COME TRATTARE IL PAZIENTE CON DIABETE E HIV? MASSIMO RINALDI

COME TRATTARE IL PAZIENTE CON DIABETE E HIV? MASSIMO RINALDI

AIDS e HIV La sindrome da immunodeficienza acquisita o Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) è una malattia del sistema immunitario umano causata dal virus dell immunodeficienza umana (HIV). L'HIV si trasmette in molti modi, ad esempio tramite i rapporti sessuali, trasfusioni di sangue contaminato, aghi ipodermici e tramite trasmissione verticale tra madre e bambino durante la gravidanza, il parto e l'allattamento al seno

del 1.12.2014 Hiv, la sfida perdente dell'europa: mai così tanti casi. Oltre 136 mila nel 2013 In Italia dall'inizio dell'epidemia sono morte 42 mila persone. L'anno scorso le nuove diagnosi di infezione sono state 3.600 con un netto aumento tra i giovanissimi. Ma l'impennata sul continente è dovuta soprattutto ai paesi dell'est. A dispetto di pregiudizi duri a sparire, nell'80,7% dei casi i contagi avvengono per un rapporto sessuale non protetto.

del 1.12.2014 Il numero altissimo di nuovi pazienti si riferisce a tutto il continente, Russia compresa, e rappresenta un aumento dell'80% rispetto al 2004. Delle nuove infezioni circa 29mila riguardano l'area dell'unione Europea, mentre in Italia le nuove diagnosi di HIV nel 2013 sono state oltre 3600

STIMA DEL NUMERO DI PERSONE CHE VIVONO CON HIV/AIDS PER NAZIONE

PREVALENZA STIMATA DI HIV NEI GIOVANI ADULTI (15 49 ANNI) PER NAZIONE ALLA FINE DEL 2008

E un retrovirus del genere lentivirus, caratterizzato cioè dal dare origine a infezioni croniche, che sono scarsamente sensibili alla risposta immunitaria ed evolvono lentamente. In base alle conoscenze attuali, HIV è suddiviso in due ceppi: HIV-1 e HIV-2. Le cellule bersaglio di HIV sono quelle ricche di recettori CD4, in particolare alcuni linfociti chiamati CD4+, che hanno un ruolo particolarmente cruciale nel sistema immunitario: sono infatti dei veri e propri "direttori d'orchestra».

INGRESSO E REPLICAZIONE (FASE ATTIVA) DI UN VIRUS ALL'INTERNO DI UN LINFOCITA

Oggi l'avanzamento dell'infezione viene calcolato misurando la quantità media di copie di virus presente per millilitro di sangue ("carica virale") e la quantità di danno provocato dalla replicazione in termini di scomparsa dei linfociti CD4+. Un'alta carica virale indica un'intensa attività replicativa dell'hiv e quindi un'elevata distruzione di linfociti CD4+; tale dato esprime la velocità con cui l infezione corre verso l AIDS. La conta dei linfociti CD4+ presenti nel sangue indica invece il grado di compromissione del sistema immunitario e, combinata col dato precedente, può permettere una stima dei tempi entro i quali si raggiungerà una soglia critica e quindi uno sviluppo della sindrome di immunodeficienza

INFEZIONE DA HIV L'infezione venne suddivisa in tre stadi : infezione acuta stadio di latenza clinica stadio sintomatico Solo con l'ultimo stadio, in cui la sindrome inizia a manifestarsi con infezioni opportunistiche, si parla di immunodeficienza e quindi di AIDS

OGGI SI USANO 4 CLASSI DI FARMACI Sulla trascrittasi inversa sulle integrasi sulle proteasi una quarta famiglia impedisce l'ingresso del virus nelle cellule interferendo sul recettore CD4 o sulla gp41, la glicoproteina di fusione La terapia tipica consiste nella somministrazione di due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) più un inibitore della proteasi (PI) o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI)

RISING NUMBER OF ADULTS AGED 50 LIVING WITH HIV IN THE US In 2005, persons aged 50 accounted for 15% of new HIV/AIDS diagnoses 24% of persons living with HIV/AIDS Increased from 17% in 2001 29% of persons living with AIDS 35% of all deaths of persons with AIDS Projections indicate that by 2015, older adults will constitute 50% of persons living with HIV/AIDS This increase has resulted in part from: The availability of effective ART and From newly diagnosed infections in older adults CDC. HIV/AIDS Surveillance Report, 2005. Vol 17. Rev ed, 2007. 13

PATOLOGIE NON INFETTIVE ASSOCIATE ALL INFEZIONE DA HIV/AIDS MALATTIA CARDIOVASCOLARE EPATICA DELL OSSO LIPODISTROFIA RENALE DISFUNZIONI SESSUALI DEFICIT DI VITAMINA D DISORDINI METABOLICI: DIABETE, DISLIPIDEMIE

LIPODISTROFIA IN HIV

PATOGENESI DELLE PATOLOGIE NON INFETTIVE IN CORSO DI HIV FATTORI RISCHIO RELATIVI ALL OSPITE fattori genetici ambientali stili di vita FATTORI RISCHIO RELATIVI AL VIRUS danno immunologico (immunodeficit e immunodisregolazione) stato di flogosi sistemica in grado di accelerare i meccanismi di senescenza cellulare e d organo FATTORI RELATIVI AI FARMACI Esposizione prolungata e cumulativa di farmaci ricchi di effetti collaterali

INQUADRAMENTO CLINICO Le patologie non infettive associate all infezione da HIV rappresentano i quadri sintomatologici più frequenti del paziente con infezione da HIV in terapia antiretrovirale. La loro rilevanza clinica condiziona: - La prognosi - La scelta o la modificazione dei farmaci antiretrovirali - La gestione multidisciplinare del paziente Le patologie non infettive si estrinsecano in danni d organo evolutivi fino all insufficienza d organo terminale: - Il danno d organo terminale condiziona morbosità e mortalità del paziente - Possono essere predette da test funzionali o strutturali in grado di rilevare la patologia allo stadio asintomatico

DIABETE E HIV/AIDS

I FARMACI PER L HIV E AIDS TI = Inibitori Proteasi NRTI= Inibitori Trascrittasi Inversa Nucleotidici NNRT=Inibitori Trascrittasi Inversa Non Nucleotidici UNA QUARTA famiglia impedisce l'ingresso del virus nelle cellule interferendo sul recettore CD4 o sulla gp41, la glicoproteina di fusione. HAART (Higly Active Antiretroviral Therapy) Tre inibitori virali

Linee Guida Società Italiana Mal. Infettive e Tropicali, 2012

PATOGENESI DEL DIABETE ASSOCIATO AD HAART

PROBLEMATICA DIABETE ED HIV Alta prevalenza del Diabete nei malati HIV: 2 volte rispetto ai non HIV 12% in HIV che assumono PI Difficoltà di scelta della terapia Metformina + HART : Acidosi Lattica Alta incidenza CAD in HIV Diabeteci ( circa 7,2 volte più frequente) Interferenza Statine e ART Terapia Insulinica scelta da preferire (Attenzione Lipodistrofia) Lipodistrofia si associa a Dislipidemia Più frequente Incidenza di danno renale ( Proteinuria) Per lo screening del diabete, HbA1c poco affidabile ( meglio OGTT e determinazione Glicemia pre e postprandiale)

Comorbidities & Premature Aging Even After Adjusting for Age, HAART Exposure & Traditional Risk Factors Normal Aging Life Style HAART Toxicity Persistent Immune Dysfunction Adapted from Deeks, RWCA Clinical Update 2009 23

FACTORS AFFECTING RISK FOR CVD IN PATIENTS WITH HIV Genetic Influences Dyslipidemia Diabetes Body Fat Redistribution CVD Antiretroviral Therapy HIV Infection Adapted from Grinspoon S et al. N Engl J Med. 2005;352:348. 24

FRAM 2 CIMT STUDY: HIV INFECTION IS AN INDEPENDENT RISK FOR ATHEROSCLEROSIS Cross-sectional study Evidence of pre-clinical atherosclerosis Internal cimt (mm) HIV+ (n=433) Controls (n=5479) After adjusting for demographics and CVD risk factors, HIV infection has more atherosclerosis than controls Difference 0.15 mm (P =.0001) HIV infection similar to traditional CV risk factors P value 1.17 1.06 <.0001 Estimated Effect of Multivariable Analysis of Associated Factors Difference in Internal cimt (mm) a HIV infection 0.15 Current smoker Past smoker 0.17 0.09 Age (per 10 yr) 0.16 Male b 0.13 Diabetes 0.12 Systolic BP 0.05 a P <.001 for all values. b Significant gender interaction (women > men). Independent association of HIV infection with atherosclerosis should be taken into account when counseling HIV-infected patients with regard to their CVD risk factors. Grunfeld C, et al. 16 th CROI; 2009; Montreal. Abstract #146. 25

FRAMINGHAM RISK SCORE: UNDERESTIMATES CVD RISK IN HIV+ PATIENTS Rates per 1000 Person-Years 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Observed and Predicted MI Rates According to ART Exposure (D:A:D Study) None Observed rates Best estimate of predicted rates < 1 1-2 2-3 3-4 > 4 Duration of ART Exposure (Years) Law MG et al. HIV Med. 2006;7:218-230. 26

An increase of vascular age was detected in 162 pts (40.5%) with a mean increase of 15 years (range 1-43) compared to real age. Guaraldi et al : CID 2009:49; 1756-61

INCREASED RISK OF MYOCARDIAL INFARCTION IN HIV- INFECTED PATIENTS IN FRANCE, RELATIVE TO THE GENERAL POPULATION men women The higher relative risks of MI found in younger men and women raises the possibility of a premature aging effect of HIV infection on the cardiovascular system Lang et al. AIDS 201 0, 24: 1 228-1 230

Results: Of all (ischemic and hemorrhagic) stroke hospitalizations, patients with comorbid HIV infection constituted 0.09% in 1997 vs 0.15% in 2006 (p < 0.0001). Actual numbers of overall US stroke hospitalizations lessened 7% (998,739 to 926,997), while actual numbers of stroke hospitalizations with coexisting HIV infection rose 60% (888 to 1,425). Patients with comorbid HIV infection comprised 0.08% of ischemic strokes in 1997 vs 0.18% in 2006 (p < 0.0001), but their proportion of hemorrhagic strokes did not significantly change. Factors independently associated with higher odds of comorbid HIV diagnosis were Medicaid insurance, urban hospital type, dementia, liver disease, renal disease, and cancer.

NEW PARADIGM OF HIV TREATMENT Untreated HIV: Inflammatory bio-markers = associated with disease progression, worse with low CD4 nadirs at start of HAART Chronic Inflammation Antiretroviral Sequelae HIV Treatment: CVD CKD Osteoporosis Diabetes Dyslipidemia Lipodystrophy 30

CONCLUSIONI NECESSITA DI SCREENING PER DIABETE PRIMA DI INIZIARE ART HIV E HAART AUMENTANO L INCIDENZA DI DIABETE, IN PARTICOLARE GLI IP (da insulino reistenza, iperglucagonemia, alto BMI) La coinfezione HIV/HCV determina maggiore incidenza di diabete PER LO SCREENING NON SOLO HbA1C MA ANCHE GLICEMIE PRE/POST PRANDIALI E OGTT La METFORMINA rimane il farmaco di PRIMA SCELTA Prestare attenzione al RISCHIO CARDIOVASCOLARE di tali pz

Il vero viaggio di scoperta non consiste nel cercare nuove terre ma nell avere nuovi occhi. Marcel Proust Grazie per l attenzione

FATTORI CHE FAVORISCONO LO SVILUPPO DI DIABETE IN CORSO DI HIV-AIDS

CONCLUSIONI

ELEVATED INFLAMMATORY MARKERS IN TREATED HIV-INFECTED PATIENTS Even after adjusting for demographics and CV risk factors Participants 45-76years of age Neuhaus J, et al. CROI 2009 Abstract O-140. 35

FRAMINGHAM CVD RISK SCORE To estimate 10-year Risk of Developing Myocardial Infarction or Coronary Death For adults aged 20 years who do not have heart disease or diabetes Score based on the factors listed below Age Gender Total Cholesterol HDL Cholesterol Smoker Systolic Blood Pressure On medication to treat high BP National Heart, Lung, and Blood Institute. http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calculator.asp?usertype=prof#moreinfo 36

POSSIBLE NON-CHOLESTEROL CAUSES OF CVD RISK WITH PROTEASE INHIBITOR THERAPY IN HIV Endothelial dysfunction Increased endothelial permeability Insulin resistance Accelerated lipid accumulation in vessel wall Inflammation Impaired response to vascular injury Increased oxidative stress Lipoatrophy / reduced adiponectin M/ Dube, AAHIVM-AHA CVD Conference Chicago June 2007 37