoposti a screening. La sensibilità dell ecografia per l identificazione dei noduli epatici varia dal 35% all 84% 14, è influenzata dall esperienza dell esaminatore e dal tipo di apparecchiatura ultrasonografica impiegata (macchine più sofisticate producono una migliore qualità di immagine e sono in grado di identificare noduli molto piccoli). Inoltre, nei vari studi il gold standard per la diagnosi di HCC non è stata la diagnosi istopatologica. Quando sono stati utilizzati fegati espiantati come gold standard, la sensibilità dell ecografia è stata molto deludente, probabilmente perché i fegati sono stati espiantati ad oltre 6 mesi di distanza dallo screening ecografico. Due studi che hanno utilizzato l ecografia come mezzo di screening hanno riportato una sensibilità alta, tra il 71% ed il 78%, una specificità del 93% ed un indice predittivo positivo con valori compresi tra il 14% ed il 73% 4-15. In un recente studio effettuato su pazienti in lista d attesa per trapianto di fegato, l ecografia ha mostrato una sensibilità del 58% ed una specificità del 94%, con un valore predittivo negativo del 91% e un valore predittivo positivo del 69%, comparabile con il 50% di sensibilità ed il 98% di specificità osservata precedentemente in una popolazione simile di pazienti 16. Ruolo dell associazione di alfafetoproteina ed ecografia nello screening di HCC Sherman et al. 4 hanno confrontato l associazione dell AFP con l ecografia rispetto all AFP da sola in pazienti con epatite cronica da virus B. Sfortunatamente, i risultati hanno indicato che la dimensione del campione dello studio non era adeguato per confrontare i due metodi di screening (AFP+ecografia vs AFP). In uno studio, l associazione di AFP ed ecografia è stata accreditata di una sensibilità del 100% 17, mentre Kang et al. 18 usando un modello matematico, hanno evidenziato che la combinazione AFP ed ecografia incrementa la sensibilità dello screening del 5-10% rispetto alla sola ecografia. In un recente studio randomizzato 19 è stato valutato lo screening dell HCC con l ausilio dell AFP associata all ecografia ogni 6 mesi rispetto a un gruppo non sottoposto a screening in oltre 18.000 soggetti Cinesi con epatite cronica da virus B. I risultati dello studio hanno evidenziato che nel gruppo di pazienti sottoposti a screening è stato diagnosticato un numero maggiore di HCC rispetto al gruppo non soggetto a screening (86 vs 67) ed anche in uno stadio più precoce. La sopravvivenza globale è stata migliore nel gruppo sottoposto a screening (65,9% a 1 anno, 52,6% a 3 anni, 46,4% a 5 anni) rispetto a quello non sottoposto a screening (31,2% a 1 anno, 7,2% a 3 anni, 0% a 5 anni). Poiché l età mediana dei pazienti con diagnosi di HCC nella popolazione occidentale è di oltre 60 anni e circa un quarto dei pazienti ha più di 70 anni alla diagnosi, uno studio retrospettivo ha valutato la diagnosi di HCC in un programma di screening, in 367 pazienti con età maggiore o uguale a 70 anni 20. Tabella 2. - Costi impiegati nello screening di HCC. Studi Tipo Tipo Popolazione Costo per Costo per di studio di screening analizzata trattamento ogni vita HCC * salvata* Bolondi et al. 11 RCS Ecografia+AFP 17.934 112.993 Sarasin et al. 25 DAM Ecografia+AFP Cirrosi compensata 48.000-284.000 Ogni 6 mesi Saab et al. 27 DAM ecografia Pazienti in attesa di 60.300 Trapianto epatico Ecografia/AFP 74.000 TC ogni 6 mesi 101.000 Yuen et al. 29 RCS Ecografia e/o AFP 1667 Arguedas et al. 30 DAM TC+AFP Cirrosi virus C 25.232 Pazienti eleggibili a trapianto Ecografia+AFP 26.689 MRI + AFP 118,000 RCS Retrospective cohort study DAM Decision- analysis model; *in dollari; AFP cut-off= 20 ng/ml.
298 Recenti Progressi in Medicina, 96, 6, 2005 La sorveglianza di questi pazienti anziani, con l ausilio di AFP e ecografia ogni 6 o 12 mesi, ha permesso più frequentemente una diagnosi di HCC in stadio precoce, aumentando la percentuale di pazienti in grado di ricevere un trattamento curativo, migliorando notevolmente la prognosi rispetto ai pazienti non sottoposti a screening, nonostante la frequente esclusione dei pazienti anziani dai programmi di trapianto di fegato 20. L apparente beneficio in sopravvivenza è ristretto ai primi 3 anni dopo la scoperta dell HCC 20, probabilmente a causa di una più breve aspettativa di vita nei pazienti anziani. Intervallo di screening In base alla velocità di raddoppiamento dell HCC, l intervallo di sorveglianza suggerito per i pazienti con cirrosi è di 6 mesi 21 ; tuttavia, intervalli più brevi 22 o più lunghi di 6 mesi 13-23 sono altrettanto validi. Anche se non ci sono studi prospettici di confronto tra diverse schedule, uno studio retrospettivo su pazienti con cirrosi correlata all epatite B, applicando un modello matematico, suggerisce che un intervallo di screening più lungo (1 anno) è efficace, in termini di sopravvivenza, quanto un intervallo di 6 mesi. Conclusioni 1. L obiettivo più importante dello screening per HCC è la riduzione della mortalità specifica per HCC. 2. Rischi legati allo screening sono rappresentati dall ansia, dal timore di scoprire un cancro (suicidi, etc). Non ci sono studi di qualità (studi randomizzati) che possono sostenere o confutare l utilità dello screening dell HCC. I dati attualmente a nostra disposizione ci vengono da studi non randomizzati, studi di coorte, meno efficaci e con differenze rispetto agli studi randomizzati comprese tra 78% e +400%27. 3. Tuttavia, sebbene lo screening con AFP ed ecografia porti alla scoperta di un numero maggiore di HCC rispetto al non screening e nonostante le raccomandazioni correnti di eseguire ogni 6 mesi lo screening a soggetti con rischio moderato-alto di HCC, attualmente non sappiamo con certezza se lo screening è capace di ridurre la mortalità da altre cause o quella HCC-correlata, qualunque siano le modalità di screening applicate (nessuno screening, AFP, ecografia, AFP+ecografia) e indipendentemente dalla frequenza con cui viene effettuato. Bibliografia 1. Liang TJ, Jeffers LJ, Reddy KR, et al. Viral pathogenesis of hepatocellular carcinoma in the United States. Hepatology 1993; 18: 1326-33. 2. EI-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. An epidemiologic view. J Gastroenterol 2002; 35(suppl 2): S72-S78. 3. Collier J,Sherman M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepatology 1998; 37: 273-8. 4. Sherman M,Peltekian KM, Lee C. 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