Sistema nervoso Centrale (SNC) Encefalo + Midollo spinale Periferico (SNP) Nervi cranici + nervi spinali Sistema nervoso autonomo (SNA) Risposte involontarie Sistema nervoso somatico Risposte volontarie Sistema nervoso simpatico (Adrenergico) Risposte di attacco e fuga Sistema nervoso parasimpatico (Colinergico) Riposo, recupero, digestione 1
Equilibrio adrenergico/colinergico Equilibrio adrenergico/colinergico 2
Recettori colinergici 3
La molecola dell'acetilcolina è molto flessibile. Le varie conformazioni possono essere descritte dai valori dei quattro angoli di torsione: τ 0, τ 1, τ 2,τ 3. Proprietà conformazionali dell ACh Analoghi rigidi sono stati utilizzati per esplorare la relazione tra conformazione ed interazione con i recettori 4
Modulatori positivi Dopamina (D1) Glutammato (NMDA) Sostanza P THR ACh Modulatori negativi Serotonina (5HT 1, 5HT 5 ) Noradrenalina (α2) GABA (A) Adenosina (A1) Recettori Muscarinici Recettori Nicotinici M1 (M1, M3, M5) M2 (M2, M4) Neuronali (Nn) Muscolari (Nm) G q /G 11 G G i K + s +flusso Na + PLC AD AD Stimolazione IP3 DAG +ATP -ATP Stimolazione Inibizione Biosintesi e metabolismo dell ACh 5
Classificazione Colinomimetici Colinolitici Agonisti Nicotinici Agonisti Muscarinici Antagonisti Nicotinici Antagonisti Muscarinici Inibitori AChE Indiretti non selettivi (ovviamente!!!) Nessun impiego in terapia a causa degli effetti secondari a livello gangliare Effetti periferici dell ACh 6
Modulatori nicotinici Studio SAR classico su derivati della Nicotina 7
Farmacoforo nicotinico Interazione tra un sito anionico del recettore (a) ed un atomo di azoto protonato del ligando. Un legame a idrogeno fra un donatore di legame a idrogeno localizzato sul recettore (b) e un accettore di legame a idrogeno sul ligando. Un interazione fra un sistema π(anello eteroaromaticoo gruppo carbonilico) del ligando (c) e un sistema di elettroni π o un residuo carico positivamente localizzati nel binding site del recettore. Un interazione π-catione fra un residuo aromatico (Trp-149) del binding site del recettore e l atomo di azoto protonato del ligando. Interazioni steriche positive e negative localizzate sulla parte alifatica ed eteroaromatica del ligando. Modificazioni strutturali apportate sull ACh 8
Modificazioni strutturali apportate sull ACh Relazione struttura attività dell ACh rispetto al recettore nicotinico 9
Modulatori recettore nicotinico AGONISTI Nessun impiego terapeutico Antagonisti dei recettori nicotinici: ganglioplegici Sali ammonici bis-quaternari INIBIZIONE COMPETITIVA Ammine terziarie INIBIZIONE NON COMPETITIVA 10
Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI CURAROSIMILI PACHICURARI LEPTOCURARI NON depolarizzanti competitivi Depolarizzanti NON competitivi Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili 11
Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili non depolarizzanti (pachicurari) H 3 CO HO Cl - H H 3 C O N+ + N CH 3 CH 3 d-tubocurarina cloruro O OCH 3 2,2',2'-trimetil-6,6'-bis(metilossi) tubocuraran-2,2'-diio-7',12'-diol dicloruro Cl - OH Alcaloide naturale ottenuto dalla corteccia di Chondrodendron tomentosum, si lega al recettore nicotinico sulla membrana postgiunzionale e blocca in modo competitivo l azione dell ACh. Presenta una lunga durata d azione e viene eliminato, prevalentemente non modificato, per via renale. Ha un uso clinico assai ridotto in quanto i nuovi composti, sebbene dotati di una più breve durata d azione, dimostrano una ridotta frequenza di effetti collaterali significativi, tra cui il blocco gangliare, il blocco delle risposte vagali ed il rilascio di istamina. Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili non depolarizzanti (pachicurari) Mivacurio cloruro E un miorilassante benzilisochinolonico a breve durata d azione. E metabolizzato dalle colinesterasi plasmatiche e la durata del blocco è aumentata nei pazienti con deficit di questi enzimi. Non è associato ad attività vagolitica o bloccante gangliare ma può causare rilascio di istamina, soprattutto dopo iniezione rapida. 12
Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili non depolarizzanti (pachicurari) O O Br - + N N + Br - Pancuronio bromuro O O Prototipo degli ammonio-steroidi, è un miorilassante a lunga durata d azione spesso utilizzato in terapia intensiva per la ventilazione meccanica a lungo termine. Presenta una durata d azione maggiore rispetto alla succinilcolina e viene eliminato per via renale. Non induce la liberazione di istamina, ma gli effetti vagolitici e simpaticomimetici possono causare tachicardia e ipertensione. Sintesi del Pancuronio 13
Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili depolarizzanti (Leptocurari) Sono molecole a catena lunga e lineare. Si ha un massimo di attività quando i due gruppi onio sono separati da una catena metilenica compresa nell'intervallo fra C-10 e C-16. La distanza fra le due teste cationiche varia nell'intervallo 10.8 Ǻ - 18.2 Ǻ. Se si aumenta l'ingombro sterico dei gruppi legati agli atomi di azoto quaternari si passa progressivamente da leptocurari a pachicurari. Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili depolarizzanti (Leptocurari) O + N O O + N O Succinilcolina trimetil-[2-[4-osso-4-(2 trimetilazaniomiletossi) butanoil]ossietil]ammonio Estere di dicolina, produce un blocco che presenta una combinazione delle caratteristiche tipiche sia dei composti competitivi che di quelli depolarizzanti (meccanismo d azione duplice ). Inizialmente produce le caratteristiche fascicolazioni e il potenziamento della massima contrazione, seguiti dal rapido insorgere del blocco neuromuscolare. Viene rapidamente idrolizzata dalle esterasi plasmatiche a composto inattivo, perciò possiede una breve durata d azione. Viene usata in anestesia come miorilassante per facilitare l'intubazione endotracheale, la ventilazione meccanica ed una vasta gamma di manovre chirurgiche ed ostetriche. 14
Sintesi della Succinilcolina Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili depolarizzanti (Leptocurari) + Me 3 N (CH 2 ) 10 + NMe 3 Decametonio trimetil-(10-trimetilazanioildecil)ammonio Presenta lo stesso meccanismo d azione della succinilcolina. La massima azione di blocco neuromuscolare si verifica con 10-12 metileni; l attività si riduce se il numero di atomi di carbonio aumenta o diminuisce. La struttura cristallografica (1ACL; Harel, 1993) ha rivelato come il decametonio interagisca con il Trp84 in fondo alla tasca e con il Trp279 dell acetilcolinesterasi all entrata. Con il decametonio è stata osservata per la prima volta la duplice interazione con il fondo della gola e con l ingresso della stessa, motivo per il quale l inibizione è duratura nel tempo. Più potente della tubocurarina, ha interesse storico e non è più in commercio. 15
Agonisti muscarinici Agonisti muscarinici: modello dell interazione con M 1 16
Agonisti muscarinici: relazione struttura attività Agonisti muscarinici: relazione struttura attività 17
Agonisti muscarinici: relazione struttura attività Agonisti muscarinici: relazione struttura attività 18
Agonisti muscarinici: relazione struttura attività Agonisti muscarinici: relazione struttura attività 19
Agonisti muscarinici: relazione struttura attività Agonisti muscarinici: Analoghi dell ACh 20
Agonisti muscarinici: Analoghi ciclici dell ACh Sintesi del Carbacolo 21
Sintesi della Metacolina Sintesi del Betanecolo 22
Agonisti muscarinici: analoghi dell ACh Inversione estere Complicazione molecolare Arecolina Agonisti muscarinici: distribuzione dell Arecolina rispetto all ACh % ionizzata = 100-[100/(1 + 10 (ph-pka) )] 23
Agonisti muscarinici Sintesi della Pilocarpina 2 etil, 3 carbossi butirro lattone 24
Antagonisti muscarinici di origine naturale Antagonisti muscarinici di origine naturale 25
Antagonisti muscarinici di origine naturale Antagonisti muscarinici semisintetici 26
Antagonisti muscarinici sintetici I principi utilizzati nella progettazione di antimuscarinici di sintesi sono stati: 1. disconnessione della molecola dell'atropina; 2. introduzione di gruppi voluminosi nella molecola dell'ach. Antagonisti muscarinici sintetici: relazione struttura attività 27
Antagonisti muscarinici sintetici: relazione struttura attività ESEMPI Antagonisti muscarinici sintetici: esteri di ammino alcoli Prodotti di semplificazione molecolare dell atropina in cui il sistema biciclico è stato rimpiazzato da una catena alchilica lineare; contengono un gruppo ammonico quaternario o amminico terziario ad una estremità della catena; contengono un raggruppamento estereo di tipo acetilico con sostituenti voluminosi. X + N CH 2 CH 2 O CO C Z Y Atropina 28
Antagonisti muscarinici sintetici: esteri di ammino alcoli Sono in genere farmaci ad azione spasmolitica utilizzati nelle coliche epatiche o delle vie biliari, coliche gastrointestinali e renali; alcuni trovano impiego come coadiuvanti nella cura dell ulcera gastroduodenale, data la loro azione antisecretiva; alcuni trovano impiego come midriatici. Adifenina Piperidolato Antagonisti muscarinici sintetici: esteri di ammino alcoli Br - CH 3 i-pr + N i-pr Br - H 3 C + N O O O OH O O Ossifenciclimina Propantelina bromuro Clidinio bromuro Poldina 29
Antagonisti muscarinici sintetici: eteri di aminoalcoli Antagonisti muscarinici sintetici: aminoalcoli 30
Antagonisti muscarinici sintetici: aminoalcoli N N CONH 2 N + I - O S N O N OH Isopropamide ioduro Fencarbamide Tropicamide Antagonisti muscarinici selettivi: sviluppo 31
Antagonisti muscarinici selettivi Antagonisti muscarinici M 1 selettivi: SAR 32
Antagonisti muscarinici M 1 selettivi: effetto gastroprotettivo indiretto Antagonisti muscarinici M 2 selettivi Lead compound 33
Antagonisti muscarinici M 2 selettivi: SAR Antagonisti muscarinici M 3 selettivi 34
Antagonisti muscarinici M 2, M 3 selettivi Tolterodina Incontinenza urinaria Antagonisti muscarinici: Sintesi della Ossifenonio 35
Antagonisti muscarinici: Sintesi della Prociclidina Antagonisti muscarinici: Sintesi della Poldina 36
Antagonisti muscarinici: Sintesi della Tolterodina Ac. (-) Tartarico Antagonisti muscarinici selettivi M 3 : Sintesi del 4DAMP 37