Numero 2 Giugno 2018

2 Giugno 2018 Prevalenza e incidenza delle malattie rare: Dati bibliografici Elenco delle malattie per prevalenza, incidenza o numero di in ordine decrescente www.orpha.net www.orphadata.org

Metodologia Orphanet ha svolto un indagine sistematica delle pubblicazioni per fornire una stima della prevalenza e dell incidenza delle malattie rare. Questo rapporto raccoglie i nuovi dati sulla prevalenza puntuale, sulla prevalenza alla nascita e sull incidenza, e aggiorna quelli già sulla base dei nuovi studi scientifici o di altre informazioni disponibili. I rapporti, due volte l anno, presentano i seguenti dati: Prevalenza, incidenza o numero di elencati per malattia (in ordine alfabetico); Malattie elencate per prevalenza, incidenza o numero di in ordine decrescente; Raccolta dei dati Sono utilizzate diverse fonti di informazione : Registri (RARECARE, EUROCAT, ecc.); Autorità ed enti sanitari nazionali/internazionali (Istituto francese per la sorveglianza sanitaria; Centro statunitense per il controllo e la prevenzione delle malattie, Istituto nazionale per il cancro degli Stati Uniti, Agenzia europea dei medicinali, Organizzazione Mondiale della Sanità, ecc.); Consultazione di Medline secondo il seguente algoritmo di ricerca: «Nomi delle malattie» AND Epidemiology[MeSH:NoExp] OR Incidence[Title/abstract] OR Prevalence[Title/ abstract] OR Epidemiology[Title/abstract]; Testi medici, letteratura grigia e rapporti di esperti; Esperti che collaborano con Orphanet Caratteristiche dei dati I dati in questo documento rappresentano delle stime a livello mondiale o, quando non disponibili, a livello europeo. I dati rappresentano una raccolta di dati grezzi o estrapolazioni di dati grezzi a livello mondiale o europeo, quando non si sospetta come causa di una malattia l effetto del fondatore. Se sono disponibili dei dati nazionali, si fa riferimento a un valore medio al fine di stimare la prevalenza o l incidenza a livello europeo o mondiale. Se sono disponibili più fonti di informazione, si predilige la fonte più aggiornata che soddisfa un certo numero di criteri di qualità (registri, meta-analisi, studi di popolazione, grandi coorti). Per le malattie congenite, le prevalenza è stimata in: Prevalenza = prevalenza alla nascita x (aspettativa di vita del paziente/aspettativa di vita della popolazione generale). Se si conoscono solo i dati relativi all incidenza, quando possibile, la prevalenza è stimata in: Prevalenza = incidenza x durata media della malattia. Se non sono disponibili dati né sulla prevalenza né sull incidenza, come succede per le malattie molto rare, viene pubblicato il numero di o famiglie riportati nella letteratura. Limiti dell indagine I dati relativi alla prevalenza e all incidenza presenti nel rapporto rappresentano solamente delle stime e non possono essere considerati del tutto corretti. I valori medi presenti nel rapporto non tengono conto della natura eterogenea delle metodologie impiegate per gli studi considerati nell analisi della letteratura. La validità e l esattezza delle fonti dei dati grezzi è data per scontata e non viene verificata. Di conseguenza, è possibile che vengano confusi e usati in modo intercambiabile, in alcune fonti, termini come incidenza e prevalenza e/o prevalenza alla nascita. Dato il loro utilizzo intercambiabile in alcune fonti. È possibile che la prevalenza sia sovrastimata in alcuni, in quanto gli studi epidemiologici si basano in genere su dati ospedalieri relativi a regioni con una prevalenza più elevata. Presentazione dei dati In assenza di specifiche, le cifre pubblicate sono da considerarsi a livello mondiale. L asterisco* indica i dati europei. I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 2

Si tenga presente che il Quaderno di Orphanet in questione rappresenta esclusivamente una selezione dei dati epidemiologici sulle malattie rare presenti in Orphanet. Attualmente, all interno del database di Orphanet, sono disponibili i dati sulla prevalenza e sull incidenza per 5880 malattie rare. È possibile accedere ai dati nella loro interezza sul sito Orphadata (www.orphadata.org). I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 3

Elenco delle malattie o gruppi di malattie per prevalenza decrescente Prevalenza stimata (/100 000) 870 Sindrome di Down 95.0 BP 3388 Anomalie di chiusura del tubo neurale 91.05 BP* 199306 Labio/palatoschisi 80.0 BP 182130 Tumor of endocrine glands 64.0 * 2014 Palatoschisi 53.6 BP* 535 Lupus eritematoso cutaneo 50.0 * 8 Sindrome 47,XYY 50.0 BP* 48 Assenza bilaterale congenita dei vasi deferenti 50.0 * 63259 Iniencefalia 50.0 * 90066 Polmonite dovuta a infezione da Pseudomonas aeruginosa 50.0 * 93100 Agenesia renale unilaterale 50.0 BP 289390 Sindrome di Sjögren primitiva 48.99 * 67038 Leucemia linfatica cronica a cellule B 48.0 * 2185 Idrocefalo congenito 46.5 BP* 391673 Enterocolite necrotizzante 45.0 275555 Pre-eclampsia 45.0 * 137686 Sindrome di Asherman 44.0 * 93108 Displasia renale 43.5 BP* 3375 Trisomia X 42.5 * 801 Sclerodermia 42.0 217071 Carcinoma delle cellule renali 42.0 * 363999 Idrope fetale non immune 42.0 BP 73247 Esofagite eosinofila 40.08 768 Sindrome del QT lungo familiare 40.0 BP* 294 Sindrome fetale da citomegalovirus 40.0 * 98497 Malattia genetica dei nervi periferici 40.0 97292 Shock cardiogeno 40.0 * 101016 Sindrome di Romano-Ward 40.0 * 402823 Epatite Delta 40.0 * 3189 Stenosi valvolare polmonare congenita 39.3 BP* 442 Ipotiroidismo congenito 38.0 BP* 98715 Uveite 38.0 * 90056 Lesioni cerebrali traumatiche moderate e gravi 37.8 * 567 Sindrome da delezione 22q11.2 37.5 BP 226295 Ipotiroidismo primitivo congenito 37.5 * Prevalenza stimata (/100 000) Perdita di udito neurosensoriale acuta da trauma acustico acuto o sordità 90059 37.0 * improvvisa o trauma acustico da intervento chirurgico 209989 Carcinoma a cellule transizionali non papillare della vescica 37.0 * 340 Febbre emorragica con sindrome renale 37.0 * 97230 Orticaria solare 36.0 * 231080 Displasia di alto grado nei pazienti affetti da esofago di Barrett 36.0 * 1457 Coartazione dell'aorta 35.6 BP* 2764 Osteocondrite dissecante 35.0 * 1048 Anencefalia/exencefalia isolata 35.0 BP* 70475 Proctite da radiazioni 35.0 * 94059 Prurito uremico 35.0 * 3303 Tetralogia di Fallot 34.0 BP 636 Neurofibromatosi, tipo 1 33.3 BP 226292 Ipotiroidismo congenito permanente 33.3 BP* 858 Toxoplasmosi congenita 33.0 BP* 439167 Insufficienza placentare 33.0 908 Sindrome dell'x fragile 32.5 70476 Cheratocongiuntivite primaverile 32.0 * 90051 Sepsi nei neonati prematuri 32.0 * 90058 Lesione del midollo spinale 32.0 * 216675 Trasposizione delle grandi arterie 31.7 BP* 2140 Ernia diaframmatica congenita 30.0 BP 3394 Sarcoma dei tessuti molli 30.0 * 563 Cardiomiopatia periparto 30.0 BP 1330 Canale atrioventricolare parziale 30.0 * 729 Policitemia vera 30.0 * 213500 Tumore ovarico 30.0 * 330001 Amiloidosi ATTR wild-type 30.0 * 33208 Ipersonnia idiopatica 30.0 * 314701 Amiloidosi sistemica primitiva 30.0 * 467 Deficit combinato non acquisito dell'ormone ipofisario 29.0 BP* 545 Linfoma follicolare 28.0 * 411527 Occlusione della vena centrale della retina 28.0 * 1656 Dermatite erpetiforme 27.0 * 791 Retinite pigmentosa 26.7 70568 Malattia linfoproliferativa posttrapianto 26.2 * 703 Pemfigoide bolloso 26.0 * 54057 Porpora trombocitopenica trombotica 25.5 * 137698 Malattia da citomegalovirus in pazienti a rischio per immunodepressione cellulare 25.5 * 166 Malattia di Charcot-Marie-Tooth 25.0 * I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 4

Prevalenza stimata (/100 000) 3002 Porpora trombocitopenica immune 25.0 * 701 Alopecia universale 25.0 * 145 Sindrome del cancro ereditario della mammella e dell'ovaio 25.0 * 2073 Narcolessia - cataplessia 25.0 * 95719 Emiagenesia tiroidea 25.0 93402 Sindattilia, tipo 1 25.0 BP* 94058 Glaucoma neovascolare 24.4 * 1199 Atresia esofagea 24.3 BP* 1531 Craniosinostosi 24.3 BP* 860 Trasposizione congenitamente non corretta delle grandi arterie 24.25 BP* 2248 Ipoplasia del cuore sinistro 24.0 BP 171901 Linfoma cutaneo primitivo a cellule T 24.0 * 2368 Gastroschisi 23.7 BP* 2137 Epatite cronica autoimmune 23.5 1851 Rene displastico multicistico 23.26 BP 97363 Rene displastico multicistico unilaterale 23.2 BP 228113 Fistola anale 23.0 * 232 Drepanocitosi 22.0 * 90080 Cicatrizzazione postchirurgica del glaucoma 22.0 * 217067 Pouchite 22.0 * 217080 Infezioni polmonari fungine nei pazienti ritenuti a rischio 22.0 * 636 Neurofibromatosi, tipo 1 21.3 * 95711 Ipotiroidismo congenito da anomalia dello sviluppo 21.3 * 186 Cirrosi biliare primitiva 21.05 1646 Delezione parziale del cromosoma Y 20.8 85410 Artrite oligoarticolare giovanile 20.5 * 60 Deficit di alfa-1-antitripsina 20.0 * 774 Telangectasia emorragica ereditaria 20.0 * 70 Atrofia muscolare spinale prossimale 20.0 BP* 1329 Canale atrioventricolare completo 20.0 BP* 557 Malformazione anorettale isolata 20.0 BP 130 Sindrome di Brugada 20.0 * 35122 Deficit congenito di sucrasi-isomaltasi 20.0 * 1330 Canale atrioventricolare parziale 20.0 BP* 247 Cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro 20.0 70587 Sindrome da distress respiratorio acuto del bambino 20.0 * 90062 Insufficienza epatica acuta 20.0 * 90081 Sindrome da deperimento da AIDS 20.0 * 261197 Sindrome da microdelezione 16p11.2 prossimale 20.0 * 137583 Neoplasia vulvare intraepiteliale 20.0 * 66627 Sinovite villonodulare pigmentata 20.0 * Prevalenza stimata (/100 000) 3389 Tubercolosi 20.0 * 823 Spina bifida isolata 18.6 BP* 30391 Atresia biliare 18.5 BP 704 Pemfigo volgare 18.0 * 90061 Uveite posteriore non infettiva 18.0 * 91127 Infezione da adenovirus nei pazienti immunodepressi 18.0 * 154 Cardiomiopatia dilatativa familiare 17.5 * 65753 Malattia di Charcot-Marie-Tooth, tipo 17.5 1 3380 Trisomia 18 16.7 BP 77240 Linfedema primitivo 16.7 * 461 Ittiosi recessiva legata all'x 16.6 * 1201 Atresia del piccolo intestino 16.0 BP* 36258 Malattia di Buerger 16.0 544 Linfoma diffuso a grandi cellule B 16.0 * 54370 Glomerulonefrite membranoproliferativa primitiva 16.0 * 90064 Occlusione arteriosa periferica acuta 16.0 * 137599 Cheratite stromale 16.0 * 83463 Microtia 15.5 BP 90291 Sclerosi sistemica 15.4 * 98896 Distrofia muscolare di Duchenne 15.1 BP* 558 Sindrome di Marfan 15.0 2382 Sindrome di Lennox-Gastaut 15.0 * 2828 Parkinsonismo a esordio nella prima età adulta 15.0 * 88673 Carcinoma epatocellulare 15.0 * 221061 Malformazione cavernosa cerebrale ereditaria 15.0 163934 Cheratocongiuntivite atopica 15.0 * 309297 Mucopolisaccaridosi, tipo 4A 15.0 * 166260 Dentinogenesi imperfetta, tipo 2 14.6 * 49042 Dentinogenesi imperfetta 14.5 * 95712 Ectopia tiroidea 14.3 * 214 Cistinuria 14.0 101959 Insufficienza surrenalica primitiva cronica 14.0 * 238624 Ipertensione intracranica idiopatica 14.0 * 329918 Glomerulonefrite membranoproliferativa non mediata dalle immunoglobuline 14.0 * 2162 Oloprosencefalia 13.4 BP* 3193 Stenosi sopravalvolare dell'aorta 13.3 * 44890 Tumore stromale gastrointestinale 13.0 * 70589 Displasia broncopolmonare 13.0 * 449266 Empiema pleurico 13.0 * 423461 Mucolipidosi, tipo III alfa/beta 13.0 100088 Carcinoma tiroideo 12.7 3376 Triploidia 12.6 BP* I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 5

Prevalenza stimata (/100 000) 273 Distrofia miotonica di Steinert 12.5 797 Sarcoidosi 12.5 285 Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo ipermobilità 12.5 * 903 Malattia di Von Willebrand 12.5 2415 Malformazione linfatica 12.5 * 85138 Malattia di Addison 12.5 * 828 Sindrome di Stickler 12.2 BP 42 Deficit di acil-coa deidrogenasi a catena media 12.0 BP* 95426 Dolore cronico trattato con analgesici intraspinali 12.0 * 415 Sindrome iperornitinemia iperammoniemia-omocitrullinuria 12.0 * 805 Sclerosi tuberosa complessa 12.0 * 86870 Neoplasia ematodermica CD4+/CD56+ 12.0 * 29073 Mieloma multiplo 11.9 * 660 Onfalocele 11.7 BP* 1866 Distonia focale, segmentale o multifocale 11.7 * 2032 Fibrosi polmonare idiopatica 11.5 * 98878 Emofilia A 11.25 BP 70573 Cancro polmonare a piccole cellule 11.2 * 635 Neuroblastoma 11.0 * 3109 Sindrome di Mayer-Rokitansky-Küster- 11.0 BP Hauser 513 Leucemia linfoblastica acuta 11.0 * 890 Malattia veno-occlusiva epatica 11.0 * 85443 Amiloidosi AL 11.0 * 388 Malattia di Hirschsprung 10.9 BP* 904 Sindrome di Williams 10.8 BP 700 Alopecia areata totale 10.5 * 778 Sindrome di Rett 10.0 * 580 Mucopolisaccaridosi, tipo 2 10.0 * 827 Malattia di Stargardt 10.0 * 1146 Dismorfismo digitotalare 10.0 2612 Sindrome del nevo sebaceo lineare 10.0 BP* 716 Fenilchetonuria 10.0 BP* 805 Sclerosi tuberosa complessa 10.0 BP* 666 Osteogenesi imperfetta 10.0 * 654 Nefroblastoma 10.0 BP* 569 Emicrania emiplegica familiare o sporadica 10.0 * 233 Sindrome della retrazione di Duane 10.0 * 3157 Spettro della displasia setto-ottica 10.0 BP* 412 Iperlipoproteinemia, tipo 3 10.0 3286 Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica 10.0 * 31112 Dermatofibrosarcoma di Darier- Ferrand 10.0 * Prevalenza stimata (/100 000) 64740 Pancreatite acuta ricorrente 10.0 * 90065 Emorragia subaracnoidea aneurismatica acquisita 10.0 * 90076 Ustioni parziali di secondo e terzo grado 10.0 * 183422 Polymalformative genetic with increased risk of develop cancer 10.0 * 182067 Tumore gliale 10.0 * 1114 Aplasia cutis congenita 10.0 BP 2177 Idranencefalia 10.0 BP 70482 Carcinoma dell'esofago 9.8 223727 Sarcoma osseo 9.29 * 79665 Sindrome di Gardner 9.1 BP 2443 Mitochondrial oxidative phosphorylation disorder due to nuclear DNA anomalies 9.0 * 900 Granulomatosi con poliangioite 9.0 * 1203 Atresia duodenale 9.0 * 1203 Atresia duodenale 9.0 BP* 98292 Mastocitosi 9.0 * 99125 Ritorno venoso polmonare anomalo totale, tipo congenito 9.0 BP 306644 Complicazione in seguito a trapianto di organi 9.0 * 137914 Atresia delle coane 8.6 BP* 99981 Apnea del prematuro 8.5 * 3280 Siringomielia 8.4 * 98555 Anoftalmia - microftalmia 8.3 BP* 2444 Malformazione congenita delle vie aeree polmonari 8.2 BP* 171 Colangite sclerosante primitiva 8.1 930 Acalasia idiopatica 8.0 194 Coloboma oculare 8.0 BP* 90290 Sindrome CREST 8.0 * 85408 Poliartrite con fattore reumatoide negativo 8.0 * 5 Deficit di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga 8.0 * 95702 Ipoplasia surrenalica congenita, tipo citomegalico 8.0 BP 88991 Malformazione cardiaca rara 7.8 BP* 589 Miastenia grave 7.77 448 Emofilia 7.7 * 247234 Atassia sporadica a eziologia non nota 7.6 * e a esordio nell'età adulta 72 Sindrome di Angelman 7.5 2004 Schisi laringo-tracheo-esofagea 7.5 BP* 1464 Cuore univentricolare 7.5 BP 315306 Iperplasia surrenalica congenita classica da deficit di 21-idrossilasi, forma con perdita di Sali 7.5 * I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 6

Prevalenza stimata (/100 000) 315306 Iperplasia surrenalica congenita classica da deficit di 21-idrossilasi, forma con perdita di Sali 7.5 BP* 586 Fibrosi cistica 7.4 * 821 Sindrome di Sotos 7.1 BP 732 Polimiosite 7.1 * 705 Sindrome di Pendred 7.0 * 1332 Carcinoma midollare della tiroide 7.0 * 90794 Iperplasia surrenalica congenita classica da deficit di 21-idrossilasi 7.0 BP 90794 Iperplasia surrenalica congenita classica da deficit di 21-idrossilasi 7.0 * 90052 Epatiti ricorrenti da virus dell'epatite C 7.0 * nei pazienti trapiantati di fegato 95432 Afasia primitiva progressiva 7.0 261236 Sindrome da microdelezione 16p13.11 7.0 BP 2059 Sindrome di Fryns 7.0 BP* 300912 Linfoma della zona marginale 7.0 * 42 Deficit di acil-coa deidrogenasi a catena media 6.85 418 Iperplasia congenita dei surreni 6.7 BP* 3366 Trigonocefalia isolata 6.7 BP* 57145 Sindrome SUNCT 6.7 * 238468 Displasia ectodermica ipoidrotica 6.7 * 206647 Distrofia miotonica 6.7 42062 Iminoglicinuria 6.68 * 42062 Iminoglicinuria 6.67 BP* 50839 Malattia del graffio di gatto 6.6 * 138 Sindrome CHARGE 6.5 BP 52759 Vasculite 6.3 * 887 Associazione VACTERL/VATER 6.25 BP* 363958 Sindrome da microdelezione 17q21.31 6.25 * 733 Poliposi adenomatosa familiare 6.0 * 790 Retinoblastoma 6.0 BP 418 Iperplasia congenita dei surreni 6.0 * 221 Dermatomiosite 6.0 * 683 Sindrome da paralisi sopranucleare progressiva 6.0 3451 Sindrome di West 6.0 * 521 Leucemia mieloide cronica 6.0 * 609 Distrofia muscolare della tibia 6.0 * 46724 Malformazione arterovenosa cerebrale 6.0 * 252164 Schwannoma benigno 6.0 * 524 Sindrome di Li-Fraumeni 6.0 411703 Infezione polmonare micobatterica non tubercolare 6.0 * 55 Albinismo oculocutaneo 5.9 553 Sindrome di Cushing 5.9 635 Neuroblastoma 5.8 BP* Prevalenza stimata (/100 000) 1037 Artrogriposi multipla congenita 5.7 BP* 85438 Artrite associata a entesite 5.7 * 881 Sindrome di Turner 5.5 BP* 963 Acromegalia 5.5 93372 Ipercalcemia ipocalciurica familiare, tipo 1 5.5 2440 Malformazione da schisi delle mani e dei piedi 5.4 BP* 2542 Anoftalmia - microftalmia isolata 5.3 BP* 738 Porfiria 5.25 685 Paraplegia spastica ereditaria 5.2 778 Sindrome di Rett 5.0 BP* 792 Retinoschisi legata all'x 5.0 469 Intolleranza ereditaria al fruttosio 5.0 * 718 Sindrome isolata di Pierre Robin 5.0 BP* 287 Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo classico 5.0 244 Discinesia ciliare primitiva 5.0 BP* 43 Adrenoleucodistrofia legata all'x 5.0 BP 251 Displasia epifisaria multipla 5.0 * 766 Anemia emolitica da deficit di piruvato chinasi negli eritrociti 5.0 * 90309 Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo 1 5.0 * 85414 Artrite idiopatica giovanile a esordio sistemico 5.0 * 280062 Calcifilassi 5.0 * 79271 Sindrome di Sanfilippo, tipo C 5.0 * 309152 Gangliosidosi GM2 5.0 * 98878 Emofilia A 4.85 88629 Tritanopia 4.8 * 98896 Distrofia muscolare di Duchenne 4.78 60041 Blocco cardiaco congenito 4.54 BP 269 Distrofia facio-scapolo-omerale 4.5 * 85446 Amiloidosi ABeta2M wild-type 4.5 * 89936 Ipofosfatemia legata all'x 4.45 BP 104 Neuropatia ottica ereditaria di Leber 4.3 1143 Artrogriposi congenita multipla, tipo neurogeno 4.3 BP* 3384 Tronco arterioso comune 4.3 BP 2116 Sindrome di Hartnup 4.2 1209 Atresia della tricuspide 4.2 BP* 85435 Poliartrite positiva al fattore reumatoide 4.2 * 85436 Artrite psoriasica giovanile 4.2 * 137596 Cheratopatia neurotrofica 4.2 * 2130 Emimelia 4.15 * 391655 Periodi "off" nella malattia di Parkinson che non rispondono ai trattamenti per via orale 4.15 * 93110 Valvola uretrale posteriore 4.125 BP* I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 7

Prevalenza stimata (/100 000) 15 Acondroplasia 4.0 BP 564 Sindrome di Meckel 4.0 BP 819 Sindrome di Smith-Magenis 4.0 884 Tetrasomia 12p 4.0 BP* 1928 Enfisema lobare congenito 4.0 BP 3193 Stenosi sopravalvolare dell'aorta 4.0 BP* 52417 Linfoma MALT 4.0 * 79140 Carcinoma cutaneo neuroendocrino 4.0 * 96169 Sindrome di Koolen-De Vries 4.0 * 96253 Malattia di Cushing 4.0 * 95716 Disormonogenesi tiroidea familiare 4.0 * 101330 Porfiria cutanea tarda 4.0 * 99013 Paraplegia spastica autosomica recessiva, tipo 7 4.0 * 178029 Diabete insipido centrale 4.0 * 730 Malattia del rene policistico, autosomica dominante 3.96 * 96092 Sindrome da delezione/duplicazione invertita 8p 3.9 BP* 803 Sclerosi laterale amiotrofica 3.85 79126 Polmonite acuta interstiziale 3.8 * 98848 Mastocitosi sistemica indolente 3.8 * 2467 Mastocitosi sistemica 3.75 478 Sindrome di Kallmann 3.75 * 3378 Trisomia 13 3.7 BP* 3451 Sindrome di West 3.7 BP 2932 Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica 3.7 * 3465 Sindrome di Worster-Drought 3.7 * 818 Sindrome di Smith-Lemli-Opitz 3.7 BP* 60015 Forami parietali allargati 3.7 98976 Glaucoma congenito 3.6 BP* 640 Neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da pressione 3.5 * 116 Sindrome di Beckwith-Wiedemann 3.5 BP* 1880 Malformazione di Ebstein 3.5 BP* 2655 Displasia tanatofora 3.5 BP* 3205 Sindrome di Sturge-Weber 3.5 BP* 2103 Sindrome di Guillain-Barré 3.5 * 81 Sindrome da antisintetasi 3.5 102 Atrofia sistemica multipla 3.5 52416 Linfoma a cellule mantellari 3.5 * 95713 Atireosi 3.5 * 95720 Ipoplasia tiroidea 3.5 217074 Carcinoma raro del pancreas 3.5 104008 Sindrome dell'intestino corto 3.4 * 218 Malattia di Darier 3.4 * 53271 Sindrome di Muenke 3.33 BP Prevalenza stimata (/100 000) 652 Neoplasia endocrina multipla, tipo 1 3.3 * 905 Malattia di Wilson 3.3 429 Ipocondroplasia 3.3 * 1172 Atassia cerebellare, autosomica recessiva 3.3 98672 Atrofia ottica autosomica dominante 3.3 98723 Sindrome del cuore destro ipoplasico 3.3 BP* 182090 Ipertensione arteriosa polmonare 3.3 * 750 Pseudoacondroplasia 3.3 926 Acatalasemia 3.2 * 158 Deficit primitivo sistemico di carnitina 3.2 BP* 100075 Tumore endocrino gastrico 3.2 * 739 Sindrome di Prader-Willi 3.1 BP* 2322 Sindrome di Kabuki 3.1 * 50251 Mesotelioma pleurico 3.1 * 98916 Poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta 3.1 * 93930 Estrofia vescicale 3.05 BP 673 Malaria 3.0 * 794 Sindrome di Saethre-Chotzen 3.0 BP* 136 CADASIL 3.0 * 282 Demenza frontotemporale 3.0 * 767 Poliarterite nodosa 3.0 * 2745 Sindrome di Opitz G/BBB 3.0 * 39812 Malattia da rigetto del trapianto 3.0 * 36234 Sindrome dello shock tossico batterico 3.0 824 Mielofibrosi con metaplasia mieloide 3.0 * 70591 Ipertensione polmonare tromboembolica cronica 3.0 * 216694 Trasposizione congenitamente corretta delle grandi arterie 3.0 BP 238621 Anastomosi ileoanale con reservoir associata a incontinenza fecale 3.0 * 171673 Deficit delle cellule staminali limbiche 3.0 * 98838 Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B 3.0 * 35098 Plagiocefalia sinostotica isolata 3.0 BP 413690 Tossicità e adattamento posologico del metotrexate 3.0 * 86875 Leucemia/linfoma dell'adulto a cellule 3.0 * T 374 Sindrome di Goldenhar 2.9 BP* 653 Neoplasia endocrina multipla, tipo 2 2.9 * 506 Sindrome di Leigh 2.8 BP* 169802 Emofilia A grave 2.8 * 626 Nevo melanocitico congenito grande 2.75 * 399 Malattia di Huntington 2.7 99 Atassia cerebellare, autosomica dominante 2.7 49382 Acromatopsia 2.7 I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 8

Prevalenza stimata (/100 000) 6 Deficit di 3-metilcrotonil-CoA carbossilasi 2.65 BP* 79432 Albinismo oculocutaneo, tipo 2 2.55 358 Sindrome di Gitelman 2.5 * 1872 Distrofia dei coni e dei bastoncelli 2.5 * 2138 Disturbo ovotesticolare dello sviluppo 2.5 BP sessuale 46,XX 2337 Cheratoderma palmoplantare non epidermolitico 2.5 * 65 Amaurosi congenita di Leber 2.5 BP 758 Pseudoxantoma elastico 2.5 * 94 Astrocitoma 2.5 * 393 Sindrome del maschio XX 2.5 33069 Sindrome di Dravet 2.5 BP 75249 Cardiomiopatia restrittiva isolata familiare 2.5 * 97927 Resistenza periferica agli ormoni tiroidei 2.5 * 100070 Afasia progressiva non fluente 2.5 * 315311 Iperplasia surrenalica congenita classica da deficit di 21-idrossilasi, forma virilizzante semplice 2.5 * 65 Amaurosi congenita di Leber 2.5 352731 Albinismo oculocutaneo, tipo 1 2.5 1600 Monosomy 18q 2.5 BP 70588 Sindrome da aspirazione di meconio 2.44 * 93928 Epispadia 2.4 BP* 98933 Atrofia multisistemica, tipo parkinsoniano 2.4 * 247525 Citrullinemia, tipo I 2.4 * 908 Sindrome dell'x fragile 2.4 BP* 263 Distrofia muscolare dei cingoli 2.32 330015 Avvelenamento da piombo 2.3 * 905 Malattia di Wilson 2.2 BP 2869 Sindrome di Peutz-Jeghers 2.2 BP 304 Epidermolisi bollosa semplice 2.2 BP* 137605 Sindrome di Legius 2.2 BP 98895 Distrofia muscolare, tipo Becker 2.2 BP* 454750 Fistola tracheo-esofagea isolata 2.2 BP 217 Malformazione isolata di Dandy- Walker 2.1 * 70567 Colangiocarcinoma 2.1 95 Atassia di Friedreich 2.0 * 480 Sindrome di Kearns-Sayre 2.0 * 607 Miopatia nemalinica 2.0 BP* 280 Sindrome di Wolf-Hirschhorn 2.0 BP* 126 Blefarofimosi - epicanto inverso - ptosi 2.0 861 Sindrome di Treacher-Collins 2.0 BP* 352 Galattosemia 2.0 BP* 3346 Agenesia della trachea 2.0 BP* Prevalenza stimata (/100 000) 63 Sindrome di Alport 2.0 * 3129 Sarcosinemia 2.0 BP 180 Coroideremia 2.0 * 1699 Trisomia 12p 2.0 BP 2017 Schisi sternale 2.0 BP* 185 Sindrome della scimitarra 2.0 BP* 2345 Sindrome isolata di Klippel-Feil 2.0 * 54595 Craniofaringioma 2.0 * 93323 Emimelia fibulare 2.0 * 98841 Linfoma anaplastico a grandi cellule 2.0 * 217064 Avvelenamento da 5-fluorouracile 2.0 * 157835 Emicrania parossistica 2.0 * 168782 Disturbo disintegrativo dell'infanzia 2.0 * 657 Iperinsulinismo isolato congenito 2.0 BP 93110 Valvola uretrale posteriore 2.0 * 275761 Deficit della lipasi acida lisosomiale 2.0 * 150 Carcinoma nasofaringeo 2.0 * 506 Sindrome di Leigh 2.0 * 363203 Cromosoma ad anello 2.0 BP 90073 Nuova infezione da epatite B dopo trapianto del fegato 2.0 * 3392 Tularemia 2.0 * 1598 Monosomia 18p 2.0 BP* 447 Emoglobinuria parossistica notturna 2.0 * 199 Sindrome di Cornelia de Lange 1.9 * 10 Sindrome 48,XXYY 1.9 BP* 79361 Epidermolisi bollosa ereditaria 1.9 BP* 35808 Tumore maligno dello strome e dei cordoni sessuali dell'ovaio 1.85 * 304 Epidermolisi bollosa semplice 1.8 675 Pancreas ad anello 1.8 BP* 664 Deficit di ornitina transcarbamilasi 1.77 BP 77 Aniridia 1.75 420429 Malattia da deposito di glicogeno da deficit di maltasi acida, a esordio tardivo 1.75 BP 251076 Sindrome da duplicazione 8p23.1 1.72 2182 Idrocefalo con stenosi dell'acquedotto 1.7 BP di Silvio 2182 Idrocefalo con stenosi dell'acquedotto 1.7 di Silvio 637 Neurofibromatosi, tipo 2 1.7 * 2152 Sindrome di Mowat-Wilson 1.7 BP* 1848 Agenesia renale bilaterale 1.7 BP* 98879 Emofilia B 1.7 * 141077 Epignato 1.68 BP 394 Omocistinuria classica 1.65 * 899 Sindrome di Walker-Warburg 1.65 BP* 183660 Immunodeficienza combinata grave 1.65 BP* I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 9

Prevalenza stimata (/100 000) 1915 Embriopatia alcolica 1.6 BP* 64747 Malattia di Charcot-Marie-Tooth legata all'x 1.6 * 79241 Deficit di biotinidasi 1.6 * 79241 Deficit di biotinidasi 1.6 BP 98895 Distrofia muscolare, tipo Becker 1.53 192 Sindrome di Coffin-Lowry 1.5 131 Sindrome di Budd-Chiari 1.5 * 2019 Complesso femore-fibula-ulna 1.5 BP* 2911 Sindrome di Poland 1.5 BP* 389 Istiocitosi a cellule di Langerhans 1.5 * 137 Disturbo congenito della glicosilazione 1.5 BP* 35689 Sclerosi laterale primitiva 1.5 * 641 Neuropatia motoria multifocale 1.5 71211 Malattia di Devic 1.5 * 45453 Tachicardia ventricolare infantile continua 1.5 BP* 45452 Flutter atriale idiopatico neonatale 1.5 BP* 91378 Angioedema ereditario 1.5 * 98757 Atassia spinocerebellare, tipo 3 1.5 98756 Atassia spinocerebellare, tipo 2 1.5 98755 Atassia spinocerebellare, tipo 1 1.5 168811 Mesotelioma peritoneale maligno 1.5 * 168956 Sindrome ipereosinofila 1.5 * 183 Granulomatosi eosinofilica con poliangioite 1.5 213 Cistinosi 1.5 * 512 Leucodistrofia metacromatica 1.47 BP* 664 Deficit di ornitina transcarbamilasi 1.4 * 474 Sindrome di Jeune 1.4 BP* 79269 Sindrome di Sanfilippo, tipo A 1.4 BP 195 Sindrome ''cat-eye'' 1.35 BP* 3287 Arterite di Takayasu 1.34 * 72 Sindrome di Angelman 1.3 BP* 199 Sindrome di Cornelia de Lange 1.3 BP* 355 Malattia di Gaucher 1.3 BP 79434 Albinismo oculocutaneo, tipo 1B 1.3 79431 Albinismo oculocutaneo, tipo 1A 1.3 281090 Ittiosi sindromica legata all'x 1.3 * 1880 Malformazione di Ebstein 1.25 * 2481 Melanocitosi neurocutanea 1.25 * 628 Nanismo diastrofico 1.2 * 464 Incontinentia pigmenti 1.2 BP* 2750 Sindrome orofaciodigitale, tipo 1 1.2 BP* 46485 Pemfigo superficiale 1.2 * 731 Rene policistico autosomico recessivo 1.17 * 263432 Nevo di Ito 1.17 * 475 Sindrome di Joubert 1.125 BP 1896 Sindrome EEC 1.11 BP* Prevalenza stimata (/100 000) 289 Sindrome di Ellis-Van Creveld 1.1 BP 224 Diabete mellito neonatale 1.1 BP* 140874 Sindrome di Joubert e sindromi correlate 1.1 BP 275766 Ipertensione arteriosa polmonare idiopatica 1.1 * 377 Sindrome di Gorlin 1.1 487 Malattia di Krabbe 1.0 * 614 Malattia di Thomsen e Becker 1.0 16 Monocromatismo dei coni blu 1.0 16 Monocromatismo dei coni blu 1.0 BP 681 Paralisi periodica ipokaliemica 1.0 * 53 Osteopetrosi di Albers-Schönberg 1.0 205 Sindrome di Crigler-Najjar 1.0 * 370 Glicogenosi da deficit di fosforilasi chinasi 1.0 BP* 217 Malformazione isolata di Dandy- Walker 1.0 BP* 23 Aciduria argininosuccinica 1.0 * 33 Acidemia isovalerica 1.0 * 2308 Sindrome di Jacobsen 1.0 BP* 606 Miopatia miotonica prossimale 1.0 * 355 Malattia di Gaucher 1.0 * 364 Malattia da deposito di glicogeno da deficit di glucosio-6-fosfatasi 1.0 BP 646 Malattia di Niemann-Pick, tipo C 1.0 * 2134 Sindrome emolitico-uremica atipica 1.0 * 267 Distrofia muscolare dei cingoli, autosomica recessiva, tipo 2A 1.0 * 1552 Triade di Currarino 1.0 * 189 Displasia ectodermica idrotica 1.0 * 254 Displasia spondilometafisaria 1.0 BP* 2578 Sindrome di Mayer-Rokitansky-Küster- 1.0 BP* Hauser, tipo 2 296 Encondromatosi 1.0 * 647 Sindrome da rotture cromosomiche, tipo Nijmegen 1.0 BP 2924 Malattia epatica policistica isolata 1.0 * 422 Ipertensione arteriosa polmonare familiare e/o idiopatica 1.0 * 3403 Anomalia di Uhl 1.0 BP 3449 Sindrome di Weill-Marchesani 1.0 616 Medulloblastoma 1.0 * 360 Glioblastoma 1.0 1900 Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo cifoscoliotico 1.0 BP 286 Sindrome di Ehlers-Danlos, tipo vascolare 1.0 * 531 Sindrome di Miller-Dieker 1.0 BP* 396 Singhiozzo cronico 1.0 * I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 10

Prevalenza stimata (/100 000) 5 Deficit di 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi a catena lunga 1.0 BP* 25 Deficit di glutaril-coa deidrogenasi 1.0 BP 177 Condrodisplasia puntata rizomelica 1.0 * 34515 Distrofia muscolare dei cingoli, autosomica recessiva, tipo 2I 1.0 * 602 Miopatia distale, tipo Nonaka 1.0 67043 Cheratite da Acantamoeba 1.0 * 51577 Lissencefalia con aspetto ciottolato 1.0 BP* 79435 Albinismo oculocutaneo, tipo 4 1.0 79258 Glicogenosi da deficit di glucosio-6- fosfatasi, tipo a 1.0 BP* 77259 Malattia di Gaucher, tipo 1 1.0 * 90060 Emorragia alveolare diffusa 1.0 * 98863 Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss 1.0 legata all'x 98863 Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss 1.0 BP legata all'x 96263 Sindrome 48,XXXY 1.0 BP* 95715 Ipotiroidismo congenito dovuto al passaggio transplacentare degli anticorpi materni anti-tsh 1.0 * 94068 Displasia spondiloepifisaria congenita 1.0 BP* 93685 Malattia localizzata di Castleman 1.0 99789 Displasia della dentina, tipo I 1.0 * 163703 Sindrome epilettica da infezione febbrile 1.0 * 180242 Tumore maligno delle tube di Falloppio 1.0 * 264580 Glicogenosi da deficit di fosforilasi chinasi epatica 1.0 BP* 141 Malattia di Canavan 1.0 BP 577 Mucolipidosi, tipo III 1.0 BP* 157 Deficit di carnitina-palmitoil transferasi 2 1.0 * 79087 Lipodistrofia parziale acquisita 1.0 * 746 Deficit della proteina trifunzionale mitocondriale 1.0 * 98306 Lipodistrofia parziale familiare 1.0 * 79086 Lipodistrofia generalizzata acquisita 1.0 * 321 Osteocondromi multipli 1.0 * 444490 Sindrome da chilomicronemia familiare 1.0 * 87503 Mal de Meleda 1.0 90068 Intossicazione da cocaina 1.0 * 331206 Immunodeficienza combinata grave da deficit completo di RAG1/2 1.0 * 3169 Sirenomelia 0.98 BP 79278 Protoporfiria eritropoietica autosomica 0.92 * 207 Malattia di Crouzon 0.9 BP* Prevalenza stimata (/100 000) 882 Tirosinemia, tipo 1 0.9 BP 48162 Sindrome di Lewis-Sumner 0.9 * 98249 Sindrome di Ehlers-Danlos 0.9 BP* 581 Mucopolisaccaridosi, tipo 3 0.87 BP* 576 Mucolipidosi, tipo II 0.84 BP* 99429 Sindrome da insensibilità completa agli androgeni 0.83 579 Mucopolisaccaridosi, tipo 1 0.82 BP 365 Malattia da deposito di glicogeno da deficit di maltasi acida 0.8 BP* 52 Sindrome di Alagille 0.8 BP* 2346 Sindrome angio-osteoipertrofica 0.8 BP* 1461 Cuore criss-cross 0.8 BP* 79361 Epidermolisi bollosa ereditaria 0.8 * 169793 Emofilia B grave 0.8 * 3312 Embriopatia da talidomide 0.77 213 Cistinosi 0.75 BP 181 Displasia ectodermica ipoidrotica legata all'x 0.75 BP* 354 Gangliosidosi GM1 0.75 BP* 667 Osteopetrosi maligna autosomica recessiva 0.75 BP* 1501 Corticosurrenaloma 0.75 * 90795 Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11-beta-idrossilasi 0.75 BP* 95699 Iperplasia congenita del surrene da deficit di citocromo P450 ossidoreduttasi 0.75 BP* 487 Malattia di Krabbe 0.7 BP 783 Sindrome di Rubinstein-Taybi 0.7 BP* 813 Sindrome di Silver-Russell 0.7 BP* 392 Sindrome di Holt-Oram 0.7 BP* 726 Sindrome di Alpers-Huttenlocher 0.7 BP* 110 Sindrome di Bardet-Biedl 0.7 * 303 Epidermolisi bollosa distrofica 0.7 93473 Sindrome di Hurler 0.7 BP* 250 Displasia frontonasale 0.7 BP* 580 Mucopolisaccaridosi, tipo 2 0.68 BP 796 Malattia di Sandhoff 0.67 BP* 124 Malattia di Blackfan-Diamond 0.67 BP* 511 Malattia delle urine a sciroppo d'acero 0.67 BP 2591 Miofibromatosi infantile 0.67 BP* 3282 Tachicardia atriale multifocale 0.67 BP 1335 Pentalogia di Cantrell 0.67 BP 448270 Ectopia Cordis 0.67 BP 90053 Trapianto di cellule staminali ematopoietiche 0.65 * 84 Anemia di Fanconi 0.62 BP* I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 11

Prevalenza stimata (/100 000) 294975 Assenza congenita del braccio e dell'avambraccio con presenza della mano 0.62 BP 994 Sequenza dell'acinesia fetale 0.6 BP* 2345 Sindrome isolata di Klippel-Feil 0.6 BP* 79168 Malattia della sintesi degli acidi biliari 0.6 * 79098 Oftalmia simpatica 0.6 * 98809 Discinesia chinesigenica parossistica 0.6 240103 Paralisi sopranucleare progressiva - sindrome corticobasale 0.6 * 248111 Malattia di Huntington giovanile 0.6 * 169796 Emofilia B moderatamente grave 0.6 * 169799 Emofilia B lieve 0.6 * 550 MELAS 0.6 * 54 Albinismo oculare recessivo legato all'x 0.58 BP* 275803 Ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita 0.57 * 562 Sindrome di McCune-Albright 0.55 * 313 Ittiosi lamellare 0.55 * 96264 Sindrome 49,XXXXY 0.55 BP* 79276 Porfiria intermittente acuta 0.54 * 93929 Estrofia della cloaca 0.54 BP 682 Paralisi periodica iperkaliemica 0.5 * 915 Sindrome di Aarskog-Scott 0.5 BP* 255 Distonia Dopa-sensibile 0.5 3320 Trombocitopenia - aplasia radiale 0.5 BP* 611 Miosite da corpi di inclusione 0.5 * 634 Sindrome di Netherton 0.5 BP* 634 Sindrome di Netherton 0.5 * 902 Sindrome di Werner 0.5 * 528 Lipodistrofia congenita di Berardinelli- 0.5 * Seip 110 Sindrome di Bardet-Biedl 0.5 BP* 3427 Ventricolo sinistro a doppia uscita 0.5 BP 811 Sindrome di Shwachman-Diamond 0.5 BP 747 Proteinosi alveolare polmonare autoimmune 0.5 782 Sindrome di Axenfeld-Rieger 0.5 * 35909 Deficit combinato del fattore V e del fattore VIII 0.5 * 122 Sindrome di Birt-Hogg-Dubé 0.5 * 64742 Blastoma pleuropolmonare 0.5 BP* 79242 Deficit di olocarbossilasi sintetasi 0.5 BP* 92050 Displasia epiteliale intestinale 0.5 BP* 281097 Ittiosi congenita autosomica recessiva 0.5 * 93473 Sindrome di Hurler 0.5 * 201 Sindrome di Cowden 0.5 * 100 Atassia - telangectasia 0.49 * Prevalenza stimata (/100 000) 90795 Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 11-beta-idrossilasi 0.47 * 379 Malattia granulomatosa cronica 0.46 BP 23 Aciduria argininosuccinica 0.46 BP 676 Pancreatite cronica familiare 0.43 * 2869 Sindrome di Peutz-Jeghers 0.4 * 1452 Disostosi cleidocranica 0.4 BP* 1215 Sindrome dell'atrofia ottica plus, autosomica dominante 0.4 * 2315 Sindrome di Johanson-Blizzard 0.4 BP* 3008 Deficit di piruvato carbossilasi 0.4 BP* 256 Distonia generalizzata a esordio negli arti, a esordio precoce 0.4 * 503 Sindrome di Larsen autosomica dominante 0.4 BP* 42738 Neutropenia congenita grave 0.4 BP* 88 Anemia aplastica idiopatica 0.4 * 77293 Malattia di Niemann-Pick, tipo B 0.4 * 217085 Mucopolisaccaridosi tipo 2, forma grave 0.4 BP* 216804 Osteogenesi imperfetta, tipo 2 0.4 BP* 631 Deficit isolato dell'ormone della crescita non acquisito 0.39 99885 Diabete mellito neonatale permanente 0.38 BP* 3440 Sindrome di Waardenburg 0.37 BP* 290 Sindrome da rosolia congenita 0.35 BP* 179 'Corioretinopatia ''birdshot''' 0.35 43393 Sindrome miastenica di Lambert- Eaton 0.35 510 Sindrome di Lesch-Nyhan 0.34 BP* 96 Atassia con deficit della vitamina E 0.33 * 565 Malattia di Menkes 0.33 BP* 327 Deficit congenito del fattore VII 0.33 * 140 Displasia campomelica 0.33 BP* 98850 Mastocitosi sistemica aggressiva 0.33 * 79473 Porfiria variegata 0.32 * 79269 Sindrome di Sanfilippo, tipo A 0.32 * 147 Deficit di carbamil-fosfato sintetasi 1 0.31 261 Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss 0.3 * 394 Omocistinuria classica 0.3 BP 628 Nanismo diastrofico 0.3 BP* 258 Distrofia muscolare congenita, tipo 1A 0.3 * 84 Anemia di Fanconi 0.3 581 Mucopolisaccaridosi, tipo 3 0.3 * 1300 Sindrome dello pterigio popliteo, autosomica dominante 0.3 3004 Polidattilia a specchio - segmentazione 0.3 * vertebrale - anomalie degli arti 633 Sindrome di Laron 0.3 * I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 12

Prevalenza stimata (/100 000) 2299 Interruzione dell'arco aortico 0.3 BP* 277 Immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi 0.3 BP* 590 Sindrome miastenica congenita 0.3 * 219 Distrofia muscolare dei cingoli, autosomica recessiva, tipo 2F 0.3 * 56970 Malattia prionica umana 0.3 * 79394 Eritrodermia ittiosiforme non bollosa congenita 0.3 * 90647 Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen 0.3 90079 Stravasi da antraciclina 0.3 * 229717 Agammaglobulinemia isolata 0.3 182050 Malattia MYH9-correlata 0.3 * 294963 Sindrome degli pterigi popliteali 0.3 * 324964 Osteomielite multifocale ricorrente cronica 0.3 99886 Diabete mellito neonatale transitorio 0.3 BP* 845 Malattia di Tay-Sachs 0.28 BP 811 Sindrome di Shwachman-Diamond 0.28 579 Mucopolisaccaridosi, tipo 1 0.25 * 702 Malattia di Pelizaeus-Merzbacher 0.25 * 678 Sindrome di Papillon-Lefèvre 0.25 35173 Condrodisplasia puntata dominante legata all'x 0.25 BP* 77292 Malattia di Niemann-Pick, tipo A 0.25 BP* 93571 Glomerulonefrite membranoproliferativa, tipo 2 0.25 275798 Ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo 0.25 * 910 Xeroderma pigmentoso 0.23 BP* 324 Malattia di Fabry 0.22 BP* 47 Agammaglobulinemia legata all'x 0.22 111 Sindrome di Barth 0.22 * 436 Ipofosfatasia 0.21 BP* 89936 Ipofosfatemia legata all'x 0.21 * 534 Sindrome oculo-cerebro-renale di Lowe 0.2 893 Sindrome WAGR 0.2 BP 385 Neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro 0.2 * 235 Sindrome di Dubowitz 0.2 BP* 191 Sindrome di Cockayne 0.2 BP* 3006 Epilessia dipendente dalla piridossina 0.2 BP* 2052 Sindrome di Fraser 0.2 BP* 277 Immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi 0.2 * 35 Acidemia propionica 0.2 * 722 Deficit congenito di plasminogeno 0.2 * Prevalenza stimata (/100 000) 353 Distrofia muscolare dei cingoli, autosomica recessiva, tipo 2C 0.2 * 79270 Sindrome di Sanfilippo, tipo B 0.2 * 98813 Displasia ectodermica ipoidrotica con immunodeficienza 0.2 BP* 99870 Malattia di Letterer-Siwe 0.2 * 238583 Iperfenilalaninemia 0.2 178478 Botulismo infantile 0.2 BP* 209916 Condrosarcoma mixoide extrascheletrico 0.2 * 596 Miopatia centronucleare legata all'x 0.2 * 79096 Convulsioni sensibili al piridossal fosfato 0.2 * 1361 Carnosinemia 0.2 BP 2635 Displasia metatropica 0.2 BP* 808 Sindrome di Seckel 0.2 BP* 2614 Sindrome nail-patella 0.2 BP* 1456 Coartazione atipica dell'aorta 0.17 BP* 407 Encefalopatia da glicina 0.17 * 79404 Epidermolisi bollosa giunzionale, tipo Herlitz 0.17 BP 280219 Malattia di Pelizaeus-Merzbacher, forma classica 0.17 * 583 Mucopolisaccaridosi, tipo 6 0.16 BP* 583 Mucopolisaccaridosi, tipo 6 0.16 * 85 Anemia diseritropoietica congenita 0.16 BP* 745 Trombofilia ereditaria da deficit congenito della proteina C 0.16 BP 335 Deficit congenito di fibrinogeno 0.15 * 538 Linfangioleiomiomatosi 0.15 223 Diabete insipido nefrogenico 0.15 * 79430 Sindrome di Hermansky-Pudlak 0.15 157850 Neurodegenerazione associata a pantotenato chinasi 0.15 * 118 Beta-mannosidasi 0.14 BP* 763 Picnodisostosi 0.13 3463 Sindrome di Wolfram 0.13 183669 Agammaglobulinemia 0.13 * 33364 Tricotiodistrofia 0.12 BP* 1308 Sindrome C 0.11 * 34149 Malattia cistica della midollare renale, autosomica dominante, con o senza 0.11 * iperuricemia 61 Alfa-mannosidosi 0.1 * 367 Malattia da deposito di glicogeno da deficit dell'enzima ramificante il glicogeno 0.1 BP 512 Leucodistrofia metacromatica 0.1 * 906 Sindrome di Wiskott-Aldrich 0.1 * 205 Sindrome di Crigler-Najjar 0.1 BP* I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 13

Prevalenza stimata (/100 000) 773 Malattia di Refsum 0.1 * 1452 Disostosi cleidocranica 0.1 1775 Discheratosi congenita 0.1 * 204 Malattia di Creutzfeldt-Jakob 0.1 * 1959 Sindrome di Evans 0.1 * 326 Deficit congenito del fattore V 0.1 * 507 Leishmaniosi 0.1 * 3329 Aplasia della tibia - ectrodattilia 0.1 * 329 Deficit congenito del fattore XI 0.1 * 2686 Neutropenia ciclica 0.1 * 298 Encefalomiopatia neurogastrointestinale mitocondriale 0.1 * 225 Diabete - sordità a trasmissione materna 0.1 * 209 Cutis laxa 0.1 BP* 31824 Intossicazione da colchicina 0.1 * 119 Distrofia muscolare dei cingoli, autosomica recessiva, tipo 2E 0.1 * 142 Tumore anaplasico della tiroide 0.1 * 73274 Emofilia acquisita 0.1 * 90793 Iperplasia surrenalica congenita da deficit di 17-alfa-idrossilasi 0.1 * 93262 Sindrome di Crouzon - acanthosis nigricans 0.1 BP 93322 Emimelia tibiale 0.1 BP* 86834 Leucemia mielomonocitica giovanile 0.1 * 98810 Discinesia non chinesigenica parossistica 0.1 99842 Deficit di adesione leucocitaria, tipo I 0.1 * 247257 Malattia da inalazione di antrace 0.1 * 209335 Atrofia muscolare spinale prossimale, autosomica dominante, a esordio 0.1 * nell'età adulta Neurodegenerazione associata a 289560 proteine della membrana 0.1 mitocondriale 391665 Ipercolesterolemia familiare omozigote 0.1 32960 Sindrome periodica associata al recettore 1 del fattore di necrosi tumorale 0.1 * 2485 Meloreostosi 0.09 * 48818 Aceruloplasminemia 0.09 189427 Sindrome di Cushing da iperplasia macronodulare dei surreni 0.08 * 275777 Ipertensione arteriosa polmonare ereditabile 0.08 * 726 Sindrome di Alpers-Huttenlocher 0.07 * 42738 Neutropenia congenita grave 0.07 217563 Distress respiratorio acuto neonatale con deficit di SP-B 0.067 BP Prevalenza stimata (/100 000) 337 Fibrodisplasia ossificante progressiva 0.05 2442 Malattia linfoproliferativa legata all'x 0.05 * 2788 Osteoporosi - pseudoglioma 0.05 * 325 Deficit congenito del fattore II 0.05 * 331 Deficit congenito del fattore XIII 0.05 * 77261 Malattia di Gaucher, tipo 3 0.05 * 309294 Sialidosi 0.05 BP* 99718 Malattia di Leber plus 0.04 * 189439 Malattia nodulare pigmentata primitiva della corteccia surrenale 0.04 * 69087 Sindrome di Naegeli-Franceschetti- Jadassohn 0.035 * 34520 Distrofia muscolare congenita con deficit di integrina alfa-7 0.03 * 280210 Malattia di Pelizaeus-Merzbacher, forma connatale 0.03 * 280224 Malattia di Pelizaeus-Merzbacher, forma transitoria 0.03 * 93976 Anotia 0.028 BP* 740 Sindrome progeroide di Hutchinson- Gilford 0.025 BP 227 Difallia 0.02 BP 584 Mucopolisaccaridosi, tipo 7 0.01 * 3169 Sirenomelia 0.01 77260 Malattia di Gaucher, tipo 2 0.01 * 90308 Sindrome di Klippel-Trénaunay 0.007 * 740 Sindrome progeroide di Hutchinson- Gilford 0.005 330009 Poliomielite nei pazienti con immunodeficienze considerate a rischio 8.0E-4 * I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 14

Elenco delle malattie o gruppi di malattie per incidenza decrescente Incidenza stimata (/100 000) 99828 Febbre dengue 714.0 3389 Tubercolosi 139.0 673 Malaria 73.0 65250 Cisti perineurale 50.0* 558 Sindrome di Marfan 25.0* 507 Leishmaniosi 25.0 178320 Lesione polmonare acuta 25.0* 91546 Malattia di Lyme 21.9 63443 Tumore epiteliale raro dello stomaco 18.6* 171915 Linfoma non-hodgkin a cellule B 17.45* 98715 Uveite 17.0* 813 Sindrome di Silver-Russell 15.5* 461 Ittiosi recessiva legata all'x 15.0* 418 Iperplasia congenita dei surreni 13.35* 268316 Complicazione in emodialisi 13.0* Carcinoma della cistifellea e delle vie 56044 biliari extraepatiche 12.0 547 Linfoma non-hodgkin 11.6* 1546 Criptococcosi 11.0* 435 Ipomelanosi di Ito 10.85* 137839 Sindrome di Lemierre 10.0* 2209 Fenilchetonuria materna 10.0* 398934 Tumore epiteliale maligno dell'ovaio 9.39* 3467 Xantinuria ereditaria 9.05* 217071 Carcinoma delle cellule renali 8.35* 1941 Epilessia con assenze del giovane 7.5* 70482 Carcinoma dell'esofago 7.0 3002 Porpora trombocitopenica immune 6.75* 448 Emofilia 6.25* 29073 Mieloma multiplo 6.0 213504 Adenocarcinoma ovarico 5.97* 182095 Pneumopatia interstiziale 5.4* 182067 Tumore gliale 5.35* 146 Carcinoma differenziato della tiroide 5.25 171901 Linfoma cutaneo primitivo a cellule T 5.2* Carcinoma a cellule squamose 99977 dell'esofago 5.2 3099 Febbre reumatica 5.0* 1306 Sindrome di Buschke-Ollendorff 5.0 94 Astrocitoma 4.8* 3394 Sarcoma dei tessuti molli 4.74* 494550 Squamous cell carcinoma of the larynx 4.61* 1489 Tosse canina 4.37* Carcinoma a cellule squamose della 213767 cervice uterina 4.28* 70567 Colangiocarcinoma 4.2 217074 Carcinoma raro del pancreas 3.9 2929 Poliposi gastrointestinale giovanile 3.85* 2032 Fibrosi polmonare idiopatica 3.81* 182130 Tumor of endocrine glands 3.75* 548 Lebbra 3.7 213528 Adenocarcinoma raro della mammella 3.55* Squamous cell carcinoma of the oral 502363 cavity 3.51* Sindrome da distress respiratorio acuto 70587 3.5* del bambino 100087 Tumore tiroideo 3.2 363472 Tumore testicolare e paratesticolare 3.15* Squamous cell carcinoma of the 500478 oropharynx 3.12* 100088 Carcinoma tiroideo 3.1 88673 Carcinoma epatocellulare 3.09* 98274 Neoplasia mieloproliferativa 3.07* 186 Cirrosi biliare primitiva 3.0 360 Glioblastoma 3.0 96061 Trisomia 8 in mosaico 3.0* 99745 Tifo 3.0* Sindrome da insensibilità completa agli 99429 androgeni 3.0* 154 Cardiomiopatia dilatativa familiare 2.91* 544 Linfoma diffuso a grandi cellule B 2.79* 513 Leucemia linfoblastica acuta 2.75* Adenoma pleomorfo delle ghiandole 454821 salivari 2.725 95716 Disormonogenesi tiroidea familiare 2.67 Adenocarcinoma della cistifellea e delle 424991 2.62* vie biliari extraepatiche 70 Atrofia muscolare spinale prossimale 2.6* 877 Tumore endocrino 2.53* 2038 Fistola arterovenosa polmonare 2.5 519 Leucemia mieloide acuta 2.5 Osteomielite multifocale ricorrente 324964 cronica 2.5 98293 Linfoma di Hodgkin 2.4* 391 Linfoma di Hodgkin classico 2.38* 707 Peste 2.2* 545 Linfoma follicolare 2.12* 352 Galattosemia 2.1* 79239 Galattosemia classica 2.1* 98375 Anemia emolitica autoimmune 2.02* Incidenza stimata (/100 000) I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 15

Incidenza stimata (/100 000) Distonia focale, segmentale o 1866 multifocale 2.0* 319276 Carcinoma renale a cellule chiare 1.99* 1549 Criptosporidiosi 1.96* 729 Policitemia vera 1.9* 50251 Mesotelioma pleurico 1.9* 102 Atrofia sistemica multipla 1.8 Tumore testicolare seminomatoso delle 842 1.71* cellule germinali 355 Malattia di Gaucher 1.7* 139417 Mielite trasversa acuta 1.6 810 Shighellosi 1.59* 92 Artrite idiopatica giovanile 1.5* 35 Acidemia propionica 1.5 618 Melanoma familiare 1.5* 26106 Tumore gastrico diffuso ereditario 1.5* 52688 Sindrome mielodisplastica 1.5* 2103 Sindrome di Guillain-Barré 1.45 801 Sclerodermia 1.41 803 Sclerosi laterale amiotrofica 1.35 250923 Aniridia isolata 1.31* 77 Aniridia 1.3* Linfoma di Hodgkin classico, tipo 98843 nodulare sclerosante 1.28* Squamous cell carcinoma of the 494547 hypopharynx 1.27* 635 Neuroblastoma 1.26 521 Leucemia mieloide cronica 1.25* Atrofia muscolare spinale prossimale, 83418 tipo 2 1.23* Tumore testicolare non seminomatoso 363494 delle cellule germinali 1.21* 2137 Epatite cronica autoimmune 1.2 Carcinoma gastrico associato al virus di 313920 Epstein-Barr 1.2 Atrofia muscolare spinale prossimale, 83419 tipo 3 1.1* 398043 Tumore maligno del pene 1.075* 91349 Adenoma ipofisario non funzionante 1.05 502366 Squamous cell carcinoma of the lip 1.02 213772 Adenocarcinoma della cervice uterina 1.01* 848 Beta talassemia 1.0 710 Sindrome di Pfeiffer 1.0* 727 Poliangioite microscopica 1.0* Tumore maligno della guaina dei nervi 3148 periferici 1.0 400 Idatidosi 1.0* 2781 Osteopetrosi 1.0* 44890 Tumore stromale gastrointestinale 1.0 824 Mielofibrosi con metaplasia mieloide 1.0* Incidenza stimata (/100 000) 69078 Liposarcoma 1.0* 54595 Craniofaringioma 1.0 157798 Sindrome da poliposi iperplastica 1.0 209964 Sindrome dell'ulcera solitaria del retto 1.0* 171918 Linfoma non-hodgkin a cellule T 0.99* 549 Legionellosi 0.97* 2023 Istiocitoma fibroso maligno 0.9* 2467 Mastocitosi sistemica 0.9* 900 Granulomatosi con poliangioite 0.85* 398961 Adenocarcinoma mucinoso dell'ovaio 0.85* 33226 Macroglobulinemia di Waldenström 0.81* 454723 Carcinoma endometrioide dell'ovaio 0.81* 223727 Sarcoma osseo 0.8* 930 Acalasia idiopatica 0.77 542 Linfoma cutaneo primitivo 0.75* 48104 Pioderma gangrenoso 0.74 Carcinoma a cellule squamose del 424019 canale anale 0.73* Tumore epiteliale maligno delle 276145 ghiandole salivari 0.73* 100070 Afasia progressiva non fluente 0.7* 99976 Adenocarcinoma dell'esofago 0.7 Sindrome da paralisi sopranucleare 683 progressiva 0.65 171 Colangite sclerosante primitiva 0.65 79139 Encefalite giapponese 0.65* 340 Febbre emorragica con sindrome renale 0.65* 83597 Encefalomielite disseminata acuta 0.6* 101330 Porfiria cutanea tarda 0.6* 780 Rabdomiosarcoma 0.59* 178566 Micosi fungoide e varianti 0.59* 732 Polimiosite 0.585* 398058 Carcinoma a cellule squamose del pene 0.57* 104075 Adenocarcinoma dell'intestino tenue 0.57* 221 Dermatomiosite 0.55* 99892 Sindrome di Cushing ACTH-dipendente 0.55 589 Miastenia grave 0.53 Malattia mieloproliferativa cronica non 86830 classificabile 0.53* 99971 Liposarcoma ben differenziato 0.51* 180275 Malattia del capezzolo di Paget 0.51* 191 Sindrome di Cockayne 0.5* 2584 Micosi fungoide classica 0.5* 980 Agenesia dell'arteria polmonare 0.5* 39044 Melanoma dell'uvea 0.5* Leucemia mieloide acuta non 167714 classificata 0.49* 3318 Trombocitemia essenziale 0.48* I Quaderni di Orphanet - Prevalenza delle malattie rare: Dati bibliografici - Giugno 2018-2 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/it/prevalenza_delle_malattie_rare_in_ordine_decrescente_o_.pdf 16