Anticoagulanti orali diretti e Fibrillazione atriale Daniela Poli 29 Maggio 2015
Anticoagulanti e coagulazione inibitori indiretti: fondaparinux LMWH inibitori diretti: rivaroxaban apixaban betrixaban edoxaban antagonisti vitamina K: warfarin acenocumarolo dabigatran argatroban ximelagatran hirudin, bivalirudin
Dabigatran etexilato Inibitore diretto della trombina libera e legata al trombo potente, specifico, competitivo e reversibile Farmaco di sintesi Pro-farmaco orale, convertito in dabigatran dopo rapido assorbimento Biodisponibilità assoluta ~6.5% Cmax: 6h nel giorno dell intervento, 2h ore nei giorni successivi PK/PD* prevedibile e riproducibile, scarsamente influenzata dall assunzione di alimenti (Il cibo rallenta di 2 h il tempo per raggiungere la Cmax ) Emivita 12-14 ore Escrezione renale ~85% Assenza di metabolizzazione da parte del Cyt450 * PK/PD = farmacocinetica e farmacodinamica Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303. Sorbera LA et al. Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30: 877-85. Blech S et al. Drug Metab Dispos 2008; 36: 386-99 Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64(3):292-303.
Assorbimento e metabolismo di dabigatran etexilato nell organismo Intestino Dose 150 mg Circolazione sistemica Vena porta Fegato Rene Dabigatran etexilato Dabigatran/ dabigatran etexilato DE D D-glucuronide Dabigatran Eliminazione renale 20% Dabigatran glucuronide Eliminazione fecale del farmaco non assorbito [~93.5%] (140 mg non assorbiti) Eliminazione biliare [~20%] Nessuna partecipazione del CYP450 L eliminazione renale rappresenta la quota maggiore [~80%] DE = Dabigatran etexilato D = Dabigatran
Rivaroxaban Assorbimento Biodisponibilità: 80-100 % C max a 2-4 h Distribuzione Binding alle proteine plasmatiche elevato: 92-95% Volume di distribuzione moderato Metabolismo Metabolizzato per ~ 2/3 via Cytochrome P 450 3A4 e Cytochrome 2J2 Nessun metabolita attivo circolante Eliminazione ~ 1/3 immodificato viene escreto per via renale Dei 2/3 metabolizzati: 1/2 escrezione renale, 1/2 eliminazione fecale
Rivaroxaban PK: assorbimento Tmax 2 4 h 4,0 10 mg biodisponibilità: 80 100% non influenzato da cibo/antiacidi/ranitidina 15/20/30 mg biodisponibilità fasted : 66% con cibo iperlipidico/calorico o iperglucidico: ΔAUC +39% biodisponibilità fed : 92% 3,0 2,0 1,0 0,0 0 10 20 30 40 mg mg/10 mg AUC/AUC 10 mg fasted AUC/AUC 10 mg fed Kubitza D et al, J Clin Pharmacol 2006
Apixaban: farmacodinamica Inibitore orale, diretto e selettivo del fattore Xa Elevata affinità per il fattore Xa K(i)=0,08 Bassa affinità relativa per trombina Wong et al. J Thromb Haemost 2008;6(10):1736-41.
Apixaban: farmacocinetica Studio in 10 volontari sani di sesso maschile con [ 14 C] apixaban, 20 mg somministrato per via orale Rapido assorbimento, t max 1,0 ora (0,50-2,00) Biodisponibilità: ~70 % Metabolizzazione epatica (demetilazione, idrossilazione O-demetil-idrossi- solfato, metabolita principale) Eliminazione per via fecale (~60%) e renale (~30%) Circa 50% come farmaco attivo Emivita di eliminazione: t 1/2 = 8,2-12,7 ore Raghavan N et al. Drug Metab Dispos 2009;37(1):74-81.
Pharmacological profile of Edoxaban Bioavailability about 62% No or minimal impact of food Dual mechanism of excretion: ~ 50% via kidneys and ~50% in faeces To date, no significant drug-drug interactions except potent P-glycoprotein inhibitors Camm and Bounameaux Drugs, 2011
Features of novel oral anticoagulants Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Target IIa (thrombin) Xa Xa Xa Hours to Cmax 1.25-3 2-4 3-4 1-2 CYP metabolism None 32% Minimal NR Bioavailability 6.5% 80-100% 50% 62% Transporters P-gp P-gp/BCRP P-gp/ BRCP P-gp Protein binding 35% 92-95% 87% 40-59% Half-life 12-14h 9-13h 8-15h 8-10h Renal elimination 80% 33% ~25% ~50% Linear PK Yes Yes Yes Yes BCRP = breast cancer resistance protein CYP = cytochrome P450; P-gp = P-glycoprotein NR = not reported
Stroke or systemic embolic events Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg od Apixaban 5 mg bid Edoxaban 60 mg od Ruff C, Lancet 2013
Secondary efficacy and safety outcomes Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg od Apixaban 5 mg bid Edoxaban 60 mg od Ruff C, Lancet 2013
Major bleeding Dabigatran 150 mg bid Rivaroxaban 20 mg od Apixaban 5 mg bid Edoxaban 60 mg od Ruff C, Lancet 2013
Stroke or systemic embolic events subgroups Ruff C, Lancet 2013
Major bleeding subgroups Ruff C, Lancet 2013
Interpretation Ruff C, Lancet 2013
Efficacy and safety of dabigatran and warfarin in real world patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study Danish Registry of Medicinal Product Statistics Dabigatran: n=4978 Warfarin: n=8936 Less intracranial bleeding with dabigatran (110mg BID: ahr: 0.24 150mg BID: 0.08, Less gastrointestinal bleeding with dabigatran 110mg BID (ahr: 0.60), but not dabigatran 150mg BID. Larsenet, al. JACC 2013
MA..
Reilly PA, JACC 2014
Probability of Clinical Outcomes Versus Dabigatran Plasma Concentrations Reilly PA, JACC 2014
Dabigatran etexilate Reilly PA, JACC 2014
Quale Anticoagulante orale?
Strengths and weaknesses of NOAs for stroke prevention in AF Strengths Dabigatran 150 Less stroke/systemic embolism Less life-threatening bleeding Less intracranial bleeding Less drug interaction (no cytochrome metabolism) Less protein binding (dialyzable) Dabigatran 110 Less major bleeding Less life-threatening bleeding Less intracranial bleeding Probably few drug interaction (no cytochrome metabolism) Less protein binding (dialyzable) RIvaroxaban Robust design of phase III study Once daily (better compliance) Predominant non renal excretion Effective in elderly and high risk patients Less intracranial bleeding Apixaban Robust design of phase III study Less stringent exclusion criteria Less stroke/systemic embolism Predominant non renal excretion Less intracranial bleeding Reduction in total mortality Weaknesses No antidote More bleeding in elderly >75 yrs of age and at increasing CHADS2 score GI bleeding GI side effects Possible ( although small) increase in myocardial infarction Predominant renal excretion Tested in low risk population No antidote GI side effects Tested in low risk population No antidote Possible reversal by prothrombin complex concentrates (31) GI bleeding Possible drug interaction (via cytochrome metabolism) No antidote Tested in Low risk population Possible drug interaction (via cytochrome metabolism) (Pengo V. et al, 2012)